Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Эндотелиальная дисфункция и ее роль в патогенезе ревматоидного артрита и артериальной гипертензии (обзор литературы) 13
1.1 Структура и функция эндотелия 13
1.2 Значение эндотелиальной дисфункции в патогенезе ревматоидного артрита 27
1.3 Значение эндотелиальной дисфункции в патогенезе артериальной гипертензии 33
1.4 Кардиоваскулярная патология у больных ревматоидным артритом .39
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 48
2.1 Клиническая характеристика больных 48
2.2 Методы исследования 56
2.2.1. Общеклиническеое обследование больных 56
2.2.2 Оценка сосудисто-тромбоцитарного гемостаза 57
2.2.3 Исследование вазорегулирующей функции эндотелия 62
2.2.4 Суточное мониторирование АД 63
ГЛАВА 3. Кардиоваскулярная патологияу больных ревматоидным артритом 65
3.1 Суточное мониторирование АД 66
3.2 Частота встречаемости факторов риска и вероятность развития и исхода кардиоваскулярной патологии у больных ревматоидным артритом в зависимости от наличия артериальной гипертензии 68
ГЛАВА 4. Функциональное состояния эндотелия у больных ревматоидным артритом 77
4.1 Активность фактора Виллебранда в оценке выраженности повреждения эндотелия у больных ревматоидным артритом 77
4.2 Состояние антитромбогенной активности эндотелия сосудистой стенкиы у больных ревматоидным артритом 78
4.3. Состояние вазорегулирующей функции эндотелия сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом 83
ГЛАВА 5. Функциональное состояния эндотелия у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензиеи 91
5.1 Активность фактора Виллебранда в оценке выраженности повреждения эндотелия у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензиеи 91
5.2 Состояние антитромбогенной активности эндотелия сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензиеи 93
5.3. Состояние вазорегулирующей функции эндотелия сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензиеи 101
ГЛАВА 6. Сравнительная характеристика дисфункции эндотелия у больных ревматоидным артритом, его сочетании с артериальной гипертензиеи и эссенциальнои артериальной гипертензиеи 106
6.1 Степень повреждения эндотелия 106
6.2 Особенности антитромбогенной активности эндотелия сосудистой стенки 107
6.3. Особенности вазорегулирующей функции эндотелия 112.
Заключение 115
Выводы 127
Практические рекомендации 129
Литература 131
- Значение эндотелиальной дисфункции в патогенезе ревматоидного артрита
- Клиническая характеристика больных
- Частота встречаемости факторов риска и вероятность развития и исхода кардиоваскулярной патологии у больных ревматоидным артритом в зависимости от наличия артериальной гипертензии
- Состояние антитромбогенной активности эндотелия сосудистой стенкиы у больных ревматоидным артритом
Введение к работе
Актуальность проблемы
Ревматоидный артрит (РА) - частое хроническое воспалительное заболевание с преимущественным поражением суставов, распространенность которого в популяции колеблется от 0,5 до 1,0% [66; 92]. В 2002г. в Российской Федерации зарегистрировано 280 000 пациентов, страдающих достоверным РА, из которых более 26 000 впервые заболевших [66]. РА редко фигурирует среди официальных причин летальных исходов, однако у многих пациентов прогноз жизни также неблагоприятен, как и при лимфогранулематозе, инсу-линзависимом сахарном диабете, тяжелом коронарном атеросклерозе [211]. В общей структуре смертности у больных РА первое место занимает сердечнососудистая смертность. Кардиоваскулярная патология развивается у пациентов с РА значительно раньше, чем в популяции, и патогенетически связана как с неконтролируемым ревматоидным воспалением [66], так и с токсичностью противоревматических лекарственных препаратов. При РА наблюдается двукратное увеличение риска инфаркта миокарда и инсульта, а в течение 10-15 лет от начала болезни кардиоваскулярные осложнения развиваются более чем у 1/3 пациентов с РА и у многих сразу приводят к летальному исходу. Причиной такой высокой сердечно-сосудистой летальности при РА является раннее, ускоренное развитие атеросклеротического поражения сосудов и артериальной гипертонии (АГ) [66].
Хронический воспалительный процесс при РА создает условия для развития эндотелиальной дисфункции (ЭД), которая в последнее время обсуждается в качестве этиологического фактора повышения АД и выступает как одно из звеньев патогенеза АГ [62]. В патогенезе как РА, так и АГ и ее осложнений важную роль играет внутренний слой сосудистой стенки, синтезируя и секретируя в кровоток простациклин, антитромбин III, тканевые активаторы и ингибиторы плазминогена. С их помощью клетки эндотелия участвуют в регуляции активности тромбоцитов в гемостазе, влияют на их адгезивные и агрегационные свойства, регулируют антикоагулянтную и фибри политическую способности, реологические свойства крови, то есть являются важнейшим компонентом сложной саморегулирующейся системы, поддерживающим гемостатический гомеостаз и обеспечивающим тромборезистент-ность сосудистой стенки [80].
