Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1 Факторы риска и диагностика артериальной гипертензии у детей и подростков 13
1.2 Особенности липидного обмена у детей и подростков и его взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний 19
1.3 Натрий-литиевый противотранспорт и его место в мембранных процессах 23
1.4 Натрий-литиевый противотранспорт при артериальной гипертензии и гипертонической болезни 31
Глава 2. Материал и методы обследования 37
2.1 Программа обследования 38
2.2 Статистические методы анализа 47
Глава 3. Результаты исследований 49
3.1 Клиническая характеристика 49
3.2 Отягощенная наследственность и неблагоприятные для здоровья факторы в зависимости от уровня АД у детей и подростков 53
3.3 Показатели липидного спектра у детей и подростков с различными уровнями АД 57
3.4 Вегетативный гомеостаз в зависимости от уровня АД у детей и
подростков 61
3.5 Показатели эхокардиографии и центральной гемодинамики у детей с различными уровнями АД 66
3.6 Суточное мониторирование артериального давления и пульса у детей и
подростков в зависимости от уровня АД 72
Глава 4. Мембранные детерминанты эссенциальной артериальной гипертензии у детей и подростков 81
4.1 Распределение детей и подростков с эссенциальной артериальной гипертензией по шкале величин скорости Na+-Li+-npoTHBOTpaHcnopTa 81
4.2 Взаимосвязь наследственной отягощенности и неблагоприятных факторов с активностью Na+-Li -противотранспорта 86
4.3 Взаимосвязь липидного спектра крови и скорости №+-Ы+-противотранс-порта 92
4.4 Трансмембранная скорость Na+-Li+- обмена и показатели инструментальных методов обследования у детей и подростков с различными уровнями АД 94
4.5 Скорость Na+-Li -противотранспорта у родителей детей и подростков с артериальной гипертензией, обследованных нами 107
Обсуждение 109
Выводы 119
Практические рекомендации 120
Список использованных источников 121
- Особенности липидного обмена у детей и подростков и его взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний
- Натрий-литиевый противотранспорт при артериальной гипертензии и гипертонической болезни
- Отягощенная наследственность и неблагоприятные для здоровья факторы в зависимости от уровня АД у детей и подростков
- Взаимосвязь наследственной отягощенности и неблагоприятных факторов с активностью Na+-Li -противотранспорта
Введение к работе
Актуальность. Артериальная гипертензия (АГ) относится к числу наиболее часто встречающихся и опасных своими осложнениями заболеваний сердечно-сосудистой системы. У детей с АГ в возрасте до 10 лет на долю эссенциальной АГ приходится 10%, вторичной – 90% [Hanna J., 1991]. Распространенность эссенциальной гипертензии среди подростков составляет 35%, вторичной – 65% [Arar M., 1994]. «Истоки» гипертонической болезни взрослых следует искать в детском, подростковом и юношеском возрастах [Белоконь Н. А., Кубергер М. Б., 1987; Александров А. А., 1998]. При отсутствии своевременной профилактики и адекватной терапии первичная АГ детей и подростков трансформируется в гипертоническую болезнь (ГБ) взрослых в 30-40 % случаев [Белоконь Н. А., 1987; Леонтьева И. В., 2005]. Однако невозможно определить, кто войдет в эти 30-40%, а у кого в дальнейшем АД нормализуется. Изучение генетической составляющей АГ у детей представляет особый интерес для прогноза развития ГБ во взрослом состоянии. Выявлено большое количество мутаций в генах, кодирующих системы, участвующие в регуляции артериального давления (АД). Но в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2003) прямо указано, что поиск кандидатных генов у конкретного пациента в настоящее время уже не имеет смысла, кроме редких случаев моногенных форм. В то же время актуальным для определения лиц, угрожаемых по развитию АГ, является использование так называемых промежуточных фенотипов, т.е. фенотипов, связывающих гены, имеющих отношение к регуляции АД, и конечный фенотип – АГ. Таким промежуточным фенотипом и своеобразным интегральным маркером мембранных нарушений в ситуации с АГ является повышенная скорость Na+-Li+-противотранспорта (Na+-Li+- ПТ) в мембране эритроцита (хотя физиологическое и биофизическое значение Na+-Li+- ПТ неясно). «Мембранная» концепция патогенеза ГБ, предложенная Ю. В. Постновым (1975), не утратила актуальности и в настоящее время. Согласно представлениям Ю.В. Постнова все больные ГБ имеют мембранные нарушения, тестируемые по скорости натрий-литиевого противотранспорта выше 390 микромолей лития на 1 литр клеток (эритроцитов) в час. В дальнейшем, популяционными и клиническими исследованиями было показано, что мембранные нарушения имеет лишь часть (25%) больных ГБ, а бльшая часть больных ГБ распределена по всей шкале значений скорости Na+-Li+-ПТ, даже при наличии наследственной отягощенности по АГ со стороны обоих родителей. По шкале скорости Na+-Li+-ПТ ГБ у мужчин распределена бимодально [Ослопов В.Н., 1995], а ГБ у женщин распределена мономодально [Богоявленская О.В., 2004]. В связи с негауссовским распределением величин скорости Na+-Li+-ПТ в популяции (значит, и полигенным влиянием на этот признак) наиболее правильным оказался квартильный анализ величин скорости Na+-Li+-ПТ [Ослопов В.Н., 1995]. В большом количестве исследований ГБ у взрослых были изучены те же показатели, которые были определены в нашей работе, и была показана их связь с квартилями скорости Na+-Li+-ПТ. По результатам одномоментных исследований в Европе у детей родителей, страдавших ГБ, скорость Na+-Li+-ПТ оказалась выше, чем у детей, чьи родители имели нормальное АД [Бубнов И. И., 1993; Hardman T. C., 1996; Kammerer C. M., 2001], однако изучение скорости Na+-Li+-ПТ у родителей детей с эссенциальной АГ не проводилось.
