Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Кардиоваскулярные заболевания при патологии суставов 13
1.1. Артериальная гипертония и ИБС у больных ревматоидным артритом... 13
1.2. Клинико-патогенетические взаимосвязи сердечно-сосудистой патологии и остеопороза при ревматоидном артрите 29
1.3. Кардиоваскулярная патология при спондилоартритах и остеоартрозе .32
1.4. Противовоспалительная терапия и сердечно-сосудистые заболевания .
1.5. Качество жизни у больных с патологией суставов и кардиоваскулярными заболеваниями 39
Глава 2. Материалы и методы исследования 43
2.1. Дизайн исследования и характеристика обследованных лиц 43
2.2. Методы исследования 54
2.3. Методы статистической обработки 69
Глава 3. Артериальная гипертония при ревматоидном артрите ..71
3.1. Частота и структура артериальной гипертонии 71
3.2. Факторы риска артериальной гипертонии 80
3.3. Поражение органов мишеней у больных РА в сочетании с АГ 86
3.3.1. Морфофункциональное состояние сосудов 86
3.3.2.Функциональное состояние почек 99
3.3.3.Гипертрофия миокарда ЛЖ 112
3.3.4. Пульсовое давление и поражение органов мишеней 118
Глава 4. Ишемическая болезнь сердца при ревматоидном артрите 124
4.1.Частота, структура и факторы риска ИБС 124
4.2. Хроническая сердечная недостаточность при ревматоидном артрите ..
4.3.Оценка общего сердечно-сосудистого риска у больных ревматоидным артритом 150
Глава 5. Клинико патогенетические взаимосвязи сердечно сосудистой патологии и минеральной плотности кости при ревматоидном артрите 158
5.1. Частота, механизм возникновения, факторы риска и исходы переломов при сочетании с кардиоваскулярной патологией 158
5.2. Взаимосвязи СРБ с сердечно-сосудистой патологией и МПКТ 166
5.3. Кардиоваскулярный риск и МПКТ 169
5.4. Оценка качества жизни больных РА в сочетании с сердечно-сосудистой патологией, остепорозом и переломами 173
5.5. Терапия РА: состояние МПКТ и кардиоваскулярные осложнения 178
Глава 6. Кардиоваскулярная патология при серонегативных спондилоартритах и остеоартрозе 185
6.1 Характеристика сердечно-сосудистой патологии у больных серонегатив-ными спондилоартритами 185
6.2 Характеристика сердечно-сосудистой патологии у больных остеоартро-зом 200
6.3 Качество оказания кардиологической помощи при патологии суставов в
Прибайкалье 204
Глава 7. Обсуждение 209
Выводы 223
Практические рекомендации 226
Библиографический список 227
- Клинико-патогенетические взаимосвязи сердечно-сосудистой патологии и остеопороза при ревматоидном артрите
- Противовоспалительная терапия и сердечно-сосудистые заболевания
- Морфофункциональное состояние сосудов
- Хроническая сердечная недостаточность при ревматоидном артрите
Введение к работе
Актуальность темы. Ревматоидный артрит (РА) – это хроническое воспалительное заболевание суставов с негативным влиянием не только на качество, но и продолжительность жизни пациентов. Как известно, главной причиной преждевременной смертности у этих больных являются кардиоваскулярные осложнения (Myllykangas- Luosojarvi R.A. et al., 1995; Kitas G. et al., 2001). Риск сердечно-сосудистых событий при РА выше в среднем в 3 раза по сравнению с общей популяцией, и это, как утверждают эпидемиологические исследования, приводит к сокращению продолжительности жизни на 5-10 лет (Watson D.J. et al., 2003; Hurlimann, D, et al., 2004). Проспективные наблюдения за больными ревматоидным артритом подтвердили высокую частоту сердечно-сосудистых заболеваний, причем этот показатель существенно не менялся после учета традиционных факторов кардиоваскулярного риска (Chae CU, et al., 2001; del Rincon, I.D. et al., 2001; Grover, S, et. al., 2006).
В современной концепции атерогенеза хроническое воспаление рассматривается как ключевой патогенетический механизм этого процесса (Ross R., 1999). По мнению большинства исследователей, при обсуждении причин повышенного кардиоваскулярного риска у больных, страдающих ревматоидным артритом, приоритетное место должно отводиться единым иммунопатологическим механизмам прогрессирования атеросклероза и ревматоидного артрита (Насонов Е.Л., 2003). Эпидемиологические данные подтверждают ассоциацию маркеров воспаления с сердечно-сосудистой заболеваемостью (Libby P., 2002). Наряду с традиционными представлениями, маркеры воспаления отражают хронический аутоиммунный воспалительный процесс при ревматических заболеваниях, и в то же время многие из них рассматриваются как предикторы кардиоваскулярных осложнений (Мазуров В.И. и соавт., 2009).