В последние годы большое внимание уделяется анализу изменений функционального состояния эндотелия при различных патологических процессах. Выявлены изменения антитромбогенной активности сосудистой стенки, вазорегулирующей функции эндотелия, повышение маркеров активации эндотелия, в частности фактора Виллебранда, а также их взаимосвязь у пациентов с АГ [17; 62; 80]. Установлены нарушения функций эндотелия и их взаимосвязь у больных РА [38]. Описаны особенности артериальной гипертонии и центральной гемодинамики у больных РА пожилого возраста [73], особенности течения артериальной гипертензии при РА, состояние сосуд одвигательной функции эндотелия у больных РА и АГ [104]. Однако в литературе нет единого мнения относительно частоты встречаемости артериальной гипертензии у больных РА. По данным различных авторов, повышение АД встречается у 16-76% пациентов РА [8; 34; 39; 74; 89; 158; 178]. Отсутствуют данные о частоте встречаемости факторов риска артериальной гипертензии у больных РА, о влиянии артериальной гипертензии на риск развития и исхода кардиоваскулярной патологии, об особенностях состояния антитромбогенной активности эндотелия сосудистой стенки, активности фактора Виллебранда при сочетании ревматоидного артрита и артериальной гипертензии.
Цель работы
Определение клинического и диагностического значения изменений антитромбогенной, вазорегулирующей фукнции эндотелия, выраженности его повреждения у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией.
Задачи исследования
1. Оценить частоту встречаемости артериальной гипертензии и ее особенности, частоту встречаемости факторов риска ее развития у больных ревматоидным артритом, а также определить прогноз кардиоваскулярной патологии у больных ревматоидным артритом при наличии артериальной гипертензии и ее отсутствии.
2. Изучить активность фактора Виллебранда, особенности состояния антитромбогенной и вазорегулирующей функции эндотелия, а также их взаимосвязь у больных ревматоидным артритом при различных клинических особенностях заболевания (активность, длительность, наличие системных проявлений).
3. Определить активность фактора Виллебранда, особенности состояния антитромбогенной и вазорегулирующей функции эндотелия, а также их взаимосвязь у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензиеи при различных клинических особенностях заболевания (длительность гипертензии, наличие факторов риска артериальной гипертензии, поражение органов-мишеней).
4. Выявить особенности функционального состояния эндотелия у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензиеи по сравнению с пациентами с ревматоидным артритом без артериальной гипертензии, а также пациентами с эссенциальной артериальной гипертензиеи.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Артериальная гипертензия встречается у больных ревматоидным артритом чаще, чем в популяции, однако основные традиционные факторы риска встречаются у этих пациентов и больных эссенциальной артрериальной гипертензиеи одинаково часто, что позволяет рассматривать ревматоидный артрит в качестве независимого фактора риска развития кардиоваскулярной патологии. Наличие артериальной гипертензии у больных ревматоидным арт ритом достоверно повышает вероятность развития и неблагоприятного исхода кардиоваскулярной патологии.
2. У больных ревматоидным артритом установлены повреждение эндотелия, нарушение анитромбогенной и вазорегулирующей функций эндотелия, выраженность которых зависит от развития системных проявлений и от продолжительности патологического процесса.
3. При наличии артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом установлены еще более выраженное повреждение эндотелия, нарушение анитромбогенной и вазорегулирующей функций эндотелия, которые нарастают по мере увеличения продолжительности гипертензии, при наличии факторов риска и поражении органов-мишеней, а также у пациентов с высоким риском развития и неблагоприятного исхода кардиоваскулярной патологии.
4. У больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензии активность фактора Виллебранда, а, следовательно, повреждение эндотелия и нарушение его функциональных свойств (снижение антитромбогенной и вазорегулирующей функции) наиболее выражены.
Научная новизна
Выявлена более высокая частота встречаемости (61%) артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом по сравнению с общей популяцией (39,7%). Установлено, что основные традиционные кардиоваскуляр-ные факторы риска встречаются у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией не чаще, чем у больных эссенциальной артериальной гипертензией и пациентов с ревматоидным артритом без артериальной гипертензии. Таким образом, установлено, что ревматоидный артрит является независимым фактором риска развития кардиоваскулярной па тологии, в первую очередь артериальной гипертензии. У 18% больных ревматоидным артритом при проведении суточного мониторирования АД выявлена тенденция к недостаточной степень ночного снижения систоличского АД, а при наличии у них артериальной гипертензии - еще и увеличение чмсла нон-дипперов (64%) и повышение показателей нагрузки АД за все периоды мониторирования. Выявлено, что наличие артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом достоверно увеличивает вероятность развития у них других сердечно-сосудистых заболеваний и вероятность их неблагоприятного исхода. Каждый четвертый пациент с ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензиеи имеет средний и высокий риск развития ИБС, а каждый шестой пациент - высокий риск фатального исхода сердечно-сосудистых осложнений.