В связи с тем, что скорость Na+-Li+- ПТ в мембране эритроцита у детей достигает величин Na+-Li+- ПТ у взрослых уже на 2-3 году жизни, представляется целесообразным провести исследование эссенциальной АГ у детей и подростков с позиции мембранной концепции ГБ и того фактического материала, который наработан в отношении взрослых больных ГБ, и сопоставить эти данные с данными, которые получены у взрослых больных ГБ. Целесообразным является также изучение связи скорости Na+-Li+-ПТ родителей с особенностями проявления эссенциальной АГ у их детей для выявления среди здоровых детей и подростков лиц, наиболее угрожаемых по развитию ГБ во взрослом состоянии, а при наличии АГ у детей и подростков выявить тех, у которых есть бльший риск по прогрессированию АГ и трансформации её в ГБ во взрослом состоянии.
Объект и предмет исследования. Объектом исследования являлись 95 детей и подростков обоего пола в возрасте от 9 до 17 лет с повышенным АД. Группой сравнения для детей были 108 детей аналогичного возраста, имеющие нормальный уровень АД. Также было обследовано 36 родителей (20 матерей и 16 отцов) детей и подростков с эссенциальной артеральной гипертензией. Группой сравнения для родителей явились 417 мужчин, для женщин – 226 женщин, репрезентировавших казанскую популяцию. Предметом исследования служила скорость Na+-Li+- противотранспорта, неблагоприятные факторы для здоровья, связь между параклиническими характеристиками эссенциальной АГ, неблагоприятными факторами для здоровья и определенными интервалами величин Na+-Li+- противотранспорта у детей и подростков; взаимосвязь между скоростью Na+-Li+- противотранспорта родителей и параклиническими характеристиками эссенциальной АГ их детей.
Цель. На основании исследования функционального состояния мембраны эритроцита и его взаимосвязи с другими параклиническими показателями оптимизировать раннюю диагностику эссенциальной артериальной гипертензии у детей и подростков и профилактику её развития.
Задачи.
-
Изучить характеристики распределения по шкале величин скорости Na+-Li+- противотранспорта групп детей и подростков с феноменом «гипертензии белого халата», лабильной и стабильной эссенциальной АГ, выделенных на основании суточного мониторирования АД. Определить диапазоны квартилей скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита у детей и подростков.
-
Оценить наличие неблагоприятных для здоровья факторов, в том числе, наследственной отягощенности по АГ, изменения липидного спектра крови у детей и подростков с эссенциальной АГ без учета и с учетом скорости Na+-Li+- противотранспорта.
-
Исследовать вегетативный гомеостаз организма, морфометрические и гемодинамические характеристики сердца, суточный профиль АД во взаимосвязи со скоростью Na+-Li+-противотранспорта у детей и подростков с эссенциальной АГ.
-
Определить функциональное состояние мембраны эритроцита у родителей детей и подростков, страдающих эссенциальной АГ. Исследовать взаимосвязь между скоростью Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита родителей и особенностями проявления эссенциальной АГ у детей и подростков.
Специальные методы исследования.
1) Анкетирование детей, подростков и их родителей для изучения неблагоприятных для здоровья факторов.
2) Определение скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита. Методика М.Canessa (1980) в модификации В.А. Люсова, И.Ю. Постнова и др. (1983).
Достоверность полученных данных и их научная новизна. Статистическая обработка проводилась с использованием методов описательной статистики, дисперсионного анализа, критериев Стьюдента, Ньюмена-Кейлса, Манна-Уитни, Стьюдента для доли (z), 2, Фишера, множественного регрессионного анализа, корреляционного анализа по Спирмену, квартильного анализа. Использовались программы: «Microsoft Office Excele 2007», «SPSS 16.0», «Biostat». Статистически значимыми считались результаты при р<0,05.
