Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Патофизиология критической ишемии и методы ее лечения при нереконструируемом поражении артериального русла конечности 13
Глава II. Экспериментальные исследования 57
II.1. Экспериментальное исследование сочетанного воздействия внутривенного низкоинтнесивного лазерного облучения крови и простагландинов Е1 на кровообращение и агрегацию крови у лабораторных животных 57
II.2. Экспериментальное исследование экзогенного оксида азота 66
II.3. Воздействие травматизации костной ткани на синтез эндогенных простаноидов 73
Глава III. Материалы и методы клинического исследования 78
III.1. Ультразвуковое дуплексное сканирование сосудов нижних конечностей. 80
III.2. Ультразвуковая допплерография 82
III. 3. Рентгенконтрастная ангиография. 83
III.4. Лазерная допплерфлоуметрия. 85
III.5. Исследование газового состава и кислотно-щелочного состояния крови, оттекающей от пораженной конечности . 87
III.6. Микробиологические показатели у больных с гнойно-некротическими поражениями конечности. 90
III.7. Исследование системы перекисного окисления и антиок-сидантной защиты. 91
Глава IV. Клиническая характеристика оперированных пациентов 95
Глава V. Алгоритм комплексного лечения больных с хронической критической ишемией нижних конечностей на фоне нереконструируемого поражения артериальной системы конечности 118
V. 1. Коррекция нарушения регионарной гемодинамики и микроциркуляции с использованием препаратов на основе ПГЕ1 . 119
V.2. Медикаментозная иммунотерапия в сочетании с внутривенным низкоинтенсивным лазерным облучением крови. 135
V.3. Медикаментозная антиоксидантная терапия в сочетании с внутривенным низкоинтенсивным лазерным облучением крови. 139
V.4. Терапия экзогенным оксидом азота для лечения гнойно-некротических поражений дистальных отделов нижних конечностей. 144
V.5. Антибактериальная терапия. 156
V.6. Хирургические методы 159
Глава VI. Результаты реваскуляризирующеи остеотрепанации примененной изолированно, в сочетании с поясничной симпатэктомией, терапией препаратми группы простагландинов Е1 и внутрисосудистым низкоинтенсивным лазерным облучением крови у больных с хкинк 164
VI. 1. Сравнительная оценка результатов лечения, примененных в данной работе, в ближайшем периоде . 164
VI.2. Сравнительная оценка отдаленных результатов. 175
Заключение 186
Выводы 217
Практические рекомендации 219
Приложение 220
Список литературы 222
- Экспериментальное исследование сочетанного воздействия внутривенного низкоинтнесивного лазерного облучения крови и простагландинов Е1 на кровообращение и агрегацию крови у лабораторных животных
- Исследование газового состава и кислотно-щелочного состояния крови, оттекающей от пораженной конечности
- Коррекция нарушения регионарной гемодинамики и микроциркуляции с использованием препаратов на основе ПГЕ1
- Сравнительная оценка результатов лечения, примененных в данной работе, в ближайшем периоде
Введение к работе
Перемежающейся хромотой по данным доклада Всемирной организации здравоохранения 1998 года страдает около 5% лиц пожилого возраста (6, 18, 21, 74). Это связано, в основном, с атеросклеротическим поражением артерий. Около 10% населения Земли страдает той или иной формой атеросклероза. При этом поражаются артерии самой различной локализации, а на долю артерий нижних конечностей приходится приблизительно 2% [Белов К.В., 1987]. Хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей (ХОЗАНК) составляют приблизительно 3 - 4% от числа всех хирургических заболеваний [Поцвей А.В., 1977]. В настоящее время наблюдается глобальная тенденция к увеличению числа больных обл итерирующими артерио-патиями (128, 132). При сохранении данной тенденции к 2020 году доля ампутаций выполненных в связи с заболеваниями сосудов может составить 45% [Кирнус Л.М., 1987]. Если количество ампутаций выполненных в Швеции в 50-х годах составляло 17 на 100 000 жителей, то в настоящее время - около 50. Этому процессу способствует "помолодение" атеросклероза, увеличение средней продолжительности жизни и увеличение факторов риска развития данных заболеваний (93, 112, 189).
Что касается распределения больных ХОЗАНК по отдельным нозологическим формам, то, прежде всего, следует выделить облитерирующий атеросклероз, который встречается в 81,8% случаев. У 9% больных диагностируется неспецифический аорто-артериит (периферическая форма), у 6% - диабетическая ангиопатия, у 1,4% - облитерирующий тромбангиит, у 1,4% - болезнь Рейно, у 0,6%) - другие сосудистые заболевания.
Особенностью облитерирующих артериопатий является в подавляющем большинстве случаев тенденция к неуклонному прогрессированию. При естественном течении атеросклеротического поражения, в частности в аорто-подвздошном сегменте, более трети больных умирает в течение 5-8 лет от на-
чала болезни, 25-50 % из них за тот же период времени переносят ампутацию пораженной конечности [Лыткин М.И., 1981].
