Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
ГЛАВА 1.1. Артериальная гипертензия «белого халата» и ожирение как факторы риска развития кардиоваскулярной патологии
ГЛАВА 1.2. Окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция и структурно-функциональные изменения сосудистой стенки, тревожно-депрессивные состояния как факторы риска артериальной гипертензии
ГЛАВА 1.3. Терапевтические подходы к лечению артериальной гипертензии и способы ее ранней профилактики у пациентов с ожирением
ГЛАВА 2. Материалы и методы собственных исследований
ГЛАВА 2.1. Методы собственных исследований 33
ГЛАВА 2.2. Характеристика детей обследованных групп 39
ГЛАВА 3. Собственные исследования 44
ГЛАВА 3.1. Особенности оксидативного статуса у детей с ожирением в зависимости от уровня АД
ГЛАВА 3.2. Особенности структурно функционального состояния сосудов у детей с ожирением в зависимости от уровня АД
ГЛАВА 3.2.1. Структурно-функциональное состояние общей сонной артерии у детей с ожирением и АГ по данным ультразвуковой допплерографии в зависимости от состояния оксидативного статуса
ГЛАВА 3.2.2. Состояние сосудодвигательной функции эндотелия у детей с ожирением и АГ по данным лазерной допплерографии
ГЛАВА 3.2.3. Сравнительная эффективности ультразвуковой и лазерной допплерографии в диагностике эндотелиальной дисфункции
ГЛАВА 3.3. Корреляционная взаимосвязъ между оксидативным статусом и стуктурно-функциональным состоянием сосудов у детей с ожирением и АГ
ГЛАВА 3.4. Особенности состояния тревожности у детей с ожирением в зависимости от уровня АД
ГЛАВА 3.5. Эффективность коррекции таурином окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции с целью профилактики АГ у детей с ожирением
Заключение 69
Выводы 86
Практические рекомендации 88
Список литературы 89
- Окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция и структурно-функциональные изменения сосудистой стенки, тревожно-депрессивные состояния как факторы риска артериальной гипертензии
- Терапевтические подходы к лечению артериальной гипертензии и способы ее ранней профилактики у пациентов с ожирением
- Особенности структурно функционального состояния сосудов у детей с ожирением в зависимости от уровня АД
- Корреляционная взаимосвязъ между оксидативным статусом и стуктурно-функциональным состоянием сосудов у детей с ожирением и АГ
Окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция и структурно-функциональные изменения сосудистой стенки, тревожно-депрессивные состояния как факторы риска артериальной гипертензии
В большинстве стран мира, в том числе и Российской Федерации, в настоящее время отмечается рост сердечно-сосудистых заболеваний [64, 68, 76, 91]. В последние десятилетия начало многих заболевании уходит корнями в молодой и подростковый возраст [35, 66]. Таким образом, проблемы ранней диагностики и профилактики факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) являются одной из актуальных медико-социальных проблем [51, 57, 85, 118].
Артериальная гипертензия (АГ) и изолированная систолическая артериальная гипертензия (ИСАГ) остается одной из самых актуальных проблем здравоохранения большинства стран мира. P. Kearney с соавт. [136, 147, 149] отметили значительные различия между разными странами по распространенности АГ.
В работах ученых разных стран подтвердилось что АГ от 15 до 40 лет наблюдается чаше у мужчин, а после 50 лет-женщин [104, 119]. В экономически развивающихся странах Азии, Африки и Латинской Америки распространенность АГ была ниже, чем в развитых странах и составляла порядка 20-30%.
Средняя распространенность АГ в Канаде и Соединенных Штатах Америки (США) и шести европейских странах (Англии, Финляндии, Германии, Италии, Испании, Швеции) составила 42%, при этом 30% человек не знают о заболевании и около 70% не лечатся [129, 130, 148].