Впервые выявлено превышение скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита у детей и подростков со стабильной и лабильной АГ по сравнению с детьми и подростками с нормальным АД. Показано, что триглицериды (ТГ) и холестерин липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛОНП) у детей и подростков с лабильной АГ имеют максимальные значения в IV квартиле скорости Na+-Li+-ПТ. В группе детей и подростков с феноменом «гипертензии белого халата» по показателям кардиоинтервалографии обнаружено преобладание симпатических влияний и снижение влияния парасимпатического отдела вегетативной нервной системы при возрастании скорости Na+-Li+-ПТ. Установлена обратная связь морфометрических показателей левого желудочка, систолического и диастолического АД и скорости Na+-Li+-ПТ при эссенциальной АГ и прямая связь исследуемых показателей у детей и подрстков с феноменом «гипертензии белого халата». Обнаружена неравномерная представленность наследственной отягощенности по АГ в квартилях скорости Na+-Li+-ПТ во всех исследуемых группах, в том числе у детей группы сравнения.
Впервые обнаружена взаимосвязь между скоростью Na+-Li+-ПТ матери и гипертонической нагрузкой систолическим АД у ребенка с эссенциальной АГ.
Теоретическая и практическая значимость. Результаты исследования свидетельствуют о гетерогенности эссенциальной артериальной гипертензии, в работе показана связь между состоянием клеточной мембраны эритроцита и многочисленными показателями в статусе у детей и подростков, характеризующимся органическими и функциональными изменениями у больных АГ.
Выявленное схожее распределение диапазонных границ квартилей по шкале скорости Na+-Li+-ПТ у детей и подростков с таковыми у взрослых позволяет данные, полученные у детей и подростков в отношении принадлежности пациентов и в отношении факторов, «сцепленных» с разными квартилями скорости Na+-Li+-ПТ, сопоставлять с данными, полученными на взрослой популяции. Охарактеризована особенность распределения детей с различными клиническими вариантами проявления АГ по шкале скорости Na+-Li+-ПТ, которая позволяет определить группу риска по развитию ГБ и в будущем при профессиональном отборе, когда выставляются повышенные требования к системам адаптации. Установлена ассоциация между определенными интервалами значений Na+-Li+-ПТ и такими неблагоприятными факторами для здоровья, как стресс, продолжительность сна менее 8 часов при феномене «гипертензии белого халата», что может способствовать составлению рекомендаций по профилактике развития ГБ. Обнаруженные связи между скоростью Na+-Li+-ПТ и липидным спектром крови, вегетативным гомеостазом, массой миокарда левого желудочка, уровнем АД могут помочь принимать решения как на клиническом, так и на доклиническом этапах для профилактики развития дислипидемий, гипертрофии левого желудочка, развития дизадаптивных форм синдрома вегетативной дисфункции.
Установленная взаимосвязь высокой скорости Na+-Li+-ПТ матери с уровнем гипертонической нагрузки серднедневного систолического АД у детей с эссенциальной АГ поможет разработать методы ранней диагностики эссенциальной АГ у детей и подростков и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Положения, выносимые на защиту:
-
Скорость Na+-Li+-противотранспорта у детей и подростков с эссенциальной АГ выше скорости Na+-Li+-противотранспорта у детей и подростков с нормальным АД.
-
Липидный спектр крови, вегетативный гомеостаз, морфометрические и гемодинамические характеристики сердца, суточный профиль АД, неблагоприятные факторы для здоровья ассоциированы с определенными величинами скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита.
-
Развитие АГ у ребенка взаимосвязано с повышенной скоростью Na+-Li+-противотранспорта у его матери.
Личный вклад соискателя. Весь объем клинического наблюдения, бльший объем проведения специальных методов исследования осуществлены при непосредственном личном участии соискателя. Соискатель самостоятельно провела анализ и статистическую обработку полученных данных, сформулировала основные научные положения работы, выводы и представила практические рекомендации.
Апробация материалов диссертации. Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань 2007, 2008, 2009), IV Всероссийском семинаре памяти проф. Н.А. Белоконь «Артериальная гипертензия в детском возрасте» (Томск, 2005), II научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Медицина третьего тысячелетия глазами молодых» (Йошкар-Ола, 2005).
Материалы диссертации обсуждены на совместном расширенном заседании кафедры госпитальной педиатрии с курсами ПП и ПДО ГОУ ВПО «КазГМУ» с участием сотрудников кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «КазГМУ», кафедры педиатрии с курсом ПП ГОУ ДПО «КазГМА», кафедры педиатрии и перинатологии ГОУ ДПО «КазГМА», кафедры пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «КазГМУ», кафедры факультетской терапии ГОУ ВПО «КазГМУ», кафедры общей врачебной практики ГОУ ВПО «КазГМУ».
Публикации. Основные результаты диссертации отражены в 40 научных трудах, в том числе в 6 статьях, опубликованных в изданиях, рекомендованных ВАК МО и Н РФ. Общий объем публикаций 3,28 у.п.л., в том числе авторский вклад 0,58 у.п.л.
