Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 7
ГЛАВА I. ДЕСТРУКТИВНЫЙ ПАНКРЕАТИТ: СОВРЕМЕННОЕ
СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (Обзор литературы) 15
Определение, частота деструктивного панкреатита 15
Клинико-морфологическая классификация острого
панкреатита 16
1.3. Принципы консервативной терапии при
панкреонекрозе 20
1.3.1. Подавление секреторной активности поджелудочной
железы 22
Детоксикационная терапия при панкреонекрозе 24
Антимикробная химиотерапия и химиопрофилактика инфицирования очагов деструкции при панкреонекрозе 28
1.4. Способы введения антибиотиков при панкреонекрозе и возможности
экстракорпоральной фармакотерапии 31
Использование фармакоцитов меченных радиоизотопом для изучения направленного транспорта антибиотиков 38
Осложнения и летальность при панкреонекрозе 40
ГЛАВА И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 43
2.1 Общая характеристика экспериментального материала 43
2.2. Методы исследования in vitro 46
2.2.1. Определение накопления радиоактивной метки в двух фракциях крови
(клеточная масса, плазма) 46
2.2.2 Определение накопления меченого антибиотика в двух фракциях крови
(клеточная масса, плазма) 46
2.2.3 Определение накопления меченого антибиотика в поджелудочной
железе при внутривенном введении 47
2.2.4 Определение накопления меченого антибиотика в поджелудочной
железе при направленном транспорте лекарственных
средств 48
2.3. Объём и методы клинической части исследования 49
2.4 Объём и методы клинического обследования 59
2.4.1 Оценка тяжести состояния больного по шкале APACHE II 59
2.5 Объем и методы биохимических исследований 64
2.5.1. Определение лейкоцитарного индекса интоксикации 64
Определение количества С-реактивного белка крови, циркулирующих иммунных комплексов 65
Определение циркулирующих иммунных комплексов 66
2.5.4. Стандартные показатели крови 67
2.6. Методы статистической обработки полученных
результатов 68
ГЛАВА III. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЛЕЧЕНИЯ СТЕРИЛЬНОГО
ПАНКРЕОНЕКРОЗА С ПРИМЕНЕНИЕМ ОТКРЫТЫХ ДРЕНИРУЮЩИХ
ОПЕРАЦИЙ И ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ЛЕЧЕБНО-ДИНАМИЧЕСКОЙ
ЛАПАРОСКОПИИ В КОМПЛЕКСЕ С ПЛАЗМАФЕРЕЗОМ И
ТРАДИЦИОННЫМ ПУТЕМ ВВЕДЕНИЯ
АНТИБИОТИКОВ 69
Динамика изменения тяжести состояния больных панкреонекрозом по интегральной шкале APACHE II 69
Сравнение температурных кривых в группах больных 71
3.3. Динамика лейкоцитов периферической крови у больных
панкреонекрозом 72
3.4. Динамика лейкоцитарного индекса интоксикации у больных
панкреонекрозом 74
3.5 Динамика общего билирубина крови у больных
панкреонекрозом 75
3.6 Динамика а-амилазы сыворотки крови у больных
панкреонекрозом 77
3.7. Динамика уровня циркулирующих иммунных
комплексов 78
3.8. Динамика уровня СРБ у больных
панкреонекрозом 80
3.9. Обсуждение полученных результатов 81
ГЛАВА IV. СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ
ПАНКРЕОНЕКРОЗА ПРИ ВНУТРИВЕННОМ ВВЕДЕНИИ И
ЭКСТРАКОРПОРПЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАТЕРАПИИ
(Экспериментальное исследование) 85
Распределение радионуклида по отношению к клеточной массе и плазме in vitro 85
Распределение антибиотика меченного радионуклидом по отношению к клеточной массе и плазме in vitro 86
Накопление меченого антибиотика в поджелудочной железе при внутривенном
введении 87
Накопление меченого антибиотика в поджелудочной железе при использовании экстракорпоральной фармакотерапии 89
Сравнение традиционного внутривенного способа введения антибиотиков и метода направленного