Неоднозначны мнения в отношении доминирующего вклада традиционных факторов кардиоваскулярного риска у больных ревматоидным артритом. Почти у половины пациентов, страдающих РА, кардиоваскулярные осложнения развивались при отсутствии «классических» предикторов атеросклероза (Maradit-Kremers H., 2005). Согласно концепции N.Sattar et al. (2003), традиционные факторы имели ключевое значение лишь до формирования развернутого ревматоидного артрита. В последующем более значимыми становились показатели активности заболевания, которые отражали выраженность системного аутоиммунного воспаления. Наряду с традиционными факторами кардиоваскулярного риска у больных РА наиболее специфический вклад, как подтвердил ряд исследователей, оказывали маркеры активности воспаления и в большей степени высокий уровень СРБ (Мутовина З.Ю., 2007; Мальчевская Е.А., 2008; Бочкова Ю.В., 2008).
Широко обсуждается в литературе также проблема высокой распространенности артериальной гипертонии у пациентов, страдающих ревматоидным артритом, в сравнении с группами здоровых людей, сопоставимых по полу и возрасту (Mikuls T.R., 2001; Sattar N., 2003). Наиболее вероятной причиной повышения артериального давления у больных ревматоидным артритом традиционно считается прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе селективных ЦОГ- 2 ингибиторов (Pope J.E., 1993). Так, по результатам мета-анализов на фоне приема НПВП среднее АД увеличивалось в среднем на 5,5 мм рт.ст. (Johnson A.G. et al., 1994). Продолжительный прием НПВП ассоциировался с негативным изменением суточного профиля артериального давления и увеличением числа нон-дипперов, больных с неадекватно высоким давлением в ночные часы (Аничков Д., Шостак Н., 2003).
Недостаточно сведений о прямом влиянии воспаления на риск развития артериальной гипертонии, но при этом есть данные о корреляции АД с уровнем ИЛ- 6 у здоровых мужчин (Chae C.U., 2001). Ряд исследователей подтвердили существование неспецифического воспаления при артериальной гипертонии (Ощепкова Е.В. и соавт., 2007). В некоторых крупных проспективных эпидемиологических работах показана прогностическая значимость С-реактивного белка – маркера воспаления – в отношении развития артериальной гипертонии у лиц с нормальным давлением (Chae C.U., et al., 2001; Kearney P.M. et al., 2005). Клинических работ по изучению роли СРБ в течении АГ и поражении органов-мишеней значительно меньше, и их результаты противоречивы.
Согласно мнению F.Wolfe et al., основанному на данных эпидемиологического исследования, ревматоидный артрит — независимый предиктор ИБС в общей популяции (Wolfe F., 2003). Почти у половины пациентов, страдающих РА, по результатам суточного мониторирования ЭКГ была обнаружена безболевая ишемия (Wislowska M., 1998). Наличие ревматоидного артрита, особенно в сочетании с гиперлипидемией, статистически значимо повышало риск развития инфаркта миокарда (Fischer L.M. et al., 2004). При этом бессимптомное атипичное течение острого коронарного синдрома было установлено у каждого пятого больного РА с достоверно более частым развитием фатальных исходов по сравнению с группой лиц без артрита, сопоставимой по полу и возрасту (Banks M. et al., 2000; Douglas K. M., 2006).
Наряду с кардиоваскулярной патологией, при ревматоидном артрите серьезные социально-экономические последствия ассоциируются с остеопорозом и переломами, что приводит к значительным показателям инвалидности и смертности, особенно среди больных пожилого возраста (Беневоленская Л.И., 2003). Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у больных РА вероятно является независимым фактором кардиоваскулярного риска (Гавва Т.Н., 2009).
Для анкилозирующего спондилита данные о распространенности кардиоваскулярной патологии весьма ограничены. В крупнейшей на сегодняшний день работе, касающейся причин смерти больных анкилозирующим спондилитом, показан риск фатальных цереброваскулярных событий в 2 раза превышающий аналогичный популяционный показатель. Для других кардиоваскулярных событий этот риск был выше почти в полтора раза (Radford E.P.et al., 1977).
У больных остеоартрозом нередко наблюдается повышение СРБ как предиктора неблагоприятного течения кардиоваскулярной патологии (Джураев И.Э. и соавт., 2009). Полученные рядом исследователей данные свидетельствуют о высокой (72,7%) частоте сочетания остеоартроза с артериальной гипертонией (Леганова Н.М., и соавт., 2009). У большинства больных ОА выявлены значительные нарушения липидного и углеводного обменов (Пащенко Л.С. и соавт., 2009).