Серьезность прогноза при системных окклюзионно-стенотических заболеваниях артерий подтверждается также данными У.А. Арипова (1987), показавшего, что после появления первых симптомов, характерных для артериальной недостаточности нижних конечностей, у 10-40% больных в течение 3-5 лет прогрессирование заболевания приводит к гангрене и ампутации конечности. Даже при лечении пациентов в условиях специализированного стационара количество ампутаций достигает 10-20%), а летальность - 15%) [Захарова Г.Н. и др., 1977; Покровский А.В. и др., 1997; Шилкина Н.И., 1983; Вересков А.В. и др., 1987]. По данным Treisy и соавт. (1982), количество ежегодно выполняемых ампутаций в США почти соответствует числу реконструктивных сосудистых операций.
По данным клиники Мейо (исследовано 520 историй болезни), смертность у больных ХОЗАНК в первые 5 лет достигает 22,8% и за 10 лет - 47% (против 7,2 и 17% в контрольной группе) (146, 185). Другими словами, в среднем продолжительность жизни больных ХОЗАНК сокращается на 10 лет по отношению к таковой в общей популяции при том же возрасте [Yuergens Y.L. et al., 1960]. Примерно такие же данные приводит Y. Nielson (1975). J.А. Dormandy считает, что смертность пациентов с перемежающейся хромотой в течение 5 лет наблюдения 2 раза выше по сравнению со смертностью остального населения. По данным других авторов, выживаемость больных ХОЗАНК в 3-летний период составляет в среднем 86,3%о, 5-летний - 77,4%), 10-летний - 55,8%. Процент выживания выше у больных, имеющих единичные стенозы, чем у больных с многоуровневым поражением.
Число ампутаций, по данным различных авторов [Silbert Boyd, Singer, Juergens, Bloor, Suabi, Tilllgren, Delahaye, Yurparto], составляет за 3-5 лет наблюдения от 5,6 до 15% (в среднем - 9%>). Этот процент возрастет при наличии сахарного диабета: по данным Silbert, число ампутаций у больных без
диабета - 8%, с диабетом - 34% за 5 лет. Результаты исследования, проведенного Lidberger, показали, что в Великобритании, Уэльсе и Северной Ирландии причиной 5582 ампутаций нижних конечностей в 63,9% случаев были недиабетические сосудистые заболевания и в 83,9% имел место сахарный диабет. При диабете также выше смертность больных. По данным исследования, проведенного в 1995 г. в Швеции, у больных ХОЗАНК (которым хирургическое вмешательство выполнить было невозможно), смертность в течение 5 лет при отсутствии диабета составила 50%, при диабете - 60%. Ампутация была выполнена у 50% больных диабетом.
Изложенное выше определяет особый интерес исследователей к тяжелым стадиям хронической артериальной недостаточности, когда угроза ампутации становится вполне реальной. Особенностью тяжелых стадий артериальной недостаточности является:
распространенность процесса с поражением сосудистых бассейнов венечных, висцеральных артерий, плечеголовного ствола и др., что определяет не только тяжесть общего состояния больных, но и ограничивает возможности радикального лечения, многократно увеличивая риск послеоперационных осложнений, в частности тромботиче-ских [Сигаев А.А., 1994];
затруднение или невозможность выполнения реконструктивных хирургических вмешательств в связи с распространенностью процесса и частым поражением дистального сосудистого русла;
состояние больных и пораженной конечности требует получения эффекта от лечения в достаточно сжатые сроки (в отличие от стадии перемежающейся хромоты).
Проведенные эпидемиологические исследования основаны на различных методах подсчета количества больных с тяжелой ишемией. Согласно одному из этих методов, подсчитывали число ампутаций, выполненных у больных ХОЗАНК. В США, Великобритании, Норвегии и Дании число операций со-
ставило 280, 150, 250 и 280 на 1 000 000 жителей соответственно. Исходя из предположения, что высокая ампутация требуется у 25% таких больных, их число должно составлять от 600 до 1000 на 1 000 000 населения.
Судить об общем числе пациентов с тяжелой ишемией позволяет также количество больных, перенесших реконструктивные операции на магистральных артериях нижних конечностей. Фактически все бедренно-болынеберцовые, 70 - 80% бедренно-подколенных и около 50% аорто-подвздошных реконструкций были выполнены у больных с высокими степенями ишемии. Складывая количество ампутаций и реконструктивных сосудистых операций, выполненных в Норвегии по поводу тяжелых форм ишемии, получается, что число таких пациентов (которые будут оперированы) составляет приблизительно 400 человек на 1 000 000 жителей. В США этот показатель равен 600 человек на 1 000 000.
Таким образом, количество больных ХОЗАНК с высокой степенью ишемии в США и странах северной Европы составляет приблизительно от 600 до 800 человек на 1000 000 жителей [Myhre Н.О., Mathison S., 1992].