Реализация результатов исследования. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах госпитальной педиатрии с курсами ПП и ПДО, пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета, пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «КазГМУ», в практику работы кардиоревматологического отделения Детской республиканской клинической больницы МЗ РТ, детского отделения городской поликлиники №8 МЗ РТ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, состоит из введения и 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка и приложения. Библиографический список содержит 81 отечественный и 144 иностранных источника. Диссертация иллюстрирована 36 таблицами и 14 диаграммами.
Особенности липидного обмена у детей и подростков и его взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний
Экспериментальные и клинические исследования продемонстрировали, что атеросклеротический процесс начинается в детском возрасте [184, 88]. Наиболее ранним патологоанатомическим признаком атеросклероза считают ли-пидные пятна. Они представляют собой скопление макрофагов, заполненных липидами, в интиме артерий [148]. В исследовании PDAY (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth) и долгосрочном исследовании Boga-lusta Heart Study (BHS) у лиц, умерших от несчастных случаев, было обнаружено, что такие патологические изменения сосудов, характерные для АГ, как увеличение поверхности комплекса интима-медиа, занятой липидными пятнами и фиброзными бляшками, ассоциировались с увеличением выраженности традиционных факторов риска ССЗ, таких как ожирение, дислипидемия и АД [128, 91]. В исследовании Muscatine Study (MS) результаты ультразвукового исследования сонных артерий взрослых лиц свидетельствовали, что увеличение толщины комплекса интима - медиа сонных артерий ассоциировано с повышением уровней ОХС и другими факторами риска развития ССЗ, такими как АГ в детском возрасте. [108]. А в долгосрочном исследовании Cardiovascular Risk in Young Finns (CRYFS) показано, что этот суррогатный маркер атеросклероза ассоциирован с уровнем ХСЛНП, систолическим АД, ИМТ, курением в раннем возрасте, а также курением, ИМТ и систолическим АД в момент последнего обследования. Количество факторов риска, определяемое в возрасте 12-18 лет прямо влияет на толщину комплекса интима — медиа в возрасте 33-39 лет (р 0,001) [107]. Концепция «кумулятивного воздействия АД в предгипертонических уровнях в возрасте 20-35 лет» (Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA)), определенная в мм рт. ст.-годах, подтверждается корреляцией периода кумулятивного воздействия предгипертонии, особенно систолической, с наличием коронарных кальци-фикатов на момент последнего визита (средний возраст 44 года) [106]. Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что наличие сердечнососудистых факторов риска в молодые годы является мощным предиктором последующего атеросклеротического поражения сосудов. Это требует проведения первичной профилактики у соответствующих групп подростков [162]. Данные исследований, проведенных в липидных клиниках, свидетельствуют о том, что концентрации липидов и липопротеинов в плазме повышаются в раннем детском возрасте и достигают концентраций сходных с уровнями взрослых молодого возраста примерно в возрасте 2 лет [87]. Существенная доля детей и подростков имели повышенные концентрации липидов и липо-протеинов. В исследованиях CATCH, CHCS и NHANES распространенность уровня ОХС 200мг достигала у 12,6 - 13,3% 8-10 летних детей, у 10% подростков. В российском популяционном исследовании продемонстрировано, что в возрасте 13-14 лет гиперхолестеринемия (ОХС 5,18 ммоль/л) выявляется у 11,6% мальчиков и у 18,7% девочек [139, 76]. Важным эпидемиологическим аспектом риска развития ССЗ у детей является трекинг уровней липидов и липопротеинов со временем. Трекинг свидетельствует о вероятности того, что дети сохранят свой перцентиль распределения с течением времени [91, 166]. В исследованиях MS и BHS у 70-75% детей школьного возраста с исходной концентрацией ОХС более 90-го перцентиля, определяли ОХС 200 мг/дл в раннем взрослом возрасте. В России, по данным государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины, не менее чем у 30% взрослых с гиперлипидемией в возрасте 35 лет имелись аналогичные изменения в подростковом возрасте [76].
Концентрации ОХС у взрослых используются в качестве суррогатного маркера риска развития ССЗ. К сожалению, не существует данных о том, какой именно уровень ОХС в детском возрасте является предиктором риска развития ССЗ у взрослых, что делает маловероятной разработку рекомендаций по скринингу ОХС у детей, основанных на достоверных данных доказательной медицины. Педиатрические рекомендации NCEP содержат отрезные точки, применяемые для выявления детей и подростков с нарушениями липидного состава крови, представленные ниже.
Границы ОХС и ХС ЛНП у детей и взрослых согласно рекомендациям NCEP оказались следующими: 1) приемлемый уровень ( 75-го перцентиля) ОХС 170 мг/дл, ХСЛНГК ПО мг/дл; 2) пограничный уровень (75-95-й пер-центили) ОХС - в пределах 170 - 190 мг/дл, ХСЛНП - в пределах 110 - 129 мг/дл; 3) повышенный уровень ( 95-го перцентиля) ОХС 200 мг/дл, ХСЛНП 130 мг/дл [218].