Таким образом, сведения о кардиоваскулярной патологии при заболеваниях суставов неоднозначны. Ряд исследователей утверждают о частоте сердечно-сосудистых событий, сравнимой с общепопуляционными показателями. Мнения оппонентов по этому вопросу сходятся в отношении высокой кардиоваскулярной заболеваемости при ревматоидном артрите, спондилоартритах и доминирующем вкладе, наряду с традиционными факторами риска, активности воспаления. Продолжается дискуссия о частоте и факторах риска кардиоваскулярной патологии у больных остеоартрозом. Особенности климато-географических, экологических и экономических условий Восточной Сибири предполагают проведение региональных исследований для изучения частоты, факторов риска и клинико-патогенетических взаимосвязей кардиоваскулярных осложнений при патологии суставов, что и определило цели настоящего исследования.
Цель исследования: изучить частоту, структуру и факторы риска сердечно-сосудистой патологии при заболеваниях суставов (ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартриты и остеоартроз) в Иркутской области и Республике Бурятия с определением клинико-патогенетических взаимосвязей кардиоваскулярной патологии и активностью воспаления.
Основные задачи исследования:
-
Изучить частоту, структуру и факторы риска артериальной гипертонии у больных ревматоидным артритом.
-
Изучить поражение органов-мишеней у больных РА в сочетании с артериальной гипертонией.
-
Изучить особенности течения и факторы риска ишемической болезни сердца у больных ревматоидным артритом.
-
Оценить общий сердечно-сосудистый риск при РА и разработать на основании выделенных факторов риска математическую модель прогнозирования.
-
Изучить клинико-патогенетические взаимосвязи сердечно-сосудистой патологии и минеральной плотности костной ткани у больных ревматоидным артритом.
-
Изучить частоту, структуру и факторы риска кардиоваскулярной патологии при остеоартрозе и спондилоартритах.
-
Изучить качество оказания кардиологической помощи при патологии суставов в Прибайкалье.
Научная новизна. Впервые на территории Прибайкалья исследованы частота, структура и факторы риска кардиоваскулярной патологии у больных, страдающих ревматоидным артритом, серонегативными спондилоартритами и остеоартрозом.
Впервые в условиях одномоментного поперечного исследования проведена комплексная оценка морфо-функционального состояния основных органов-мишеней (сердца, сосудов и почек) у больных с патологией суставов в сочетании с артериальной гипертонией. Впервые изучена частота, структура, факторы риска и особенности течения ишемической болезни сердца у данной категории больных.
На основании выделенных факторов впервые разработана математическая модель прогнозирования и оценки общего сердечно-сосудистого риска у больных, страдающих ревматоидным артритом. Впервые установлен ряд закономерностей клинико-патогенетических взаимосвязей активности воспаления, сердечно-сосудистой патологии и состояния минеральной плотности костной ткани. Впервые были проанализированы факторы риска и исходы переломов у больных ревматоидным артритом в сочетании с кардиоваскулярными осложнениями.
Впервые проведена оценка качества оказания кардиологической помощи больным с патологией суставов в Прибайкалье.
Практическая значимость. Полученные в результате исследования объективные данные о частоте, структуре и факторах риска таких социально значимых заболеваний, как артериальная гипертония, ИБС, хроническая болезнь почек у пациентов, страдающих ревматоидным артритом, спондилоартритами и остеоартрозом, являются основой для разработки дифференцированных подходов к ранней диагностике и профилактике кардиоваскулярной патологии у данной категории больных. Разработанный на основании выделенных факторов способ прогнозирования сердечно-сосудистого риска у больных ревматоидным артритом позволит оптимизировать диагностические и лечебно-профилактические мероприятия.
Выделение групп повышенного кардиоваскулярного риска среди больных ревматоидным артритом и спондилоартритами создает возможность модифицировать факторы риска для улучшения прогноза. Выявленные в работе данные о качестве оказания кардиологической помощи больным с патологией суставов необходимы, для разработки и планирования тактики ведения этих пациентов на амбулаторном этапе.
Внедрение результатов работы. Материалы работы используются в педагогической, научной и клинической деятельности на кафедрах терапии и кардиологии, семейной медицины и геронтологии Иркутского института усовершенствования врачей. Результаты исследования и практические рекомендации внедрены в работу областного Центра профилактики и лечения ревматических заболеваний и остеопороза, Иркутского городского ревматологического Центра, лечебных учреждений г. Иркутска, Иркутской области и республики Бурятия.
Разработаны: «Способ прогнозирования переломов проксимального отдела бедренной кости» патент РФ № 2238037 от 20 октября 2004 г.; «Способ прогнозирования сердечно-сосудистого риска при ревматоидном артрите» (заявка на изобретение №2009127983/14 приоритет от 20.07.2009).