Тяжелая форма хронической артериальной недостаточности нижних конечностей была определена термином «критическая ишемия» или «хроническая критическая ишемия нижней конечности» (документ Европейского Соглашения по критической ишемии нижних конечностей, Берлин, 1989) (178). Она включает «боли покоя», т.е. III стадию артериальной недостаточности по Фонтейну, а также начальные проявления IV стадии. При этом продолжительность данного состояния должна быть не мене 2 недель (для отличия от острой ишемии). В основе определения термина «хроническая критическая ишемия» лежит уточнение классической классификации Фонтейна - выделены III А и III Б стадии ишемии нижних конечностей. Уточнение классификации Фонтейна с точки зрения разделения III стадии ишемии на подстадии впервые в нашей стране предложено Савельевым B.C. и соавт. в 1997 году.
Ни у кого сейчас не вызывает сомнения тот факт, что именно реконструктивное вмешательство на сосудах конечности является оптимальным способом лечения данной патологии. Однако реконструктивную операцию или ангиопластику у таких пациентов возможно выполнить, в частности по данным А.В. Покровского (1998), не более чем 75% случаев, т.е. около четверти больных с тяжелыми стадиями ишемии признаются неоперабельными. Именно это обстоятельство заставляет специалистов разрабатывать новые способы реваскуляризации конечностей. Как один из способов непрямой реваскуляри-зации в 80-х годах Ф.Н. Зусманович и соавторы предложили новый способ хирургического лечения ишемии нижних конечностей, который получил название РОТ. Данный способ применялся автором не только у больных с критической ишемией, но и пациентов с ишемией легкой степени. Однако в настоящее время в основном она используется как способ лечения тяжелых стадий хронической артериальной недостаточности нижних конечностей.
Сегодня методика РОТ активно применяется во многих хирургических стационарах России. Методика технически проста, малотравматична и тем самым безопасна для больного. Опубликовано большое количество работ по результатам применения РОТ, в том числе, в сочетании, с таким способом непрямой реваскуляризации, как ПСЭ. Сотрудниками отдела хирургии сосудов НИЦ ММА им. И.М. Сеченова накоплен большой опыт выполнения таких операций - с 1995 года, когда эта методика стала рутинно применяться у больных с XKPfflK, выполнено около 500 таких операций. У многих больных удалось проследить отдаленные результаты лечения (в сроки более 3-х лет).
Из всего выше перечисленного очевидна чрезвычайная актуальность совершенствования помощи больным с тяжелой хронической артериальной недостаточностью нижних конечностей, особенно пациентам, у которых по данным обследования установлена бесперспективность реконструкции артериальной системы нижних конечностей. В последние три года во всем мире идут активные исследования стимуляции коллатерального кровообращения с
применением методов генной инженерии - использование возможностей стволовых клеток и соответствующего гена в геноме человека для ангионео-генеза. В настоящее время идет накопление данных о возможностях генетических методов лечения больных с ишемией нижних конечностей [Акчурин Р.С, Бокерия Л.А., Гавриленко А.В. 2004]. Но в данной работе нами были проанализированы «классические» методы стимуляции коллатерального кровообращения, которые, по нашему мнению, долгое время будут оставаться актуальными.
Цель исследования - улучшение результатов лечения больных с ХКИНК на фоне нереконструируемого поражения артериального русла конечности путем стимуляции коллатерального кровообращения. Улучшение результатов лечения гнойно-некротических осложнений путем применения нового метода стимуляции регенеративных процессов - терапии экзогенным оксидом азота. Для этого проанализированы ближайшие и отдаленные результаты применения паллиативных операций (метод РОТ и поясничной симпатэк-томии у больных с нереконструируемыми поражениями артериального русла), проанализирована эффективность сочетания различных методов консервативного лечения больных с критической ишемией и определена оптимальная схема амбулаторного ведения таких больных.
Для выполнения работы нами были поставлены следующие задачи:
В экспериментальной работе определить эффекты сочетанного воздействия внутривенного низкоинтенсивного лазерного облучения крови и простагландинов Е1 на гемодинамику лабораторных животных.
Также в эксперименте уточнить регенераторные и бактерицидные возможности нового метода терапии трофических дефектов - терапии экзогенным оксидом азота.
Уточнить в эксперименте на лабораторных животных механизмы позитивного воздействия повреждения костной ткани (остеотрепа-нации) на систему кровообращения конечности.
Определить клиническую эффективность метода терапии экзогенным оксидом азота (NO-терапия) у больных с трофическими нарушениями тканей дистальных отделов нижних конечностей.
Проанализировать результаты непрямой реваскуляризации методом РОТ в сроки более 3-х лет и определить факторы, влияющие на сохранность конечности и обусловленное здоровьем качество жизни у таких пациентов.
Проанализировать изменения иммунного статуса у больных с критической ишемией нижних конечностей, течение которой осложнилось развитием трофических дефектов.
Определить целесообразность сочетания терапии простагландинами El с внутривенным низкоинтенсивным лазерным облучением крови.
Определить показания к выполнению РОТ в комплексе с поясничной симпатэктомией (ПСЭ) и проведением курса инфузионной терапии препаратами группы простагланднов Е1 в сочетании с ВНИ-ЛОК.
Определить совокупность функциональных тестов при ЛДФ, позволяющих достоверно дифференцировать критическую и субкритическую степени ишемии конечности, а также прогнозировать целесообразность применения таких методов лечения как РОТ, ПСЭ, терапия препаратами ПГЕ1 и их сочетание между собой.