Самая высокая распространенность АГ в Европе отмечалась в Германии (55,0%), за ней следовали Финляндия (49,0%), Испания (47,0%), Англия (42,0%), Швеция (38,0%) и Италия (38,0%). Распространенность АГ в США и Канаде составляла примерно половину таковой в Германии (28,0% и 27,0% соответственно). Среднее АД в европейских странах было также выше, чем в странах Северной Америки (136/83 и 127/77 мм.рт.ст. соответственно). По прогнозу ученых к 2025 году АГ достигнет 1,6 миллиардов человека [26, 94]. В Российской Федерации высокая распространенность АГ регистрируется среди мужчин в 39,2 % случаев, а среди женщин – в 41,1 % случаев [34, 48, 76, 94]. В России АД должным образом контролируется менее чем у 21,5% больных АГ [72, 117]. Помимо широкой распространенности АГ среди взрослого населения, тревожным социально-эпидемиологическим аспектом является выявление данного заболевания у более молодых людей [49, 110. 111].
Артериальная гипертензия (АГ) является одним из самых главных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, высоким риском осложнений и обусловленной ими смертности [40, 76, 110, 150, 153, 155]. Гипертензия во взрослом возрасте уходит корнями в детство. Согласно данным 22 – летнего проспективного наблюдения за детьми 12-13 лет, выявлена распространенность АГ 2,5-3%, после 15-летнего возраста частота встречаемости АГ повышалась в геометрической прогрессии и к 19-20 годам достигла 18% [94, 101]. При отягощенном анамнезе частота АГ увеличивается до 25-65% [134, 145]. Действительно, продемонстрировано, что детская гипертензия прослеживается до взрослого возраста. Другими словами, у детей, страдающих артериальной гипертензией, высокий уровень АД с большой вероятностью сохранится и во взрослом возрасте [45, 14,102].
Истинную распространенность артериальной гипертензии среди детей и подростков оценить очень сложно, так как до сих пор не разработаны единые подходы к ее раннему выявлению. У половины детей заболевание протекает бессимптомно, что затрудняет выявление повыщенного АД, а значит, и его своевременное лечение [25, 74]. Наиболее часто приводимые российскими исследователями данные о встречаемости АГ в детской популяции колеблются в пределах 8-20 % [41, 95]. Наблюдения за детьми и подростками показали, что АД остается повышенным у 33-42% подростков, из них у 17-25% АГ приобретает прогрессирующее течение с формированием гипертонической болезни [131].
По данным большинства исследователей в области кардиологии, результаты суточного мониторирования АД (СМАД) более тесно, по сравнению с традиционным разовым измерением АД, коррелируют со степенью поражения органов-мишеней и прогнозом заболевания [90].
В последние десятилетия, в связи с внедрением в практику СМАД, появились сведения об изменениях АД у пациентов вне стен лечебного учреждения. Оказалось, что у большинства обследуемых АД при измерении врачом существенно выше, чем в привычной »немедицинской« обстановке. Этот феномен стали называть » гипертензией белого халата« (ГБХ).
У части пациентов ГБХ столь выражен, что при врачебном осмотре может сложиться впечатление о наличии АГ, однако при СМАД АД находится в рамках нормальных значений. Такую гипертензию стали называть »гипертензией белого халата« (ГБХ) [30].
В литературе также используется при описании гипертензии «белого халата» более описательный и менее механистический термин «изолированная офисная (больничная) гипертензия», поскольку различия между офисным и амбулаторным АД демонстрируют только ограниченную корреляцию с чрезмерным повышением артериального давления в ответ на присутствие врача или медицинской сестры, т.е. истинный эффект «белого халата» [30].
Установлено, что для метода самоконтроля АД характерна менее выраженная подверженность пациента реакциям тревоги, что, бесспорно, является достоинством метода, в связи с чем в диагностике гипертензивных реакций, в частности при подозрении на »гипертонию белого халата« и реакцию на »белый халат«, а также при дифференциальной диагностике нормотензии, пограничной АГ и АГ лабильного течения он может использоваться наравне с методом СМАД [84].
Терапевтические подходы к лечению артериальной гипертензии и способы ее ранней профилактики у пациентов с ожирением
Однородность детей и подростков 1-й и 2-й групп подтверждают результаты антропометрических и лабораторных исследований, представленных в таблице 4. В дальнейшем в ходе исследования для исключения возможных гендерно-возрастных различий исследуемых параметров сохраняли однородность сравниваемых групп по полу и возрасту. В то же время результаты выполненных ранее на кафедре исследований под руководством Бекезина В.В. (2011, 2012) у детей подросткового возраста с ожирением или метаболическим синдромом не выявили достоверных гендерных различий по большинству исследуемых в работе параметров.