У больных ревматоидным артритом проведено комплексное изучение выраженности повреждения эндотелия и нарушения его функций (антитром-богенной и вазорегулирующей). Установлено, что выявленные изменения (повышение активности фактора Виллебранда, снижение антитромбогенной активности эндотелия сосудистой стенки, снижение эндотелийзависимой ва-зодилатации при сохраненной эндотелийнезависимой вазодилатации) нарастают при развитии системных проявлений, а также с увеличением продолжительности заболевания.
У больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензиеи проведено комплексное изучение выраженности повреждения эндотелия и нарушения его функций (антитромбогенной и вазорегулирующей). Отмечена взаимосвязь выявленных изменений (повышения активности фактора Виллебранда, снижение антитромогенной функции эндотелия сосудистой стенки, снижение эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации) с продолжительностью артериальной гипертензии, наличием кардиоваскулярных факторов риска, гипертрофии миокарда левого желудочка, а также вероятностью развития и исхода кардиоваскулярной патологии.
Впервые выявлены особенности функционального состояния эндотелия у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензиеи по сравнению с пациентами с ревматоидным артритом без гипертензии и больными эссенциальной артериальной гипертензиеи. Наиболее выраженное повышение активности фактора Виллебранда и наиболее выраженное нарушение функций эндотелия сосудистой стенки (снижение его антитромбоген-ной и вазорегулирующей активности) выявлены у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензиеи.
Практическое значение
Пациентам с ревматоидным артритом, у которых в анамнезе отмечалось эпизодическое повышение АД, а также пациентам, имеющим факторы риска артериальной гипертензии необходимо не только измерение казуального АД, но и проведение суточного мониторирования АД с целью выявления особенностей суточного профиля АД и их коррекции при необходимости.
Выявление артериальной гипертензии у пациентов с ревматоидным артритом, а также факторов риска ее развития требует их своевременной коррекции, а также назначение антигипертензивной терапии для предотвращения развития сердечно-сосудистых катастроф.
Определение активности фактора Виллебранда в плазме у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензиеи позволяет диагностировать поражение органов-мишеней, а также прогнозировать развитие кардиоваскулярной патологии.
Обнаружение у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензиеи нарушений антикоагулянтной активности эндотелия сосудистой стенки позволяет прогнозировать у них наличие гипертрофии миокарда левого желудочка, а, следовательно, выявить пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.
Выявление гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов с ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензиеи позволяет прогнозировать у них нарушений антикоагулянтной активности эндотелия сосудистой стенки, а, следовательно, пациентов с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений.
Внедрение
Материалы диссертации используются при проведении практических занятий для студентов 5-6-х курсов; они включены в материалы лекционных курсов на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета СГМУ. Результаты исследования внедрены в практику диагностической и лечебной работы Областной клинической больницы г. Саратова.
Апробация работы
Материалы диссертационного исследования представлены и доложены на II Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний» (Воронеж, 2006); на съезде кардиологов и терапевтов центра России «Актуальные вопросы современной аритмологии» (Рязань, 2006); на Первом Приволжском кардиологическом форуме «Профилактика сердечнососудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Пенза, 2007). По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 1 в реферируемых ВАК журналах. Оформлено 2 рационализаторских предложения «Способ прогнозирования гипертрофии левого желудочка у больных ревматои-дым артритом в сочетании с артериальной гипертензией» (№ 2728 от 28.08.2007, соавт. А.П. Ребров, В.Ф. Киричук) и «Способ прогнозирования нарушений антикоагулянтной активности эндотелия у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией (№ 2729 от 28.08.2007, соавт. А.П. Ребров, В.Ф. Киричук)».
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 252 источника. Текст диссертации изложен на 155 страницах, содержит 41 таблицу и 1 рисунок.
Значение эндотелиальной дисфункции в патогенезе ревматоидного артрита
Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное заболевание, характеризующееся пролиферацией синовиальной оболочки, образованием паннуса и эрозией суставов [124], приводящее к постепенной их деструкции, а в ряде случаев к характерным внесуставным поражениям [92]. Результаты комплексного изучения РА свидетельствуют о сложном патогенезе заболевания, одной из неотъемлемых сторон которого является дисфункция эндотелия уже на ранней стадии болезни.
Воспаление является основным патологическим процессом, определяющим клинические проявления РА [60]. ЭК участвуют во всех фазах острого и хронического воспаления: начальной вазодилатации, увеличении сосудистой проницаемости, прилипании, трансмиграции и активации лейкоцитов, ангио-генезе и фиброплазии. При воспалении эндотелий сосудов является одной из основных мишеней действия цитокинов, а сами ЭК участвуют в синтезе про-воспалительных цитокинов и таким образом принимают участие в поддержании воспалительных реакций [38]. Установлено, что эндотелий может выступать в роли антигенпрезентирующих клеток, инициируя иммунный ответ против компонентов сосудистой стенки [70].