Научная новизна исследования:
1. На значительном экспериментальном материале установлено потенцирование положительных эффектов на кровообращение при совместном применении ПГЕ1 и ВПИЛ ОК.
Проанализированы отдаленные результаты применения РОТ у больных с ХКИНК (более чем у 100 пациентов проанализирован 3-5 летний послеоперационный период).
Определены критерии, определяющие прогноз сохранения конечности в послеоперационном периоде (после выполнения операций непрямой реваскуляризации).
Определена целесообразность применения простагландинов Е1 в сочетании с ВНИЛОК.
Установлено позитивное воздействие ВНИЛОК на иммунный статус больных с ХКИНК, оценено воздействие ВНИЛОК на систему пе-рекисного окисления липидов и антиоксидантную защиту.
Установлен спектр антимикробной активности NO-терапии и уточнены ее регенеративные возможности.
Обследование пациентов проводилось с точки зрения современной дополненной классификации Фонтейна, в которой выделены стадии хронической субкритической и критической ишемии (ишемия ША и ШБ).
Практическая ценность:
Разработанные в диссертации методы диагностики и лечения будут способствовать выбору наиболее рациональной тактики лечения больных с ХКИНК при отсутствии возможностей для реконструкции артериального русла.
Путем анализа выживаемости конечности в отдаленные сроки установлена безусловная эффективность методики РОТ у больных с ХКИНК. Определены способы ведения больных с ХКИНК, которые позволяют с высокой вероятностью сохранить пораженную конечность после того, как выполнена РОТ.
Установлена взаимосвязь между критической ишемией нижних конечностей и изменениями иммунного статуса у таких больных.
Уточнены способы иммуностимуляции у больных с критической ишемией нижних конечностей.
Установлена высокая эффективность метода NO-терапии у больных с трофическими изменениями дистальных отделов нижних конечностей при критической ишемии.
Установлены способы профилактики кардиальных осложнений при применении простагландинов Е1.
Уточнены методики, которые позволяют объективизировать состояние микроциркуляторной системы конечностей на фоне хронической критической и субкритической ишемии. Данные способы исследования также позволяют выяснить резервные возможности системы микроциркуляции и тем самым определить показания к РОТ в сочетании с другими способами лечения или изолированно.
Основные положения работы, выносимые на защиту:
Операция РОТ является эффективным способом сохранения конечности у больных с ХКИНК, которым выполнение реконструктивной операции невозможно. Эффективность способа прослежена у большой группы больных в сроки более 5-ти лет.
Выживаемость конечности и обусловленное здоровьем качество жизни пациентов после операции РОТ напрямую зависит от комбинирования остеотрепанации с применением ПГЕ1 и ВНИЛОК.
Метод, получивший название NO-терапия, является высокоэффективным способом борьбы с трофическими нарушениями мягких тканей при ХКИНК.
Сочетанное применение терапии простагландинами El и ВНИЛОК оправданно, т.к. происходит установленное и в клинике, и в эксперименте потенцирование позитивных эффектов простагландинов.
У больных с трофическими нарушениями при ХКИНК обязательны методы иммуномодуляции.
Внутрисосудистое низкоинтенсивное лазерное облучение крови позитивно воздействует на иммунный статус пациентов с ХКИНК и повышает толерантность тканей к ишемии.
Основным способом обследования больных с хронической критической и субкритической ишемией нижних конечностей с точки зрения показаний к РОТ является лазерная допплерфлоуметрия с применением ряда функциональных тестов.
При выявлении положительной реакции микроциркуляторного русла кожи и мышц на симпатические воздействия (проба Вальсальвы при лазерной допплерфлоуметрии) показано сочетание РОТ с ПСЭ независимо от распространенности поражения артериального русла конечности.
Прогноз сохранения конечности зависит не столько от динамики прироста Р02 в послеоперационном периоде, сколько от реакции микроциркуляторного русла на вмешательство.
Экспериментальное исследование сочетанного воздействия внутривенного низкоинтнесивного лазерного облучения крови и простагландинов Е1 на кровообращение и агрегацию крови у лабораторных животных
В исследовании А.Н. Осипова с соавт. (2000) было обнаружено, что лазерное облучение нитрозильных комплексов гемоглобина приводит к их фо-толитическому разрушению и к высвобождению N0. Таким образом, Hb-NO может служить временным депо оксида азота и высвобождать его при лазеротерапии, что создает предпосылки для внутривенного лазерного облучения крови на фоне NO-терапии с пролонгированными системными клиническими эффектами последней.