Для решения поставленных задач исследование проводилось в несколько этапов.
На I этапе все обследованные дети с АГ и ожирением в зависимости от результатов клинико-анамнестических данных и СМАД подразделялись на 2 группы: 1-я - с АГ «белого халата»; 2-я - с «истинной» АГ.
На II этапе оценивалась степень нарушения оксидативного статуса у детей по исходным данным параметров индуцированной хемилюминесценции (ИХЛ), характеризующим процессы свободно-радикального окисления (СРО).
На III этапе проводилось исследование структурно-функционального состояния сосудистой стенки (ОСА) в зависимости от оксидативного статуса, а также эндотелийзависимой вазодилатации у детей и подростков с ожирением и АГ.
На IV этапе определяли корреляционную взаимосвязь между оксидативным статусом и структурно-функциональным состоянием сосудов.
На V этапе оценивались клинико-психологические особенности на примере тревожности (личностная, реактивная) детей и подростков с «истинной» АГ и АГ «белого халата».
На заключительном этапе (VI этап) проводилась оценка эффективности метаболической терапии (таурин) в лечении и профилактике окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции у обследованных детей и подростков. Таким образом, используемые в работе методы исследования позволяют выявить метаболические и структурно-функциональные изменения со стороны циркуляторного русла на раннем этапе, то есть до формирования необратимых структурных изменений со стороны сосудов у детей подросткового возраста с ожирением и АГ. Это особенно важно для проведения своевременных профилактических мероприятий у детей с ожирением и АГ «белого халата», которые входят в группу высокого риска по формированию «истинной» АГ. ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Одним из путей реализации патогенного действия ожирения как фактора риска АГ является развитие оксидативного стресса. Учитывая важную роль оксидативного стресса в патогенезе метаболического синдрома, некоторые авторы предлагают включить нарушения оксидативного статуса (нарушение соответствия между интенсивностью свободнорадикального окисления (СРО) и антиоксидантной защитой) в маркеры метаболического синдрома. Особенный интерес представляет изучение оксидативного стресса на фоне ожирения уже в детском и подростковом возрасте.
Данные метаболические нарушение могут быть зарегистрированы еще на начальных этапах изменении со стороны сосудистой стенки на фоне ожирения, несмотря на неспецифический характер этих изменений.
В ходе исследования был проведен сравнительный анализ состояния оксидативного статуса у обследованных детей определяли методом индуцированной хемилюминесценции. Параметр показатель Н (усл. ед.) прямо коррелирует с интенсивностью процессов свободнорадикального окисления (СРО), в то время как площадь светосуммы (S общ.) в большей степени свидетельствует о состоянии антиоксидантной активности (АОА) сыворотки крови (чем выше показатель S общ., тем ниже АОА). Дополнительно у обследованных детей рассчитывали интегральный показатель – хемилюминесцентный оксидативный коэффициент (ХОК): (S общ. х Н)/106 (усл. ед.), свидетельствующий о состоянии оксидативного статуса ребенка в целом.
Особенности структурно функционального состояния сосудов у детей с ожирением в зависимости от уровня АД
Таким образом, оксидативный стресс у детей с ожирением является одним из факторов риска структурно-функциональных изменений со стороны сосудистой стенки, сопровождающихся повышением ее жесткости. При этом у детей с ожирением и «истинной» АГ выявляются наиболее выраженные изменения оксидативного статуса по сравнению с детьми с ожирением и АГ «белого халата». Выявление оксидативного стресса у детей с ожирением и АГ свидетельствует о необходимости включения в комплексную терапию таких пациентов препаратов, обладающих антиоксидантной активностью.
В дальнейшем была проведена оценка возможности использования метода лазерной допплерографии в диагностике нарушения эндотелийзависимой вазодилатации у детей подросткового возраста с ожирением и артериальной гипертензией («истинной» и АГ «белого халата»).