Характерной особенностью РА является дисбаланс между продукцией провоспалительных цитокинов, интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, у-интерферон), растворимого антагониста ИЛ-1-рецептора [88; 118]. При РА наблюдается смещение баланса в системе цитокинов в пользу.провоспали тельных, что приводит к повреждению эндотелиоцитов, прямому или через активацию цитотоксичных лимфоцитов [70], и синтезу NO из эндотелия [121; 171]. Дисбаланс в системе цитокинов является причиной повышения продукции эндотелина-1 [170; 173; 177] и приобретения новых функциональных свойств или «активации» эндотелиоцитов, сопряженного со структурной перестройкой, экспрессией маркеров активации [197], и как следствие - реэн-дотелизация, миграция, пролиферация и ангиогенез при хроническом воспалении [215].
Большинство авторов считают, что цитокины и медиаторы начального воспалительного процесса при РА (ИЛ-1), ФНО-а и интерферон при длительно сохраняющейся продукции становятся основными факторами трансформации острого иммунного воспаления, свойственного ранней фазе болезни, в хроническое с развитием паннуса и невосстановимым разрушением суставных структур [128].
Еще одним фактором патогенеза при ревматических заболеваниях признается иммунное воспаление сосудистой стенки, связанное с синтезом анти-эндотелиальных клеточных антител (АЭКА) [46; 115]. АЭКА могут повреждать ЭК путем комплементзависимой и антителозависимой клеточной цито-токсичности или модулировать их функциональную активность за счет молекул адгезии [67; 88; 115]. В целом доля АЭКА-позитивных больных при РА колеблется по данным разных авторов от 10% до 87%, при этом титр АЭКА выше у больных РА с васкулитом, чем у больных без системных проявлений [46].
Доказано существование антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) при РА, которые выявляются по разным данным в 30-56% случаев [6; 22; 125]. Связывание АНЦА с различными ферментами цитоплазмы нейтрофилов, в первую очередь протеиназой-3 и миелопероксидазой, вызывает активацию нейтрофилов с усилением дегрануляции и «респираторного взрыва» этих клеток с образованием высокоактивных свободнорадикальных форм кислорода с последующим повреждением эндотелия и активацией пе рекисного окисления липидов [53; 116; 194; 201]. Под влиянием АНЦА также увеличивается образование тканевого фактора и тромбомодуллина, вызывающего развитие гиперкоагуляции на фоне сосудистого воспаления [129].
Еще один механизм, направленный на повреждение эндотелия, - выработка антител к фосфолипидам (аФЛ) [67], действие которых может реализоваться на разных уровнях: прямое повреждение эндотелия антителозависи-мая активация тромбоцитов [242], подавление активности эндогенных антикоагулянтов (тромбомодуллин, белок С, антитромбин III, прекаллекреин, простациклин) [117], стимуляция синтеза ЭК фактора активации тромбоцитов [114].
Одним из важных моментов в патогензе РА считается неоангиогенез -процесс ответвления микрокапилляров от сосудов предшественников. Он является нормальным физиологическим процессом, который характерен для неонатального роста и практически не происходит в сформировавшемся здоровом организме, однако сопровождает целый ряд патологических процессов, в том числе и РА [60].
При РА имеет место эндотелиальная пролиферация синовии, при этом вновь образовавшиеся сосуды состоят практически из эндотелиальной выстилки. O.FitzGerald и саовт. установили, что васкулярная пролиферация при РА обнаруживается только в тканях воспаленных суставов [199]. У больных РА имеет место локальная гипоксия и гипоперфузия синовиальной оболочки [187], что является дополнительным стимулом для дополнительной васкуля-ризации. За счет ангиогенеза в дальнейшем увеличивается синовиальная инфильтрация и гиперплазия, синтез цитокинов и факторов роста, в частности, сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР). Таким образом, возникает порочный замкнутый круг.
Провоспалительные цитокины, в частности, ИЛ-1 и ФИО обладают выраженной прокоагулянтной активностью, которая определяется способностью этих цитокинов усиливать экспрессию тканевых факторов, снижать продукцию тромбомодуллина ЭК, стимулировать синтез ими ингибитора I активатора плазминогена [158]. Кроме того, при РА отмечаются и другие нарушения, затрагивающие гемостаз. В ряде работ было выявлено повышение агрегационной активности тромбоцитов, снижение содержания активности антитромбина III и повышение свертывающей активности плазмы, а также снижение фибринолитическои активности стенки сосудов. Эти нарушения выявляются уже на ранних стадиях заболевания и при минимальной активности процесса и усугубляются при повышении активности и развитии системных проявлений, а также с увеличением продолжительности патологического процесса [38].