Необходимо указать, что помимо вышеописанного механизма взаимодействия гемоглобина с оксидом азота, имеются исследования, в которых-изучены другие реакции этих соединений. В работе Осипова А.Н. (1999) были прослежены свободнорадикальные окислительные реакции «порочного круга» в условиях оксидантного стресса, в которых гемоглобин способен играть роль запускающего механизма: окисляясь свободными радикалами на начальных стадиях процессов перекисного окисления липидов, гемоглобин-вдвое увеличивает скорость последних, иннициируя активацию ими фагоцитов, а гиперпродукция фагоцитами биологически активных веществ вновь приводит к дальнейшему окислению гемоглобина. Взаимодействие гемопро-теидов (гемоглобина или миоглобина) с перекисью водорода или другими органическими перекисями в условиях активации процессов ПОЛ приводит к их окислительной модификации и образованию высокореакционных оксофер-рильных соединений - феррил-НЬ и феррил-Mb, обладающих сильным проок-сидантным действием. Было обнаружено, что оксид азота может легко дезактивировать эти соединения, переводя оксоферрил-соединения в соответствующую мет-форму, причем не приводя к их нитрозилированию. Таким образом, очевидны антиоксидантные свойства N0 в отношении таких сильных окислителей, какими являются окисленные формы гемоглобина. Однако, с другой стороны, NO может выступать и в роли мощного про-оксиданта. Во-первых, обнаружено, что анаэробная инкубация N0 и а-токоферола приводит к окислению последнего с образованием соответствующих феноксильных свободных радикалов. Экспериментально было доказано восстановление ос-токофероксильных радикалов с помощью введения ас-корбата [Осипов А.Н., 1999]. Во-вторых, сам оксид азота по своей биологической функции и структуре относится к природным первичным радикалам [Толстых П.И., 2002], то есть к свободным радикалам, физиологически образующимся в организме с участием высокоспециализированных молекулярных механизмов и обладающим относительно невысокой оксидантной активностью. Однако в результате последующих реакций из первичных радикалов при определенных условиях формируются вторичные, обладающие значительно большей активностью и поэтому способных нанести организму больший вред. Соединяясь с активными формами кислорода, NO образует перок-синитриты (ONOO", ONOOH и др.), которые в низких концентрациях способны вызывать дилатацию сосуда, снижать агрегацию тромбоцитов, экспрессию адгезивных молекул, оказывают также цитопротективное действие и фактически являются донором N0 [Зотова И.В.,2002]. При высоких концентрациях пероксинитриты очень токсичны, являясь высокореакционноспособными ок-сидантами, они активируют дальнейший каскад реакций свободнорадикально-го окисления, обладают цитотоксическим и цитостатическим эффектом, индуцируют апоптоз [Battinelli Е., 2000], вызывают повреждения ДНК и клеточные мутации, нарушают функционирование системы простациклинсинтетазы (блокируя синтез простациклина и усиливая синтез тромбоксана), вызывают фрагментирование белков за счет нитрирования аминокислот и липопротеи-нов [Liauder L., 2000], индуцируют окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), т.е. приводят к образованию важнейшего фактора, повреждающего NOS-З [Stoltz J.F., 1999] и к необратимому угнетению тканевого дыхания. При гиперпродукции NO в иммунокомпетентных клетках описанный механизм позволяет осуществлять бактерицидный и цитотоксический эффект, направленный на уничтожение в организме патогенных микробов и злокачественных клеток. В патологических условиях под влиянием ONOO" описано повышение проницаемости сосудов, отек тканей, угнетение сократительной функции миокарда и развитие стойкой генерализованной вазодилатации [Ма-нухинаЕ.Б., 2000].
Исходя из вышеизложенного, актуальной проблемой при терапии экзогенным оксидом азота являются способы защиты организма от гиперпродукции пероксинитрита и его повреждающего действия. Одним из таких методов представляется сочетание NO-терапии с лазерным облучением крови, за счет активации последним ферментов антиоксидантной защиты организма (супер-оксиддисмутазы и каталазы), угнетенных в условиях критической ишемии. Указанные ферменты связывают и выводят из системы супероксидные и гид-роперекисные радикалы, предотвращая тем самым их взаимодействие с экзогенным оксидом азота и образование токсичного пероксинитрита.
Исследование газового состава и кислотно-щелочного состояния крови, оттекающей от пораженной конечности
На сегодняшний момент, по мнению большинства авторов, ЛДФ представляет собой методику, которая позволяет получить наиболее полную и объективную информацию о состоянии микроциркуляторного русла исследуемого органа и ткани. Впервые возможность исследования кровотока кожи с помощью лазерной допплерографии продемонстрировал М. Stern в 1975 году, а уже через 2 года G. Holloway и P. Watkins создали первый аппарат для клинического применения. Однако аппараты, простые в использовании и дающие достоверную информацию о состоянии микроциркуляторного русла, появились в практике лишь в середине 80-х.
В данной работе ЛДФ применена с целью изучения капиллярной перфузии кожи и определения микроциркуляции мышечной ткани, а также объективизации резервов системы микроциркуляции в дооперационном периоде. В послеоперационном периоде также оценивались показатели тканевой микроциркуляторной перфузии с целью уточнения результатов операции РОТ в сочетании с другими способами лечения или без них. Исследования проводились с помощью аппарата BLF-21 фирмы Transonic Systems Inc., США.
Исследование производилось в изолированном помещении после 20 минутной адаптации больного при температуре воздуха 20С в положении лежа. Перед исследованием пациентам исключался прием вазоактивных препаратов в течение 3-6 часов и курение в течение 1,5-2 часов.