Необходимо отметить, что такие же значения используют у детей в возрасте от 2 до 18 лет. После 18 лет можно использовать концентрации, представленные в отчете NCEP для взрослых. Чувствительность и специфичность этих отрезных точек как предикторов липидного состава крови у взрослых может широко варьировать в зависимости от возраста и полового созревания ребенка. Наименьшая чувствительность наблюдается в возрасте 14-16 лет, когда уровни ОХС в целом ниже, в то время как наибольшая чувствительность наблюдается в возрасте 5-10 и 17-19 лет. NCEP не представила отрезные конечные точки для уровней ТГ или ХС ЛВП. Определение этих параметров стало более важным, так как они являются частью кластера факторов риска, ассоциированных с ожирением и часто называемых метаболическим синдромом. Американская ассоциация сердца рекомендует считать уровни ТГ 150 мг/дл или концентрации ХС ЛВП 35 мг/дл аномальными для детей и подростков [88]. И снова, единая отрезная точка для детей всех возрастных групп может иметь ограниченное значение, с учетом возрастных, половых и этнических различий уровней ТГ и ХС ЛВП [46]. Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о том, что: 1) уровень ОХС может повышаться в детском и подростковом возрасте и что увеличение его концентрации в детском возрасте ассоциировано с увеличением риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний в зрелом возрасте; 2) наличие сердечно-сосудистых факторов риска в молодые годы является мощным предиктором последующего атеросклеротического поражения сосудов. Это требует проведения первичной профилактики у соответствующих групп подростков [184, 88, 148, 107, 162].
Натрий-литиевый противотранспорт при артериальной гипертензии и гипертонической болезни
Среди всех выявленных особенностей мембранного транспорта натрия, ассоциированных с ГБ, одним из самых часто упоминаемых является повышенная активность Na+-Li+-nT [70,52, 213, 116, 130, 205, 216, 132, 203, 120, 164, 215, 214]. Следует отметить, что Na+-Li+-nT прямо на уровень АД не влияет. Его активность (состояние) - это лишь маркер состояния клеточных мембран. При гипертонии описано три варианта возможных нарушений транспорта Na в мембранах эритроцитов. Первое повреждение — повышенный вход ионов натрия в клетку (снижение активности Na-K помпы). Второй аномалией является сниженное прямое сродство Na-K котранспортной системы к внутриклеточному Na (пассивный двунаправленный котранспорт ионов Na, К), встречающаяся у 30-40% всех больных. С клинической точки зрения это пациенты с лабильной или умеренной гипертензией. Повышенная скорость Na+-Li+-nT, как третий вариант, выявляется в 20-40% случаев ГБ. Очевидно, что существует связь между ГБ и повышенной активностью Na+-Li+-nT однако, природа этой связи не является прямой. Требуют объяснения редкость четких различий в показателях Na+-Li+-nT между нормо- и гипертензивной группами, и причина увеличения его активности у нормотензивных детей ги-пертензивных родителей, имеющих высокую активность Na+-Li+-nT [155]. В Китае было проведено долгосрочное исследование Na+-Li+-I1T у 295 детей с 1987 по 1997 гг., с целью определения дополнительных факторов риска АГ. Были обнаружены положительные корреляции скорости Na+-Li+-nT с САД в начале и в конце исследования, и скорости Na+-Li+-I1T с ДАД, ИМТ через 10 лет испытания. Многофакторный регрессионный анализ показал, что скорость Na+-Li+-I1T, АД, ИМТ, наследственность, взятые в начале исследования являлись факторами риска развития АД 95 перцентиля через 10 лет, в частности, риск высокого АД увеличивался приблизительно в 1,5 раза у детей имеющих скорость Na+-Li+-nT 260 мкМ Li по сравнению с детьми с более низкими скоростями Na+-Li+-ITT. Обнаружено, что на протяжении 10 лет, среди 150 детей со скоростями Na+-Li+-m 260 мкМ Li 18% имеют САД 90 перцентиля, у 24% детей САД поднялось от интервала 50 перцентилю до значений 90 перцентиля. Тогда как, среди 145 детей с более низкими скоростями Na+-Li+-I1T 70% остаются с САД 50 перцентиля в течение этого периода. Выявлено, что активность Na+-Li+-iTT может быть независимым предиктором развития гипертензии в будущем. Тем не менее, авторы не могут утверждать, что у большинства детей с АГ в настоящее время будет развиваться ГБ во взрослом возрасте [96]. Некоторые исследователи указали на умеренно повышенную активность Na+-Li+-ITT у больных вторичной гипер-тензией [109]. А. Р. Садыковой обнаружена положительная корреляция скорости Na+-Li+-ITT с диастолическим давлением у больных мужчин ГБ. Для дифдиагностики ГБ и нейроциркуляторной дистонии гипертензивного типа была выявлена высокая специфичность скорости Na+-Li+-nT (t=3,06) [70]. Ввиду того, что связь между показателями противотранспорта и гипертонией, похоже, является генетически обусловленной и зависит от воздействия многих факторов, ожидания простых объяснений патогенеза ГБ с позиций мембранных аномалий не реальны. На сегодняшний день является очевидным, что повышенная активность Na+-Li+ nT идентифицирует подгруппу больных ГБ, которая не только имеет семейный анамнез сердечно-сосудистых осложнений, ассоциированных с ГБ [52, 157], но также нуждающуюся в более агрессивной терапии для контроля над высоким АД [175]. Повышенное АД, нарушенная толерантность к глюкозе, патологический липидный профиль, ожирение образуют класс взаимосвязанных предикторов сердечно-сосудистого риска, обобщенно названный синдромом резистентности к инсулину или гиперинсулинемией со сниженной чувствительностью к инсулину [138]. О самой АГ сообщалось как о состоянии измененной тканевой чувствительности к инсулину, в то же время и повышенная активность Na+-Li+-HT ассоциируется с инсулинорезистентностью [157, 115]. Многие больные обнаруживают наличие более одного фактора риска. Например, повышенное АД часто сочетается с нарушенным ответом тканей на инсулин и патологическим липидным профилем плазмы [157].