Исследования функционального состояния тромбоцитов и их влияния на гемокоагуляционныи потенциал крови при различном течении РА весьма немногочисленны и касаются преимущественно их адгезивно-агрегационных свойств. Некоторые авторы указывают, что повышение агрегационной активности пластинок связано с воздействием на них IgG-ревматоидного фактора и содержащих IgG иммунных комплексов [10]. Повышенная чувствительность кровяных пластинок при РА к агрегационным стимулам способствует активации их также и неиммунологическими факторами, в частности, коллагеном и адреналином [24; 103].
По данным литературы, по мере нарастания степени ревматоидной активности выявлялась прогрессирующая тенденция к увеличению концентрации фибриногена, угнетению ФАК, снижению активности активаторов и повышению активности ингибиторов активации плазминогена, особенно у больных с системными проявлениями [71]. Другие авторы утверждают, что увеличение активности прокоагулянтов при одновременном увеличении количества фибриногена и снижении фибринолитическои активности является косвенным указанием на возможность развития у больных РА внутрисосуди-стого диссеминированного свертывания [87].
Клиническая характеристика больных
Большинство исследователей склоняются к мнению, что уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и ЛПВП, а также триглицеридов снижены при высокой степени активности РА по сравнению с неактивной фазой заболевания, невоспалительными артритами и здоровыми людьми [183; 178; 232; 241]. При этом выявлена обратная корреляция между уровнем липидов и маркерами воспаления.
За исключением низкого содержания ЛПВП, что является неблагоприятным прогностическим фактором, остальной липидный профиль при активном РА имеет ряд преимуществ. Однако предсказать влияние этих изменений на течение заболевания достаточно трудно, поскольку было установлено, что риск развития инфаркта миокарда зависит больше от соотношения общего холестерина и холестерина ЛПВП, нежели от их абсолютных значений [106; 178; 179]. Кроме того, дислипидемия при РА характеризуется повышением концентрации липопротеина (а), который является важным независимым фактором процессов атерогенеза и тромбогенеза [184; 231]. При этом имеет место положительная корреляция между уровнем липопротеина (а) и маркерами активности воспаления (СОЭ, СРБ и фибриноген) [220; 248]. Ранее была обнаружена связь между активностью РА и увеличением концентрации липопротеина (а) [220; 231]. При снижении активности РА может отмечаться повышение концентраций всех липидных фракций, и это наиболее оптимальный момент для их определений и анализа влияний на кардиоваскулярный риск у больных РА.
Мазуров и соавт. при сравнении пациентов с РА и ИБС и пациентов с остеоартрозом и ИБС выявили, что уровни ЛПНГТ, J И ШОП, ЛПВП, ТГ, а также anoAl и апоВІ достоверно не различались между больными этих двух групп, а уровень общего холестерина и коэффициент атерогенности были достоверно ниже у больных РА и ИБС, чем у больных остеартрозом и ИБС [41].
Полученные результаты подтверждают предположение ряда исследователей о том, что нарушение липидного спектра не является ведущим фактором в развитии и прогрессировании атеросклероза у больных РА. Исследователи [126] считают, что иммуновоспалительный процесс вносит более значимый вклад в формирование атеросклеротического процесса у данной категории больных, чем нарушение липидного спектра.
Таким образом, дислипидемия является характерным осложнением РА, а изменения липидного профиля являются атерогенными и подобны таковым при дислипидемии, ассоциированной с инсулинорезистентностью. Применение гиполипидемических препаратов оказывает благоприятное влияние как на кардиоваскулярный риск у больных РА, так и на течение самого РА.
Дислипидемия и АГ могут сочетаться с ожирением и малоподвижным образом жизни, которые сейчас считаются одними из основных факторов риска развития ИБС. Однако у пациентов с РА наблюдается обратное соотношение между показателями индекса массы тела (ИМТ) и сердечнососудистой летальности: многие исследователи выявили повышение летальности у пациентов с РА с ИМТ 20 кг/м 2 [149; 216]. Это, вероятно, объясняется тем, что высокая активность РА, которая сопровождается повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, в том числе и ФНО-ос, может приводить к развитию кахексии.
Умеренное снижение массы тела (при ИМТ 30 кг/м 2) и/или повыше ниє физической активности могут значительно улучшать качество жизни [119; 186; 200; 231]. Такие изменения образа жизни у пациентов с РА могут казаться трудными, но не являются невозможными [196; 179; 250], и могут оказывать множество благоприятных эффектов, включая снижение кардио-васкулярного риска.
Показано, что РА ассоциируется с инсулинорезистентностью и накоплением висцеральной жировой ткани, одними из компонентов метаболического синдрома, который рассматривается в настоящее время как следствие субклинического иммунного воспаления [4; 106]. Многие авторы отмечают сходство патогенетических механизмов при РА и метаболическом синдроме [4; 179]. Тесная взаимосвязь маркеров воспаления, инсулинорезистентности и абдоминального ожирения у больных РА также позволяют объяснить ускоренное развитие атеросклероза [4; 179]. Следовательно, вмешательства, повышающие чувствительность тканей к инсулину, могут быть эффективными у больных РА.