При исследовании кожной микроциркуляции использовались датчики измерения поверхностных кровотоков типа R (right angle) диаметром 15 мм. Датчики фиксировались липким кольцом к поверхности кожи, которая была предварительно обрита и обезжирена, в двух стандартных областях: на подошвенной поверхности ногтевой фаланги I пальца стопы; на тыле стопы в первом межпальцевом промежутке. Данные области выбраны в связи с принципиальной разностью гистологического строения микроциркуляторного сосудистого слоя. Кожа ногтевой фаланги пальца стопы является зоной с чрезвычайно богато представленной сетью артериовенозных анастомозов, в то время как на тыльной поверхности стопы таковые практически отсутствуют [39, 88]. Для изучения мышечного кровотока использовался датчик типа N (18 gauge needle). В асептических условиях на уровне границы средней и нижней трети голени в медиальную головку икроножной мышцы пункционно устанавливалась одноразовая игла, по внутреннему просвету которой проводился датчик (114). Фиксировался исходный (базальный) кровоток в течение трех минут, что позволило после усреднения данных избежать влияния дыхательных колебаний тканевой перфузии на конечный результат. Для оценки тканевой микроциркуляции в до- и послеоперационном периоде проводился ряд функциональных тестов, так как наибольший интерес для нас представляла не исходная перфузия, а способность микроциркуляторного русла реагировать на те или иные воздействия: 1) Тест реактивной постокклюзионной гиперемии; 2) Проба Вальсальвы; 3) Позиционная проба; 4) Проба с препаратами ПГЕ1. Тест реактивной постокклюзионной гиперемии заключался в регистрации кожного кровотока после 3-х минут окклюзии сосудов. Пациенту накладывалась манжета на нижнюю треть бедра и нагнеталось давление 250-300 мм рт. ст. После нагнетания давления записывался «биологический ноль», представляющий собой часть случайного допплеровского сигнала, который регистрируется даже при полной артериальной окклюзии. По мнению большинства авторов данный сигнал есть ни что иное, как регистрация движения форменных элементов крови, которое продолжается даже при полном прекращении ламинарного кровотока. Затем снимается окклюзия и фиксируется перфузия во время реактивной гиперемии. При этом оценивается величина прироста кровотока по сравнению с исходным, время, через которое возникал прирост кровотока, а также время, в течение которого реактивная гиперемия исчезала.
При пробе Вальсальвы оценивалась реакция микроциркуляторного русла на симпатические воздействия. Исследование проводилось при задержке дыхания в течение 15 сек. на высоте максимального вдоха. При этом снижение кровотока на 20±5% в ответ на симпатическую стимуляцию оценивалось как норма.
При позиционной пробе определялась микроциркуляция при опускании конечности ниже уровня сердца. Оценивалась степень увеличения микроциркуляции в ответ на увеличение капиллярного давления при опускании конечности.
При пробе с препаратами ПГЕ1 повторяли предыдущие три функциональные пробы на фоне внутривенного капельного введения 80,0 мкг препарата. При этом проводилось сравнение показателей проб и тем самым определялся резерв микроциркуляторной системы.
Коррекция нарушения регионарной гемодинамики и микроциркуляции с использованием препаратов на основе ПГЕ1
Из арсенала средств медикаментозной терапии ХКИНК наиболее эффективным препаратом, оказывающим мощное разностороннее действие на различные патогенетические звенья этого состояния, признан простагландин El (ПГ El). Улучшение микроциркуляции под его влиянием происходит благодаря блокированию адгезии и агрегации тромбоцитов, повышению деформируемости эритроцитов и уменьшению их агрегации, а также снижению вязкости крови. Следствием этих процессов является интенсификация транскапиллярного обмена и улучшение биодоступности кислорода и глюкозы. При этом в ишемизированных тканях уменьшается метаболический ацидоз, что видно по значительному снижению артерио-венозной разницы по лактату и пирувату. Улучшению кровообращения в микроцир-куляторной зоне способствует также расширение артериол, прекапилляр-ных сфинктеров и посткапиллярных венул, то есть некоторое селективное спазмолитическое действие алпростадила, не являющееся основным. Наиболее важными механизмами воздействия ПГЕГ на микроциркуляторные нарушения являются следующие: блокада агрегации и адгезии тромбоцитов; ингибирование активности нейтрофилов и высвобождение из них медиаторов воспаления; улучшение эластичности эритроцитов, повышение их деформируемости; активация фибринолиза; улучшение текучести крови; уменьшение вазоспазма и прямое усиление кровотока, особенно по сосудам второго и третьего порядка; регуляция метаболизма и дыхания клеток в условиях ишемии за счет улучшения утилизации кислорода и глюкозы, перехода от анаэробного к аэробному клеточному дыханию, благоприятные изменения в клеточном метаболизме глюкозы, жиров и аминокислот. Достаточно быстро наступающее терапевтическое действие ПГЕ1 у больных с тяжелыми стадиями ишемии конечностей вызвано прежде всего ингибированием высвобождения свободных радикалов кислорода и лизосо-мальных ферментов из активированных в условиях ишемии лейкоцитов. Результатом этого является снижение повреждающею действия этих субстанций на ткани, в первую очередь на эндотелий. В значительной степени данный эффект обусловлен уменьшением адгезии нейтрофилов к сосудистой стенке. При этом происходит 2-х или 3-кратное увеличение цАМФ, что также способствует улучшению метаболических процессов.