транспорта 91
ГЛАВА V. ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕННЕНИЯ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ
ФАРМАКОТЕРАПИИ МЕТОДОМ НАПРАВЛЕННОГО ТРАНСПОРТА
АНТИБИОТИКОВ В КОМПЛЕКСЕ С МАЛОИНВАЗИВНЫМИ
МЕТОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ
ПАНКРЕОНЕКРОЗА .....94
Влияние экстракорпоральной фармакотерапии методом НТА на динамику изменения тяжести состояния больных панкреонекрозом по интегральной шкале APACHE II 94
Влияние экстракорпоральной фармакотерапии методом НТА на динамику температуры тела у больных
панкреонекрозом 96
5.3. Влияние экстракорпоральной фармакотерапии методом НТА на
динамику лейкоцитов периферической крови у больных
панкреонекрозом 98
Влияние экстракорпоральной фармакотерапии методом НТА на динамику лейкоцитарного индекса интоксикации у больных панкреонекрозом 99
Влияние экстракорпоральной фармакотерапии методом НТА на динамику общего билирубина крови у больных
панкреонекрозом 101
5.6. Влияние экстракорпоральной фармакотерапии методом НТА на
динамику а-амилазы сыворотки крови у больных
панкреонекрозом 103
5.7. Влияние экстракорпоральной фармакотерапии методом НТА на
динамику уровня циркулирующих иммунных
комплексов 104
Влияние экстракорпоральной фармакотерапии методом НТА на динамику уровня СРБ у больных панкреонекрозом 106
Обсуждение полученных результатов 108
ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ МАТЕРИАЛОВ И
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 111
ВЫВОДЫ 123
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 124
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 125
6 Перечень сокращений, используемых в диссертации
АТФ - аденозинтрифосфорная кислота
БДС - большой дуоденальный сосочек
В/а - внутриаортальнный
В/в — внутривенный
В/м - внутримышечный
ЖКБ - желчно-каменная болезнь
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
КЩС - кислотно-щелочное состояние
ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации
МІЖ - минимальная подавляющая концентрация
НТА - направленный транспорт антибиотиков
НТ - направленный транспорт
ОП - острый панкреатит
ПЖ - поджелудочная железа
ПФ - Плазмаферез
РФП - радиофармпрепарат
РХПГ - ретроградная холангиопанкреатография
СВР - системная воспалительная реакция
СРБ - С - реактивный белок
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФД - форсированный диурез
5-ФУ - 5-фторурацил
ЦВД - центральное венозное давление
ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
ЧД - частота дыхания
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭКФ - экстракорпоральная фармакотерапия
ЭФГДС - эзофагогастродуоденоскопия
Введение к работе
Проблема лечения острого панкреатита остается актуальной и продолжает привлекать к себе внимание хирургов. Несмотря на активное развитие панкреатологии, появление современных методов исследования поджелудочной железы, новой патогенетически обоснованной медикаментозной терапии, летальность от этого заболевания даже в ведущих специализированных клиниках достигает 13% и более (Вашетко Р.В. и соавт. 2000, Савельев B.C. и соавт. 2001, Урсов А.Д. и соавт. 2001, Филин В.И. и соавт. 2000). По данным ряда авторов, заболеваемость острым панкреатитом из года в год неуклонно растет, занимая третье место в структуре острых хирургических заболеваний после острого аппендицита и острого холецистита и составляет 5-10% от общего числа пациентов хирургического профиля (Винник Ю.С. 1997, Вискунов В.Г. 1995, Савельев B.C. и соавт. 1996, Филин В.И. 2000, Ranson J.H et al. 1985).