Проведенный анализ результатов обследования выявил следующее. У детей 1-й и 2-й групп регистрировались однонаправленные изменения таких параметров лазерной допплерографии, как перфузия и максимальная скорость изменения перфузии. P и mV Р у детей 1-й группы в 1,8 и 1,4 раза соответственно были меньше, чем у детей контрольной группы. При этом у детей с ожирением и «истинной» АГ данные показатели ( P и mV Р) были достоверно ниже, чем у детей 1-й группы на 40,7% и 67,3% соответственно. Исходные данные параметров лазерной допплерографии свидетельствовали о максимальном снижении перфузии кожи у детей 2-й группы по сравнению с детьми контрольной и 1-й групп. В то же время следует отметить, что SD перфузии у детей 1-й группы превышал аналогичный показатель у детей контрольной группы в 2,4 раза, что можно, очевидно, расценить как компенсаторный механизм сосудодвигательной функции эндотелия у детей с ожирением и АГ «белого халата».
На фоне проведения функционального теста по данным лазерной допплерографии у детей 1-й группы повышение перфузии сразу после пробы с реактивной гиперемией по сравнению с исходными данными Р (отн . ед.) составило 9,1%, в то время как у детей контрольной группы – 22,4% (р 0,05). У детей с ожирением и «истинной» АГ после пробы с реактивной гиперемией регистрировалось не повышение перфузии по сравнению с исходными данными этого показателя, а снижение на 16,3%. Различия в динамике интенсивности кожного кровотока у детей 1-й и 2-й групп по сравнению с детьми контрольной группы на фоне проведения пробы с реактивной гиперемией были обусловлены более высокой частотой встречаемости патологических вариантов эндотелийзависимой вазодилатации: недостаточная вазодилатация и вазоконстриктивный вариант. Так, недостаточная вазодилатация регистрировалась у детей 1-й и 2-й групп в 53,3% и 30% случаев соответственно, а вазоконстриктивный вариант – в 6,7% и 50% случаев соответственно.
Таким образом, метод лазерной допплерографии может широко применяться в диагностике нарушения эндотелийзависимой вазодилатации у детей с ожирением и артериальной гипертензией («истинной» или «белого халата»). Использование этого метода на фоне функциональных тестов еще больше повышает его диагностическую ценность. Выявление патологических вариантов эндотелийзависимой вазодилатации у детей с ожирением и АГ (1-я и 2-я группы) свидетельствует о необходимости включения в комплексную терапию таких пациентов препаратов, обладающих эндотелиопротекторной активностью. Преимуществом использования метода лазерной допплерографии в детском возрасте является его неинвазивность, безопасность и быстрота применения.
В ходе дальнейшего исследования была проанализирована диагностическая значимость методов исследования структурно-функционального состояния сосудов (лазерная допплерография, ультразвуковая допплерография) на различном гемодинамическом уровне (микроциркуляторное русло (кожный кровоток), артериальные сосуды (ОСА)).
Проведенный анализ данных показал, что в соответствии с результатами лазерной допплерографии (ЛДГ) снижение кожного кровотока по сравнению с детьми контрольной группы (ниже – 1 SD детей контрольной группы; т.е. P (отн . ед.) 142,5 отн. ед.) определялось у 68 % детей 1-й и 100 % детей 2-й группы. Патологические варианты эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) (недостаточная вазодилатация и вазоконстрикция) определялись у 72 % детей 1-й и 95 % детей 2-й групп. По данным ультразвуковой допплерографии сонной артерии высокая резистентность шейных сосудов (IR) по сравнению с детьми контрольной группы (выше + 1 SD детей контрольной группы, т.е. IR 0,77) регистрировалась у 36 % детей 1-й и 70 % детей 2-й групп. Утолщение интима-медиа сонной артерии по данным УЗД (выше + 1 SD детей контрольной группы, т.е. TIM (мм) 0,79) регистрировалось еще у меньшего количества детей с ожирением и АГ: у 16 % детей 1-й группы и 40 % детей 2-й группы.