На основании многочисленных собственных исследований мембранных процессов при различных патологических состояниях Ю.В. Постнов (1985) разработал концепцию мембранного «дефекта», являющегося первопричиной развития АГ, инсулинорезистентности, других болезней «дизадаптации» [62, 61, 63]. Так, в основе ЭАГ лежат генерализованные наследственные нарушения (динамические мутации) в участках генома, кодирующих структуру мембранных белков, в которые встроены переносчики (Na-Na-, Na-K-, Са- переносчики, Са - АТФаза). При ГБ повышение скорости работы антипорта происходит за счет изменения количества SH - групп белка-переносчика [206]. Мембранные нарушения охватывают не только возбудимые клетки, но и невозбудимые (в частности адипоциты). Результатом чего является избыточная перегрузка клеток ионами свободного цитоплазматического кальция и повышение внутриклеточного рН. Сохранность функционирования клеток в условиях хронической перегрузки кальцием обеспечивается механизмом клеточной адаптации («клеточный ресетинг»), который ведет к изменению нейрогормо-нального уровня, проявляющегося усилением кортикостероидной секреции, гиперинсулинемией, активированием симпатической нервной системы. Перечисленные сдвиги ведут к повышению АД, что заставляет почку также перейти в режим «переключения» для сохранения нормального объема экскреции во ды. «Переключенная» почка, в свою очередь, активирует системы регуляции АД, что и приводит к АГ. Причем, уровень повышения АД задается непроизвольно, в соответствии со значением ряда внутриклеточных константных характеристик (в частности, также нарушенными концентрациями водородных ионов и свободного кальция). В результате между клеточным и почечным ре-сетингами, возникающим в двух системах регуляции водно-солевого гомеоста-за, и задается уровень АД. Причем равновесие между двумя системами неустойчиво, поскольку у клетки сужены возможности адаптации к внешним влияниям, что позволяет Ю. В. Постнову рассматривать ГБ, как болезнь «несовершенной адаптации». Мембранные нарушения имеются у человека с рождения, но в клинически распознаваемое заболевание обычно реализуются к 40 годам жизни [59]. Схема инсулинорезистентности по Ю. В. Постнову, которая является проявлением мембранных нарушений следующая: повышение концентрации свободного Са в клетках — повышение активности протеинкина-зы С + усиление фосфорилирования некоторых мембранных белков — инсулиноподобные метаболические эффекты — сниоісение количества рецепторов к инсулину на поверхности мембраны. Несмотря на то, что на сегодняшний день имеются сведения, не укладывающиеся в мембранную концепцию, а порой и противоречащие ей, её использование позволит ускорить разрешение многих вопросов, касающихся этиологии и патогенеза АГ, инсулинорезистентности и других ассоциированных с ними заболеваний.
Отягощенная наследственность и неблагоприятные для здоровья факторы в зависимости от уровня АД у детей и подростков
При анализе наследственного фактора (табл. 3.4) обращает на себя внимание преобладание ССЗ отца в группе САГ (45,7%) относительно группы сравнения (12,5%, р 0,05, критерий z). Такая же тенденция имеется в группах ф«ГБХ» (33,3%, р=0,057) и ЛАГ (34,4%, р 0,05, критерий z). Значимых различий между группами по отягощенной наследственности (НО) по ГБ со стороны матери нет, но наблюдается тенденция преобладания НО у детей с повышенным давлением относительно группы сравнения. Повышение АД у обоих родителей (Наел А) наблюдается в 37,5% в группе сравнения, в 58,3% в группе ф«ГБХ», в 53,1% в группе с ЛАГ, у 71,4 % детей с САГ. Показатели между 1 и 4 группой различаются, р 0,01. По НО у родственников второй степени родства по отдельности различий в группах не выявлено.