В 20-30% случаев течение острого панкреатита, осложняется развитием панкреонекроза (Нестеренко Ю.А. 1994, Савельев B.C. 1993, Кубышкин ВА. 1986, Banks РА. 1991, Bittner R. et al. 1987). У 40-70% больных происходит инфицирование очагов деструкции (Бурневич С.З., Гельфанд Б.Р. 2000). Именно эта категория пациентов представляет наиболее сложную в диагностическом, лечебном и экономическом аспектах группу. Результаты лечения данной категории больных остаются неудовлетворительными (Кубышкин В.А. 1986, Beger H.G. 1989). Причины этого кроются, в основном, в объеме очагов некроза поджелудочной железы, их инфицировании, а также в количестве выделившихся эндотоксинов (Лищенко А.И. 1994, Beger H.G. 1991, Bradley E.L 1993, Fedorak I.J. 1992, Lumsden A. 1990). В то же время в практике отсутствуют однозначные клинико-лабораторные критерии, позволяющие дифференцировать асептический и инфекционный характер заболевания - с одной стороны, распространенную и ограниченную формы - с другой. Именно это, является
8 основной причиной задержки хирургического вмешательства или, напротив, расширения показаний к оперативному лечению, что способствует развитию тяжелых осложнений (Топчиашвили З.А. и соавт. 1990, Пугаев А.В и соавт. 1996,. Савельев B.C. и соавт. 1981, Сажин В.П. и соавт. 1997, Шматов В.А. 1990, Beger H.G et al. 1986). Поздняя диагностика многочисленных осложнений, неадекватный выбор консервативной и хирургической тактики обусловливают высокую летальность (Видмайер У. и соавт. 1997, Иванов П.А. и соавт. 1998, Казанцев Г. Б. 1990, Нестеренко Ю.А. и соавт. 1995, Назаренко П.М. и соавт. 1997, Краснорогов В.Б. и соавт. 1998, Bosscha K.et al. 1998, Bradley E.L. 1987). При этом у 80% умерших больных имели место инфекционные осложнения. В связи с этим чрезвычайно важны точные методы оценки характера патоморфологических процессов в брюшной полости и тяжести экстраабдоминальных полиорганных нарушений (Савельев B.C. и соавт. 1988, Buchler М. 1991, Howard T.J. et al. 1995, Ranson J.H. 1990, Tran D.D et al 1992).
На современном этапе развития фармакотерапии невозможно предотвратить панкреонекроз, поэтому актуальными являются поиск новых подходов к лечению данной патологии и разработка методов борьбы с инфекцией, интоксикацией и коррекции нарушения гомеостаза (Шкроб СО. и соавт. 1996, Шалимов А.Л. и соавт. 1994).
Профилактика и лечение гнойной инфекции продолжают оставаться одной из важнейших медицинских и экономических проблем, что связано с возросшей частотой, тяжестью гнойных осложнений, растущей антибиотикорезистентностыо микробной флоры, высокой стоимостью современных антибиотиков.
Ряд авторов считает, что диагноз панкреонекроз, является абсолютным показанием к раннему назначению антибактериальных химиопрепаратов. Это позволяет снизить частоту инфекционных осложнений и летальных исходов (Гельфанд Б.Р. и соавт. 2000, Pederzoli P. et al. 1993,
9 Sainio V et al. 1995, Delcenserie R. et al. 1996, Bassi С et al. 1998, Nordback I. et al. 2001, Sharma V. К et al. 2001).
Известно много способов антибиотикотерапии при гнойно-воспалительных заболеваниях. Однако традиционные подходы к антибиотикотерапии, такие как внутримышечное и внутривенное введение препарата, при остром панкреатите недостаточно эффективны. В первую очередь это связано с низкой концентрацией вводимого препарата в очаге воспаления (Навашин СМ. 1988). Трудность достижения подавляющей концентрации обусловлена особенностями фармакокинетики имеющихся препаратов и отсутствием оптимальных, эффективных способов их направленного транспорта в воспалительный фокус (Лохвицкий СВ. и соавт. 1992, Стащук В.Ф. 1984). Такая ситуация вынуждает хирургов использовать массивные дозы антибиотиков, которые в большинстве своем вызывают выраженный цитостатическпй и токсический эффекты, усиливают иммунодепрессию, характерную для острого гнойно-воспалительного процесса (Навашин СМ. 1988).