Известно, что гомоцистениемия - независимый фактор рика развития ИБС, благодаря действию на ЭК, окисление ЛПНП и гемостаз [179; 196; 250]. Выявленное при РА увеличение уровня гомоцистеина в плазме [82] ассоциируется с ранним атеросклерозом, увеличением риска инфаркта миокарда, инсульта, поражением сонных артерий, рецидивирующего венозного тромбоза в популяции.
Хронический воспалительный процесс при РА может оказывать значительные протромботические эффекты, которые могут нарушать стабильность атеротромботического поражения коронарных артерий и ухудшать исход аорто-коронарного шунтирования [179]. Известно, что увеличение при РА концентраций таких тромботических факторов риска, как фибриноген, тканевой активатор плазминогена и фактор Виллебранда является фактором риска развития как атеросклероза, так и тромбоза сосудов [179].
Следовательно, у больных РА необходимо выявить сердечно-сосудистые факторы риска, прежде всего АГ и дислипидемию. Кроме того, с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений ассоциируются такие признаки активности РА, как суставной счет, повышение активности С-реактивного белка и СОЭ и титр ревматоидного фактора [4; 179; 228], поэтому их также необходимо принимать во внимание при оценке прогноза у больных РА. Согласно концепции N.Sattar и соавт. [228], традиционные факторы риска имеют наибольшее значение до формирования явного РА. В последующем более значимы показатели активности РА, отражающие выраженность системного аутоиммунного воспаления [179; 228].
Таким образом, данные литературы могут служить доводом в пользу большого значения кардиоваскулярной патологии у больных РА, основу для которой создают часто встречающаяся у этих пациентов артериальная гипер-тензия, а также раннее и быстрое развитие атеросклероза. Однако нам не встретились работы, демонстрирующие значимость артериальной гипертен-зии у больных РА для развития и исхода других сердечно-сосудистых заболеваний.
Частота встречаемости факторов риска и вероятность развития и исхода кардиоваскулярной патологии у больных ревматоидным артритом в зависимости от наличия артериальной гипертензии
Согласно данным литературы, уровень активности фактора Виллебранда (ФВ) в крови является патофизиологически, экспериментально и клинически верифицированным маркером дисфункции эндотелия, позволяющим оценивать наличие и степень выраженности нарушения функционального состояния эндотелия при различных заболеваниях [153].
Нами проанализирована активность ФВ в плазме крови 32 больных РА. Установлено, что активность ФВ у больных РА достоверно выше (р 0,001), чем у лиц группы контроля (150,8±62,1% и 91,0±29,0% соответственно). При этом повышение активности ФВ выявлено у 46,7% больных РА (15 пациентов).
Изучена зависимость активности ФВ в плазме крови больных РА от активности заболевания. Уже при I степени активности заболевания отмечается повышение активности данного маркера повреждения эндотелия до 151,3+59,5%, которое сохраняется и при II степени активности РА -156,8±61,3%.
При анализе зависимости активности ФВ от развития системных проявлений РА статистически достоверных различий не выявлено (р 0,05). Тем не менее, на фоне развития васкулита по типу синдрома Рейно, как одного из наиболее частых системных проявлений РА, отмечено повышение уровня активности фактора Виллебранда до 154,0±84,0%, в то время как при его отсутствии лишь до 122,0±49,5% (р 0,05).
Достоверное (р 0,001) повышение активности ФВ отмечено уже при небольшой продолжительности РА до 5 лет - 149,0±32,0%. В дальнейшем активность ФВ остается на том же уровне. Таким образом, у больных РА установлено повышение активности фактора Виллебранда, являющегося маркером активации и/или повреждения эндотелия. Повышение уровня активности фактора Виллебранда выявлено даже у больных с длительностью РА до 5 лет и уже при I степени активности патологического процесса. Установлена тенденция к повышению активности фактора Виллебранда у пациентов с синдромом Рейно.
Результаты исследования антитромбогенной активности эндотелия сосудов у больных РА представлены в табл. 24. Как видно из представленных данных, эндотелиальные клетки стенки сосудов здоровых людей обладают высокой антитромбогенной активностью. Так, кратковременная окклюзия сосудов плеча у здоровых людей ведет к выбросу в кровь простациклина и оксида азота, эндотелинов и других естественных антиагрегантов, что приводит к достоверному снижению агрегации тромбоцитов в среднем на 27,9%. При этом также отмечается увеличение активности антитромбина III (АШ) на 8,3% и статистически значимое повышение фибринолитической активности крови на 21,3%о (р 0,05). Следовательно, эндотелий сосудов у практически здоровых лиц обладает высокой антиагрегационной и фибринолитической способностью, а также антикогулянтной активностью.