Если вышеприведенные механизмы действия ПГЕ1 обусловливают главным образом его непосредственный клинический эффект, то существует еще ряд областей, влияние на которые позволяет объяснить пролонгированное действие ПГЕ1. Речь идет о воздействии непосредственно на атерогенез, в частности о подавлении митотической активности и снижении пролиферации гладкомышечных клеток в сосудистой стенке. При этом уменьшается образование экстрацеллюлярного матрикса, снижается синтез коллагена и глюкоза-миногликана.
ПГЕ1 влияет на липидный обмен, способствуя увеличению захвата холестерина ЛПНП соответствующими рецепторами в печени. По литературным данным при этом увеличивается содержание антиатерогенных ЛПВП. Кроме того, ПГЕ1 повышают уровень белков в мышцах и тормозят процессы их расщепления, повышают чувствительность к инсулину, благоприятно влияют на метаболизм аминокислот, способствуют более активному окислению глюкозы.
Таким образом ПГ группы Е1 влияют практически на все основные звенья патогенеза критической ишемии, а также на ряд важных этапов атероге-неза.
Клинические проявления вышеперечисленных эффектов при лечении- пациентов с ХКИНК простагландином El заключаются в уменьшении или исчезновении болей покоя, частичном или полном заживлении трофических язв, увеличением дистанции безболевой ходьбы.
В ходе исследования эффективности ПГЕ1 в сочетании с ВНИЛОК пациенты с ХКИНК на фоне нереконструируемого поражения артериального русла были разделены на две сопоставимые по тяжести состояния группы.
Пациенты первой группы получали монотерапию алпростадилом (использовался препарат Вазапростан фирмы Шварц Фарма АГ, Германия) в виде ежедневных внутривенных инфузий, в стандартной дозировке 60 мкг Ваза-простана однократно, объем инфузии составлял 250 мл, длительность - не менее 3 часов, курс 10 дней.
Второй группе пациентов терапия препаратами простагландина Е1, проводимая по описанной выше методике, была дополнена ежедневными сеансами внутривенного низкоинтенсивного лазерного облучения крови с помощью аппарата «АЛОК-1» на основе гелий-неонового лазера.
Кроме того, всем больным назначалось регулярное адекватное обезболивание, которое помимо основного эффекта помогало уменьшить ортостатиче-ские отеки пораженной конечности, связанные с ее вынужденным опущенным положением. В качестве местного лечения пациентам, имеющим трофические дефекты на фоне ХКИНК, проводились ежедневные процедуры NO-терапии. Методики и результаты последней будут подробно описаны в следующем разделе.
Помимо ангиотропной терапии, все больные получали индивидуальную медикаментозную коррекцию сопутствующих заболеваний в привычном для себя режиме. Пациенты, страдавшие сахарным диабетом, по возможности переводились на введение инсулина для достижения стабильной коррекции глюкоземии. Цифры глюкоземии были снижены с 9,72 + 3,7 до 8,67 ±3,3 ммоль/л, а количество пациентов, у которых цифры сахара крови превышали 10 ммоль/л с 38% до 24%. Тем не менее, полной компенсации диабета достичь не удалось.
Алпростадилом в качестве монотерапии была пролечена группа пациентов, состоящая из 42 больных с ХКИНК на фоне нереконструируемого поражения артериального русла. Ишемия Ша степени по классификации Фонтей-на-Покровского имела место у 28 больных (66,7%) и Шб - у 14 (33,3%). Основным этиологическим фактором, обусловившим наличие множественных окклюзии артерий нижних конечностей у всех пациентов явился облитери-рующий атеросклероз, однако следует отметить, что у 11 пациентов эта патология сопровождалась сахарным диабетом с выраженными признаками диабетической микроангиопатии.
У одной пациентки была зафиксирована аллергическая реакция на введение Вазапростана, после чего препарат был отменен, и в исследуемую группу этот случай включен не был.
Сравнительная оценка результатов лечения, примененных в данной работе, в ближайшем периоде
Имунофан - гексапептид, обладает иммунорегулирующим действием, детоксикационным, гепатопротективным действием и вызывает инактивацию свободнорадикальных и перекисных соединений. Назначали по 5-10 инъекций 0,005% - 1,0 мл раствора каждый день или через день. Иммунокорреги-рующее действие препарата проявляется через 7-10 суток, усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов, увеличивает продукцию интерлейкина-2, синтез антител.
Изучение иммунитета у больных ХКИНК показало, что в фазах первичного инфицирования и воспаления выявлено значительное снижение функциональной активности лимфоцитов по сравнению с аналогичными показателями у доноров (КС (коэффициент стимуляции) 2,3±0,5 и 76,0±6,7 соответственно). На фоне проводимого лечения с применением имунномодуляторов в фазе регенерации функциональная активность лимфоцитов повышалась - КС 39±5,3. К моменту заживления раны КС повышался до 47±3,5, но не достигал КС здоровых лиц.