Метаболизм антибиотиков и их быстрое выведение эфферентными системами макроорганизма диктуют необходимость их частых повторных введений, тем самым, увеличивая стоимость проводимой антибактериальной терапии.
Учитывая все это, поиск новых методов подавления гнойной инфекции в хирургии, в частности при остром панкреатите, постоянно продолжается (Рудаков СЮ. и соавт. 1996, Стручков В.И. и соавт. 1977, Шраер Т.И. и соавт. 1988, Щербакова Э.Г. 1984, Frey CF. et al. 1988).
В последнее десятилетие в клинической медицине проблема направленного транспорта лекарственных веществ вышла в ряд ведущих (Шагинян А.Э. и соавт. 1997, Лохвицкий СВ. и соавт. 1992, Новикова О.Н. 2000, Плотников ГЛ. и соавт. 2000, Резниченко О.Н. 1999, Чанг Т.М.С 1979, Шагинян А.Э. 1998, Швецов Д.А. 1996). Первые экспериментальные и клинические попытки осуществления направленного транспорта
10 лекарственных препаратов при помощи аутогенных клеток крови принадлежит Т.М.С. Чангу (1979). Это привлекло широкое внимание в практической медицине из-за большей эффективности и меньшего депрессивного действия антибиотиков на организм пациента в сравнении с традиционными способами их введения при различных гнойно-воспалительных процессах.
Грубые нарушения гомеостаза имеют место у всех больных панкреонекрозом, что, прежде всего, обусловлено выраженным эндотоксикозом. Конечным проявлением последнего, является развитие полиорганной недостаточности, ведущей к гибели больных. Для борьбы с эндотоксикозом используются различные способы, начиная от традиционной инфузионной терапии и заканчивая методами активной детоксикации: форсированный диурез, плазмаферез, сорбционные методы и т. д.
Таким образом, результаты лечения больных панкреонекрозом нельзя считать удовлетворительными. Это побудило нас к поиску новых схем и способов лечения, направленных, в первую очередь, на борьбу с инфекцией и интоксикацией. Для этого мы использовали метод экстракорпоральной фармакотерапии путем инкубации клеточной массы крови с антибиотиком в комплексе с дискретным плазмаферезом. Кроме того, мы провели экспериментальное исследование и изучили накопление антибиотика в клетках крови и в зоне поджелудочной железы у больных панкреонекрозом с использованием радионуклидной метки. В доступной нам литературе мы не встретили сообщений о применении этого способа антибиотикотерапии в лечении панкреонекроза.
В последние годы все чаще встречаются публикации об успешном применении методов малоинвазивной хирургии, таких как лечебно-диагностическая лапароскопия, РХПГ, пункции и дренирования под УЗ-контролем, при лечении больных деструктивными формами острого панкреатита (Архангельский В.В. и соавт. 1999, Малиновский Н.Н. и соавт. 2000, Михайлусов С. В. 1998, Назаренко П.М. и соавт. 1997, Нестеренко
Ю.А. и соавт. 1988, Иванов П.А. и соавт. 1997, Bradley E.L. 1996, Enns R., 1999, Mergener К. et al. 1999, Winsent M.C. et al. 1991). Открытые дренирующие операции через лапаротомию, люмботомию при деструктивном панкреатите во многих клиниках выполняются на 3-4 сутки от начала заболевания, что соответствует срокам асептического развития панкреонекроза (Костюченко А.Л. и соавт. 2000, Нестеренко Ю.А. и соавт. 1998,BegerH.G. etal 1999).
В литературе отсутствует единый подход к хирургической тактике при панкреонекрозе. До сих пор дискутируются показания к выполнению и сроки проведения хирургических вмешательств (Кубышкин В.А. 1996, АтановЮ.П. 1997).
Цель исследования
Изучить эффективность комплексного лечения больных
панкреонекрозом при использовании экстракорпоральной фармакотерапии методом направленного транспорта антибиотиков и динамических лапароскопических санаций брюшной полости.