Иная картина наблюдается у больных РА. Так, при анализе антиагрегационной активности эндотелия стенки сосудов (АААСС) у больных РА выявлено значительное ее снижение по сравнению с аналогичным показателем у здоровых лиц (р 0,001), что может свидетельствовать об уменьшении синтеза эндотелиальными клетками веществ с антиагрегационной активностью (простациклин, оксид азота). У 35% пациентов с РА агрегация тромбоцитов после проведения ман-жеточной пробы оказывается парадоксальной, то есть после проведения манжеточной пробы отмечается повышение степени агрегации кровяных пластинок.
Примечание. В числителе указаны показатели антитромбогенной активности стенки сосуда до проведения манжеточной пробы, в знаменателе - после проведения манжеточной пробы; достоверность различий показателей с данными лиц группы контроля: - р 0,05; - р 0,001.
При этом выявлялись статистически более значимые показатели максимальной степени агрегации тромбоцитов по сравнению со здоровыми добровольцами до и после проведения манжеточной пробы (р 0,001 и р 0,001 соответственно). АААСС у больных РА была достоверно ниже, чем у здоровых людей (р 0,001). Следовательно, у больных РА снижена способность эндотелия по выработке и секреции естественных антиагрегантов по сравнению со здоровыми добровольцами.
По показателям активности в крови антитромбина III до проведения манжеточной пробы между больными и практически здоровыми добровольцами достоверных различий не выявлялось. После окклюзии сосудов плеча активность антитромбина III у больных РА была достоверно ниже, чем у лиц группы контроля (р 0,001). Выявлялись достоверно более низкие показатели антикоагулянтной активности стенки сосудов (АКАСС) у больных РА по сравнению со здоровыми людьми (р 0,05), что свидетельствовало о снижении способности эндотелиальных клеток синтезировать и секретировать в кровоток антитромбин III в ответ на дополнительный стимул. В целом активность антитромбина III увеличивается только на 1,6%. У 28% пациентов после проведения манжеточной пробы активность антитромбина III либо остается без изменений, либо даже снижается.
У больных РА отмечались более низкие показатели фибринолитической активности крови до и после проведения манжеточной пробы (р 0,05 и р 0,001 соответственно) и более низкие показатели индекса фибринолитической активности эндотелия стенки сосудов (р 0,001) по сравнению с аналогичными показателями у лиц группы контроля. Это свидетельствует о снижении способности эндотелия синтезировать и выделять в кровоток тканевой активатор плазминогена. У 52% пациентов с РА после проведения манжеточной пробы фибринолитическая активность крови остается без изменений или даже снижается.
Состояние антитромбогенной активности эндотелия сосудистой стенкиы у больных ревматоидным артритом
Результаты исследования антитромбогенной активности эндотелия сосудов у больных РА в сочетании с АГ представлены в табл. 33.
Примечание. В числителе указаны показатели антитромбогенной активности стенки сосуда до проведения манжеточной пробы, в знаменателе - после проведения манжеточной пробы; достоверность различий показателей по сравнению с данными лиц группы контроля: - р 0,05; - р 0,001. При анализе антиагрегационной активности эндотелиоцитов сосудов (АААСС) у больных РА в сочетании с АГ выявлено достоверное (р 0,001) ее снижение по сравнению с аналогичным показателем у здоровых лиц, что может свидетельствовать об уменьшении синтеза эндотелиальными клетками веществ с антиагрегационной активностью. У 80% пациентов с РА в сочетании с АГ после проведения манжеточной пробы отмечается повышение степени агрегации кровяных пластинок. При этом показатели максимальной степени агрегации тромбоцитов до и после проведения манжеточной пробы статистически выше по сравнению с аналогичными показателями у практически здоровых добровольцев (р 0,001 и р 0,001 соответственно). У пациентов с РА в сочетании с АГ выявлена отрицательная сильная зависимость между количеством тромбоцитов и степенью максимальной агрегации пластинок (R=-0,88, р=0,018).
Выявленное нами снижение АААСС у больных РА в сочетании с АГ может объясняться снижением выработки веществ с антиагрегационной активностью эндотелиоцитами сосудов у данной категории больных по сравнению со здоровыми добровольцами.
Активность антитромбина III в крови до проведения манжеточной пробы статистически не отличалась у больных РА в сочетании с АГ и практически здоровых добровольцев. После проведения манжеточной пробы активность антитромбина III у больных РА при наличии АГ была достоверно ниже, чем у лиц группы контроля (р 0,05), при этом у 51% пациентов после проведения манжеточной пробы активность антитромбина III не изменялась либо даже снижалась, что значительно чаще, чем у здоровых лиц (Х2=6,3, р 0,05). Ан-тикоагулянтная активность эндотелия стенки сосудов (АКАСС) у больных РА в сочетании с АГ была достоверно ниже по сравнению со здоровыми людьми (р 0,001), то есть у данной категории больных способность эндоте-лиальных клеток синтезировать и секретировать в кровоток антитромбин III в ответ на дополнительный стимул снижена.