При анализе общей НО по второй степени родства (Наел В) значимое различие обнаружено между частотой заболеваемости ГБ родственников 2 линии родства у детей и подростков с САГ и ф«ГБХ» (71,4% против 37,5%, р 0,05, критерий z). Наличие НО по ГБ (Наел.) наблюдалось в 58,3%, как у детей и подростков с ф«ГБХ» так и у группы сравнения, что отличалось от 88,6% у пациентов с САГ, р 0,05 и р 0,01, соответственно. Процентная представленность НО в группе с ЛАГ (81,3%) была сопоставима с НО пациентов с САГ, но значимых различий нет.
Известно, что течение анте - и перинатального периодов оказывает значительное влияние на последующее развитие ребенка. У подростков с САГ чаще имело место патологическое течение беременности (табл.3.5) в виде повышения АД у матери во время беременности по сравнению с группой ф«ГБХ» (4,8% против 31,3%, р 0,05). Относительно группы сравнения дети и подростки с АГ имеют тенденцию к превышению по этому показателю (23,3% против 11,1%).
Получена взаимосвязь этого фактора и показателей СМАД. Среднесуточные САД (iy=0,34, р=0,014) и ДАД (rs=0,51, р=0,0001) положительно коррелируют с повышением АД матери во время беременности. Индекс времени (ИВ) среднедневного и средненочного ДАД положительно коррелируют с повышением АД матери во время беременности (rs=0,42, р=0,001; rs=0,41, р=0,002, соответственно). Корреляционный анализ выявил взаимосвязь нагрузки САД и ДАД во все периоды суток с повышением АД матери во время беременности, указывая на большую зависимость ДАД от наследственного фактора.
Нефропатия во время беременности встречалась незначимо чаще у матерей детей с повышенным АД, чем у таковых в группе сравнения. Избыточная прибавка веса во время беременности, асфиксия, преждевременные роды, угроза выкидыша, кесарево сечение встречались во всех группах с незначительной разницей.
Черепно-мозговые травмы (ЧМТ) на протяжении жизни получили 19,4% детей из группы сравнения, 26,1% детей и подростков с ф«ГБХ», 40% детей и-подростков с ЛАГ, 21,9% детей с САГ, р 0,05. Обращает на себя внимание максимальная частота ЧМТ у детей с ЛАГ относительно других групп, но значимых различий не выявлено.
Операции под наркозом считаются универсальным триггером патологических процессов в организме, встречаемость этого фактора в группе сравнения составила 13,9%, в группе с ф«ГБХ» - 8,7%. У детей с АГ наблюдается незначительное увеличение этого фактора: в группе с ЛАГ — 16,7%, в группе с САГ - 21,2%. Следующая группа факторов риска, которую мы изучили, касалась образа жизни ребенка. При анкетировании признались в том, что они курят 4,6% исследуемых из группы сравнения, незначительно большее количество обследуемых с ф«ГБХ» (15%) и ЛАГ (23,3%).
И только 5,7% пациентов с САГ ответили на этот вопрос положительно. Употребляют алкоголь 4,6%о детей из группы сравнения, что достоверно меньше 30% группы ф«ГБХ» и 20,6% детей с АГ, р 0,05. Гиподинамия недостоверно чаще встречалась у детей и подростков с ф«ГБХ», АГ относительно группы сравнения (30% и 28,6% против 16%, соответственно). Нагрузка более 7 уроков в день достоверно чаще встречалась у детей с АГ относительно с группой сравнения (55% против 31,8%, соответственно). В группе с ф«ГБХ» этот фактор также был выше показателя группы с нормальным АД (60%, р 0,05). Подсаливание пищи статистически незначимо чаще встречалось у детей с САГ и ф«ГБХ». Такие факторы как, учеба с углубленным изучением предметов, неполная семья, конфликты в школе и семье встречались во всех группах с приблизительно равной частотой. Сон менее 8 часов недостоверно выше наблюдался у детей и подростков с ф«ГБХ» по сравнению с остальными группами (80% - ф«ГБХ», 56,8 % - группа сравнения, 63,5% - дети с АГ, р=0,12).
При анализе неблагоприятных факторов значимо чаще встречались у детей с САГ повышение АД во время беременности по сравнению с группой ф«ГБХ»; у детей с АГ (САГ + ЛАГ) по сравнению с группой сравнения — употребление алкоголя; нагрузка более 7 уроков в день; у детей и подростков с ф«ГБХ» - употребление алкоголя по сравнению с детьми и подростками с нормальным АД.
Взаимосвязь наследственной отягощенности и неблагоприятных факторов с активностью Na+-Li -противотранспорта
Изучена взаимосвязь наследственной отягощенности и неблагоприятных факторов с Na+-Li+-nT. Статистических различий в квартилях в исследуемых группах не обнаружено. Но анализ результатов квартильного анализа НО в группе сравнения свидетельствуют о тенденции к взаимосвязи скорости Ыа+-Ы+-ПТ и НО по матери: 2% в I и II KB оказались почти значимо ниже 15% в IV KB, р=0,055 (рис. 4.3).