Задачи исследования:
1. Сравнить влияние объёма операционной травмы на функции
жизненно важных органов, уровень показателей интоксикации и
ферментемии после открытой дренирующей операции и после
лапароскопической санации в комплексе с дискретным плазмаферезом.
На основании полученных клинико-лабораторных данных провести анализ осложнений и летальности и наметить пути их снижения.
Изучить в эксперименте накопление антибиотика в клетках крови с использованием радиоизотопной метки.
4. Исследовать в эксперименте накопление антибиотика, меченного
радиоизотопом, в зоне поджелудочной железы у больных панкреонекрозом
и провести сравнительную оценку его накопления в очаге воспаления при
внутривенном введении и при направленном транспорте.
Изучить влияние направленного транспорта антибиотиков в комплексе с динамической лапароскопической санацией на течение интоксикации в послеоперационном периоде у больных панкреонекрозом.
На основании клинико-экспериментальных данных разработать практические рекомендации по лечению больных панкреонекрозом.
Научная новизна:
1. Впервые в эксперименте доказана возможность направленной
доставки антибиотика с клетками крови в очаг воспаления при
панкреонекрозе.
2. Доказано, что применение экстракорпоральной фармакотерапии
методом направленного транспорта антибиотиков в комплексе с
динамической лапароскопической санацией брюшной полости является
эффективным способом купирования интоксикации, нормализации функции
жизненно важных органов и позволяет достоверно улучшить результаты
лечения больных панкреонекрозом.
Практическая значимость работы
Использование экстракорпоральной фармакотерапии методом направленного транспорта антибиотиков у больных панкреонекрозом позволяет эффективно и в короткие сроки повлиять на степень и выраженность эндотоксикоза и полиорганных дисфункций, что ведет к стиханию деструктивного процесса в поджелудочной железе, способствует предотвращению перехода стерильной формы в инфицированную. Это
13 приводит к более быстрой стабилизации состояния больных, снижению количества гнойных осложнений, что позволяет улучшить ближайшие и отдалённые результаты лечения.
Более быстрое купирование патологических изменений в поджелудочной железе сокращает сроки стационарного лечения и имеет важную медико-социальную и экономическую значимость. Отсутствие необходимости в использовании сложных технических средств позволяет рекомендовать данный метод к применению в стационарах хирургического профиля.
Положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Экспериментально обоснована эффективность экстракорпоральной
фармакотерапии методом направленного транспорта антибиотиков НТА у
больных панкреонекрозом. При инкубации антибактериального
химиопрепарата с клеточной массой крови происходит насыщение
последней антибиотиком, а это играет существенную роль в механизмах их
транспорта в очаг воспаления при панкреонекрозе.
2. Использование направленного транспорта антибиотиков НТА в
комплексе с динамической лапароскопической санацией брюшной полости
является эффективным методом лечения панкреонекроза. Применение
предложенного комплекса лечения позволяет добиться более быстрого
купирования клинических и лабораторных симптомов воспаления, снижения
гнойно-септических осложнений и летальности.
Апробация работы
Научные материалы диссертации доложены и обсуждены на конгрессе анестезиологов-реаниматологов Центрального федерального округа (Москва, 2003); Всероссийской конференции хирургов, посвященной
14 75-летию со дня рождения профессора Б.С. Брискина (Москва, 2003); научной конференции студентов и молодых учёных ЯГМА (Ярославль, 2004); 9-м Московском международном конгрессе по эндоскопической хирургии (Москва, 2005); Ярославском областном научном обществе хирургов (Ярославль 2005); объединённой конференции кафедр хирургического профиля Ярославской государственной медицинской академии (Ярославль, 30 июня 2005).
По теме работы опубликовано 13 научных работ, из них 5 в центральной печати.
Объем и структура диссертации
Диссертация, объёмом 148 страниц машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, включающих: литературный обзор, материалы и методы исследований, три главы собственных данных и главу с их обсуждением, выводы с практическими рекомендациями, список использованной литературы, состоящий из 241 источника, в том числе 86 иностранных.
Работа содержит 11 таблиц и 27 рисунков.