У детей с ожирением и АГ «белого халата» по результатам лазерной допплерографии определялись в 1,88 раза чаще снижение кожного кровотока и в 2,0 раза чаще патологические варианты ЭЗВД, чем высокая резистентность сонной артерии у детей этой же группы по результатам ультразвуковой допплерографии. Т.е. чувствительность метода лазерной допплерографии по сравнению с ультразвуковой допплерографией значительно выше и позволяет на более ранних стадиях определять структурно-функциональные изменения сосудов, а именно - на стадии эндотелиальной дисфункции.
Таким образом, метод лазерной допплерографии позволяет выявить структурно-функциональные изменения со стороны сосудов (в виде нарушения сосудодвигательной функции эндотелия) на более ранних стадиях, чем метод ультразвуковой допплерографии общей сонной артерии. Учитывая неинвазивность данного метода, безопасность, простоту и быстроту его выполнения, лазерная допплерография может применяться в качестве скринингового диагностического теста у детей с ожирением и АГ. Выявление дисфункции эндотелия уже у детей с ожирением и АГ «белого халата» позволяет на ранних этапах рекомендовать корригирующие мероприятия (антиоксидантная и эндотелиопротекторная метаболическая терапия), проводимые под динамическим контролем лазерной допплерографии.
На IV этапе определяли корреляционную взаимосвязь между окислительным стрессом и структурно-функциональным состоянием сосудов.
Учитывая, что оксидативный стресс при МС является не только следствием эндотелиальной дисфункции и дислипидемии, но и сам приводит к развитию и прогрессированию эндотелиальной дисфункции; к структурно-функциональным изменениям сосудов, можно говорить о формировании порочного круга.
В связи с вышесказанным в дальнейшем был проведен корреляционный анализ между показателями оксидативного статуса, с одной стороны, и структурно-функциональными параметрами сосудов, с другой стороны, у детей с ожирением и артериальной гипертензией.
Корреляционная взаимосвязъ между оксидативным статусом и стуктурно-функциональным состоянием сосудов у детей с ожирением и АГ
Результаты функционального теста также свидетельствовали о положительных изменениях со стороны сосудов микроциркуляторного русла на фоне метаболической терапии. Функциональный тест (окклюзионная проба), позволяющий оценить состояние эндотелийзависимой вазодилатации, выявил плюсовой (положительный) прирост (%) изменения перфузии после нагрузочного теста у детей с ожирением и АГ.
У 75 % детей 1-й группы на фоне лечения таурином регистрировался нормальный вариант ЭЗВД и лишь у 25 % детей отмечалась недостаточная вазодилатация. У детей с ожирением и «истинной» АГ в 3,5 раза уменьшилась частота регистрации вазоконстриктивного варианта ЭЗВД, а частота встречаемости нормального варианта ЭЗВД увеличилась в 2,38 раза.
Учитывая, что таурин участвует в регуляции синтеза белков дыхательной цепи в митохондриях, опосредованно уменьшает воспалительные реакции и повышает общий холестерин липопротеидов высокой плотности [56], вероятно, его применение способствовало нормализации отдельных функций эндотелия, в том числе сосудодвигательной, и уменьшению интенсивности процессов свободно-радикального окисления. При этом положительная эффективность препарата была выявлена, как у детей с ожирением и АГ «белого халата», так и у детей с «истинной» (лабильная или стабильная) АГ. Побочных эффектов в виде гипотензивных реакций и других проявлений вегетативной дисфункции не регистрировалось.
Таким образом, назначение метаболических препаратов с антиоксидантной и/или эндотелиопротекторной активностью у детей подросткового возраста с ожирением и АГ является оправданным с патогенетической точки зрения.
Применение таурина у детей и подростков с ожирением и «истинной» АГ сопровождается нормализацией уровня АД на фоне уменьшения окислительного стресса и улучшения сосудодвигательной функции эндотелия. Таурин следует рекомендовать для профилактики эндотелиальной дисфункции и риска формирования «истинной» АГ у детей с абдоминальным ожирением и АГ «белого халата».