Количество исследуемых с НО по ССЗ матери в III KB (4%) также прямо пропорционально увеличивалось с ростом скорости Na+-Li+-nT. В группе обследованных с ЛАГ также наблюдалась тенденция превышения процента детей с НО по ССЗ у матери в IV KB (15%) над остальными квартилями (I KB — 3,7%, II KB - 11%, III KB - 11%). В группах ф«ГБХ» и САГ процент детей с НО по ССЗ у матери был статистически незначимо максимальным в III KB (17%) и 14%, соответственно), следующим по частоте встречаемости таких детей и подростков в группах ф«ГБХ» и САГ был IV KB (13%) и 11% , соответственно). Также исследовалась НО первой степени родства одновременно со стороны отца и матери и НО второй степени родства одновременно с материнской и отцовской стороны, но значимых различий получено не было (табл. 4.5).
НО в группе сравнения имела тенденцию к возрастанию к IV KB (12,5% в I и II KB, 21% - III KB, 27% - IV KB). У детей с ф«ГБХ» частота НО имела тенденцию к максимальной в III KB (22%), по сравнению с остальными квартилями (9% - I KB, 13% - II KB, 17% - IV KB).
В группе ЛАГ имеется тенденция к преобладанию пациентов с НО (25%) в IV KB по сравнению с I KB (11%), р=0,33 (рис. 4.4). Также в группе ЛАГ отмечена тенденция к превышению количества пациентов, имеющих НО по бабушке по линии матери в IV KB (22%) относительно II KB (3,7%), р=0,1(табл. 3.23). В группе САГ отмечалась тенденция превышения частоты встречаемости детей и подростков с НО в III KB (29%) по сравнению с I и IV (по 17%) и II KB (14%).
Квартальный анализ структуры НО в группах с ф«ГБХ» и САГ выявил тенденцию превышения пациентов с НО в III КВ. В группах сравнения и ЛАГ максимальный процент детей и подростков с НО наблюдался в IV КВ. Квартальный анализ жалоб по скорости Na+-Li+-nT у детей и подростков с различными уровнями АД не выявил различий между квартилями (табл.4.6). в группе сравнения, р 0,05, критерий % . Дети и подростки с ф«ГБХ» со скоростью Na+-Li+-rfT, соответствующей III и IV KB чаще отмечают воздействие стресса по сравнению с детьми, имеющими более низкие скорости Na+-Li+-ITT, р 0,05 (критерий Фишера). Одной из задач нашего исследования было выявить взаимосвязь между травмирующими факторами, воздействующими на детский организм и трансмембранной скоростью ионов Na+, поэтому была проанализирована частота встречаемости неблагоприятных факторов в квартилях (табл. 4.8). Подсаливание пищи является общеизвестным фактором избирательно провоцирующим у определенного процента популяции развитие АГ. Его анализ показал отчетливую тенденцию к возрастанию от I, II KB к III, IV в группе ф«ГБХ», р=0,1 (критерий Фишера). Схожая, но менее четкая тенденция прослеживалась в группах ЛАГ и САГ (р 0,1). В группе ф«ГБХ» имеется взаимосвязь скорости Na+-Li+-nT со временем сна, не превышающим 8 часов: при увеличении скорости Na+-Li+-11T частота случаев сна менее 8 часов воз-растала, I KB и III KB, р 0,05 (критерий х ) У детей с формированной АГ значимой взаимосвязи Na+-Li+-ITT с факторами не выявлено. Взаимосвязь показателей кардиоинтервалографии и скорости Ыа+-Ы+-ПТ у детей и подростков с различными уровнями АД. В группе ф«ГБХ» обнаружены различия между квартилями по показателям: вариационный размах до пробы (Дх1) и вегетативный показатель ритма до пробы (ВПР1). Превышение Ах 1 II KB (0,41 ±0,04) над III KB (0,26±0,03, р 0,05, критерий Манна-Уитни) указывает на преобладание симпатических влияний с возрастанием скорости Ыа+-Ы+-ПТ (рис. 4.7). Тенденция к уменьшению Дх 1 в этой группе сохраняется и в IV KB -0,17±0,06, что свидетельствует о нарушении адаптации организма к высоким скоростям Na+-Li+ nT, проявляющимся возрастанием симпатических влияний. Различие ВПР 1 в группе ф«ГБХ» между II (2,35±0,19) и III KB (5,01+0,92, р 0,05, критерий Манна-Уитни), свидетельствует о снижении влияния парасимпатического отдела ВНС при возрастании скорости Ыа+-Ы+-ПТ (рис. 4.8). Данная тенденция незначимо сохраняется в IV KB (8,65±4,50).