Показанием к применению иммуномодуляторов у больных ХКИНК служат выраженные нарушения в системе клеточного звена иммунитета. Драник Г.Н., и соавт. (1994) отмечают перспективность использования препаратов тимуса в лечении больных сахарным диабетом с целью повышения адаптационных возможностей иммунной системы. Имунофан и Т-активин может при 137 меняться и при состояниях с нормальным содержанием Т-лимфоцитов, но с резко сниженной их функциональной активность (Земсков A.M. и соавт. (1994).
Результаты исследования состояния клеточного и гуморального иммунитета у больных ХКИНК осложненных ГНПС на фоне ВНИЛОК в сочетании с иммунофаном представлены в таблице № 21 в разделе «Приложение». Для оценки эффективности иммуностимуляторов и их сочетания с ВНИЛОК, больные были разделены на 2 группы. В первую группу вошел 41 больной, которым проводилась иммунотерапия в сочетании с ВНИЛОК, во вторую группу включены 14 больных, которым проводилась традиционная терапия иммуномодуляторами. Группу сравнения составили 20 здоровых лиц.
Как видно из таблицы у больных обеих групп до начала лечения наблюдалась выраженная депрессия клеточного звена иммунитета. Содержание Е-РОЛ было достоверно ниже уровня группы сравнения (40,7±2,53% против 68,0±1,46%.) Коэффициент стимуляции лимфоцитов ФГА составлял 7,0±2,20 против 82,3±2.34 в контроле (р 0,001). Процентное содержание М-РОЛ было выше, чем в группе сравнения (р 0.05). Отмечалось снижение процента Д-фагоцитирующих нейтрофилов. Процентное содержание Е-РОН было достоверно выше, чем в группе сравнения. 10-дневный курс иммунотерапии оказывал выраженное положительное влияние на большинство изучаемых параметров. Так, достоверно повышалось процентное и абсолютное содержание Е-РОЛ и функциональная активность лимфоцитов. Отмечалась тенденция к повышению Е-ТФР лимфоцитов и Д-фагоцитируюших нейтрофилов. Содержание В-лимфоцитов не изменялось. Указанная динамика иммунологических показателей носила стабильный характер. При выписке Е-РОЛ составляли 63,1 ±2,49% против 45.6±2.53% при поступлении. Етфр лимфоциты -55,3±3,58% и 42,2±3,31% соответственно, коэффициент стимуляции лимфоцитов- 54,2±4,12% и 7,0
Следовательно, иммунотерапия существенно повышает количество и функциональную активность Т-лимфоцитов у больных ХКИНК осложненных ГНПС.
Анализ динамики средних значений иммунологических показателей у больных 2 группы, в лечении которых применялась традиционная терапия (Таблица № 21), выявил некоторое повышение содержания Е-РОЛ (59,3 ±3,49% против 51,8±2,55%), Е-тфр лимфоцитов (60,7±3,57% против 50,7±4,94%) и функциональной активности лимфоцитов (28,8±3,52% против 10,8 ±5,35%). Но коэффициент стимуляции в РБТЛ после лечения был в 2 раза ниже, чем у больных 1 группы.
Таким образом, применение иммунотерапии в комплексном лечении больных ХКИНК осложненных ГНПС приводит к нормализации показателей клеточного иммунитета. Сравнительный анализ изученных групп доказывает эффективность применения ВНИЛОК в сочетании с иммуномодуляторами для коррекции иммунных нарушений. Так, отмечалось повышение процентного и абсолютного содержания Е РОЛ до уровня показателей группы сравнения. Нормализация числа Т лимфоцитов происходила на фойе увеличения количества Тфр-РОЛ, досто верно превышающих показатель контроля. Показатели гуморального имму нитета существенно не изменялись. Процентное содержание Д фагоцитирующих нейтрофилов оставалось сниженным, а их абсолютное со держание приближалось к уровню группы сравнения. Аналогичным образом изменялось абсолютное содержание Е-РОН, хотя процентное значение суще ственно не изменялось. Анализ результатов динамики иммунологического статуса показывает, что проводимое комплексное лечение больных ХКИНК осложненных ГНПС приводит к улучшению состояния клеточного иммунитета. Это проявляется повышением процентного и абсолютного содержания Т-лимфоцитов и повышением их функциональной активности. Таким образом, сопоставление клинических результатов лечения и цифры показателей клеточного и гуморального иммунитета показало необходимость их коррекции у больных ГНПС путем проведения иммуностимуляции. Это приводит к улучшению состояния клеточного звена иммунитета, проявляющегося повышением содержания Т-лимфоцитов и функциональной активности лимфоцитов, т.е. является патогенетически обоснованным лечением. Все это послужило основанием для использования в качестве иммуномо-дуляторов у больных ХКИНК препаратов тимуса - Т-активина, полиоксидо-ния и иммунофана в сочетании с ВНИЛОК.