В дальнейшем с учетом результатов проведенных исследований были предложены дифференцированные алгоритмы ведения пациентов с ожирением и артериальной гипертензией в зависимости от варианта повышенного уровня артериального давления (АГ «белого халата» или «истинная» АГ).
Алгоритм ведения детей подросткового возраста с ожирением и АГ «белого халата» представлен в приложении 1.
При диагностике у детей в возрасте 10-17 лет с ожирением по результатам измерения АД с помощью тонометра (амбулаторно или стационарно) артериальной гипертензии (АД 95-го процентиля, с учетом возраста, пола и роста ребенка) рекомендуется проведение суточного мониторирования АД (СМАД) (амбулаторно или стационарно). По результатам данного метода диагностики врач определяет с учетом анамнеза вариант повышения АД у ребенка: АГ «белого халата» или «истинная» АГ.
Ребенок с АГ «белого халата» по результатам дополнительного обследования (метод индуцированной хемилюминесценции (ИХЛ) сыворотки крови; лазерная допплерография (ЛДГ) с манжеточной пробой; УЗИ и допплерография общей сонной артерии (ОСА)) может быть отнесен к одной из 3-х подгрупп.
Дети в первой подгруппе по результатам дополнительных исследований имеют нормальные показатели индуцированной хемилюминесценции (ИХЛ) сыворотки крови (свободно-радикальное окисление и антиоксидантная активность (СРО и АОА): Н (усл. ед.) и S общ. не более M+1SD детей контрольной группы); неизмененные параметры лазерной допплерографии (ЛДГ) с манжеточной пробой (нет нарушения эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД)); сравнимые с детьми контрольной группы показатели УЗИ и допплерографии общей сонной артерии (ОСА: резистентность (IR); толщина интима медиа (TIM) не более M+1SD детей контрольной группы). Данной группе детей рекомендуется назначение немедикаментозной терапии и контроль АД в амбулаторных и домашних условиях. Через 3-6 месяцев по показаниям следует провести суточное мониторирование артериального давления (СМАД). При нормальном уровне АД дети с ожирением остаются под наблюдением педиатра и продолжают соблюдать основные принципы немедикаментозной терапии. Если у детей с ожирением сохраняется АГ «белого халата» рекомендуется назначение на фоне немедикаментозной терапии дополнительно медикаментозной метаболической терапии (таурин - 1 месяц 250 мг х 2 раза в день).
Дети второй подгруппы по результатам дополнительных исследований имеют: окислительный стресс (высокая интенсивность процессов СРО (Н) на фоне низкой АОА (S общ.); нарушение сосудодвигательной функции эндотелия: недостаточная вазодилатация и вазоконстрикция) по результатам ЛДГ с манжеточной пробой; отсутствие значимых структурно-функциональных изменений по результатам УЗИ и допплерографии ОСА. Детям данной подгруппы рекомендуются следующие назначения: немедикаментозная терапия + метаболическая терапия (таурин - 1 месяц 250 мг х 2 раза в день) на фоне контроля АД в амбулаторных и домашних условиях.
Через 2-3 месяца по показаниям проводится суточное мониторирование артериального давления (СМАД). Если у детей уровень АД нормализовался, они остаются под наблюдением педиатра, соблюдая при этом основные принципы немедикаментозной терапии. Если АГ «белого халата» сохранилась, рекомендуется провести коррекцию лечения: немедикаментозная терапия + повторные курсы метаболической терапии (таурин - 2 месяца 250 мг х 2 раза в день или другие препараты).
Дети третьей подгруппы по результатам дополнительных исследований имеют: окислительный стресс (высокая интенсивность процессов СРО (Н) на фоне низкой АОА (S общ.); нарушение сосудодвигательной функции эндотелия: недостаточная вазодилатация и вазоконстрикция) по результатам ЛДГ с манжеточной пробой; значимые структурно-функциональные изменения общей сонной артерии по результатам УЗИ и допплерографии. Детям данной подгруппы рекомендуются следующие назначения: немедикаментозная терапия + метаболическая терапия более продолжительным курсом (таурин - 2 месяца 250 мг х 2 раза в день или другие препараты) на фоне контроля АД в амбулаторных и домашних условиях.