При анализе фибринолитической активности эндотелия сосудистой стенки (ФАСС) выявлено, что показатели фибринолитической активности крови до и после проведения манжеточной пробы и показатели индекса фиб-ринолитической активности эндотелия стенки сосудов достоверно (р 0,001, р 0,001 и р 0,05 соответственно) ниже по сравнению с аналогичными показателями у лиц группы контроля. При этом у 60% пациентов с РА в сочетании с АГ после проведения манжеточной пробы фибринолитическая активность крови не измененялась или даже снижалась. Следовательно, у больных РА в сочетании с АГ способность эндотелия синтезировать и выделять в кровоток тканевой активатор плазминогена снижена.
Таким образом, у больных РА в сочетании с АГ выявлено нарушение всех трех компонентов антитромбогенной активности сосудистой стенки. У пациентов исследуемой группы выявлена положительная слабой силы взаимосвязь между показателями АААСС и АКАСС (г=0,22, р 0,05), что свидетельствует об одновременном нарушении способности эндотелиальных клеток к синтезу антитромбина III, простациклина, оксида азота. Выявлена отрицательная средней силы связь АААСС с длительностью РА и продолжительностью АГ (г=-0,29, р 0,05 и г=-0,43, р 0,05 соответственно) и отрицательная слабая связь АКАСС с длительностью РА и продолжительностью АГ (г=-0,18, р 0,05 и г—-0,17, р 0,05 соответственно).
Нами проанализировано состояние антитромбогенной активности эндо-телиоцитов сосудистой стенки у больных РА в сочетании с АГ в зависимости от продолжительности АГ (табл. 34).
Статистически значимое (р 0,001) снижение АААСС по сравнению со здоровыми добровольцами отмечается у пациентов с РА в сочетании с АГ уже при небольшой продолжительности АГ (до 3 лет). При этом доля пациентов со сниженной АААСС (индекс АААСС 1) составляет 58%. В дальнейшем с увеличением продолжительности АГ происходит прогрессирующее снижение АААСС (р 0,05) и у всех пациентов с РА с продолжительностью АГ более 5 лет индекс АААСС не превышает 0,8 усл.ед. Достоверное снижение АКАСС по сравнению со здоровыми лицами (р 0,01) наблюдается у пациентов с РА в сочетании с АГ уже на ранних стадиях АГ, при этом у 44% больных после манжеточной пробы активность антитромбина III остается без изменений или даже снижается (индекс АКАСС 1). С увеличением продолжительности АГ происходит еще более значительное снижение АКАСС по сравнению с пациентами с минимальной продолжительностью АГ (р 0,01) и уже у 63% пациентов антикоагулянтная активность сосудистой стенки остается без изменений или даже снижается.
Оценено влияние продолжительности АГ на фибринолитическую способность эндотелиоцитов сосудистой стенки: существенное снижение ФАСС по сравнению со здоровыми людьми отмечается уже при небольшой про должительности АГ (р 0,001); в дальнейшем фибринолитическая активность сосудистой стенки остается сниженной. Таким образом, выявлено влияние продолжительности АГ на антитром-богенную функцию эндотелия у больных РА в сочетании с АГ: с увеличением продолжительности АГ отмечается прогрессирующее снижение АААСС и АКАСС, а фибринолитическая активность нарушается быстро и стойко сохраняется в дальнейшем.
Нами изучено состояние антитромбогенной активности эндотелия сосудистой стенки у больных РА в сочетании с АГ при наличии и отсутствии основных факторов риска гипертензии (табл. 35). Как видно из представленных данных, нарушения антиагрегационной способности эндотелия сосудистой стенки более выражены у пожилых мужчин и женщин в состоянии менопаузы, у которых имеется отягощенная наследственность по ССЗ и нарушения липидного обмена. Фибринолитическая и антикоагулянтная активности сосудистой стенки больше снижены у пациентов с избыточной массой тела.
Проанализировано состояние АКАСС у больных РА в сочетании с АГ в зависимости от наличия гипертрофии миокарда левого желудочка. Антикоагулянтная активность у больных РА в сочетании с АГ при наличии гипертрофии миокарда левого желудочка достоверно ниже (р 0,001) по сравнению с больными, которые не имели гипертрофии миокарда левого желудочка (1,02±0,02 усл. ед. и 1,0026±0,016 усл. ед. соответственно).
![Клинико-диагностическое значение эндотелиальной дисфункции у больных с вторичной легочной гипертензией различного генеза [Электронный ресурс]](/i/i/4362/182585.png "Клинико-диагностическое значение эндотелиальной дисфункции у больных с вторичной легочной гипертензией различного генеза [Электронный ресурс] Орлова Елена Евгеньевна")