Положения, выносимые на защиту:
1. Общий сердечно-сосудистый риск при ревматоидном артрите ассоциируется с артериальной гипертонией, сниженной скоростью клубочковой фильтрации, остеопенией и/или остеопорозом, дислипидемией, толщиной комплекса интима-медиа и уровнем СРБ. Наиболее значимыми факторами риска развития кардиоваскулярных заболеваний и их осложнений у больных ревматоидным артритом являются прием высоких суммарных доз глюкокортикоидов и продолжительность РА свыше 10 лет.
2. При ревматоидном артрите встречается изолированная систолическая артериальная гипертония с высоким уровнем пульсового давления, что ассоциируется с активностью воспаления и выраженным поражением органов-мишеней.
3. Имеется значимая взаимосвязь между тяжестью кардиоваскулярной патологии и выраженностью воспаления у больных ревматоидным артритом и спондилоартритами.
4. В клинической практике на территории Прибайкалья отмечается объективная недооценка частоты и тяжести сердечно-сосудистой патологии у больных ревматоидным артритом и спондилоартритами.
Апробация работы. Материалы диссертации представлены на III Российском Симпозиуме по остеопорозу (Санкт-Петербург, 2000), III съезде ревматологов России (Рязань, 2001), республиканской научно-практической конференции по остеопорозу (Иркутск, 2001), конференции молодых ревматологов России (Москва- Звенигород, 2002), Конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2005), Областной научно-практической конференции Иркутского отделения Ассоциации ревматологов России (Иркутск, 2007), научно- практической конференции терапевтов (Улан – Удэ, Бурятия, 2008), республиканской конференции по проблемам остеопороза (Улан–Удэ, Бурятия, 2008), научно-практической конференции молодых ученых (Иркутск, 2006, 2008, 2009), Юбилейной научно-практической конференции (Иркутск, 2008), V съезде ревматологов России (Москва, 2009), городской конференции терапевтов (Братск, 2009), Национальном конгрессе кардиологов России (Москва, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 48 работ, из них 10 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени доктора наук, методические рекомендации для врачей и монография.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 253 страницах. Текстовая часть (224 страницы) состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа проиллюстрирована 56 рисунками и 77 таблицами. Указатель литературы содержит 269 источника, из них 84 работы отечественных и 185 зарубежных авторов.
Клинико-патогенетические взаимосвязи сердечно-сосудистой патологии и остеопороза при ревматоидном артрите
Наряду с кардиоваскулярной патологией, при ревматоидном артрите серьезные социально-экономические последствия ассоциируются с остеопо-розом и переломами, что приводит к значительным показателям инвалидности и смертности, особенно среди больных пожилого возраста [6]. У женщин в постменопаузе с установленным остеопорозом в области проксимального отдела бедра риск кардиоваскулярных событий был в 2 раза выше. При наличии компрессионного перелома позвонка этот риск увеличивался более чем в 3 раза [227]. Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) лучевой кости на одно стандартное отклонение увеличивает риск преждевременной смерти (не связанной с остеопоротическими переломами) на 40%, в большей степени за счет инсультов [102, 162, 210]. Исследование, проведенное в НИИ Ревматологии, показало существенное снижение МПКТ и ускоренное развитие атеросклеротических изменений сосудов у больных РА, при этом снижение МПКТ и переломы, как было установлено, являются независимыми факторами кардиоваскулярного риска [16].
Получены данные о возможной клинико-патогенетической взаимосвязи сердечнотсосудистой патологии, в том числе атеросклеротического поражения сосудов, кальцификации аорты и клапанов сердца с развитием остеопо-роза [50, 113, 154, 212]. Лабораторные маркеры активности воспаления, которые можно рассматривать как предикторы кардиоваскулярных событий [47, 54, 110], ассоциировались со снижением минеральной плотности костной ткани-и увеличением риска остеопоротических переломов [158, 159]. В этой связи полагают, что определение концентрации СРБ, может быть информативным лабораторным тестом для оценки риска развития сосудистых осложнений атеросклероза и остеопороза [54, 159].
D.M. Kado и соавт., исследовав свыше 6000 женщин в возрасте старше 65 лет, показали, что каждое снижение МПКТ на 1 SD в области бедра ассоциировалось с повышением уровня общей смертности, в том числе за счет коронарной болезни сердца [222]. У женщин в постменопаузе с установленным остеопорозом в области проксимального отдела бедра, риск кардиоваскулярных событий был выше почти в 2 раза по сравнению с пациентками без ОП. При наличии остеопоротического компрессионного перелома позвонка сердечно-сосудистый риск возрастал в более чем 3 раза [227]. В экспериментальных исследованиях на животных удалось проследить взаимосвязи дефицита МПКТ с развитием инсульта и артериальной гипертонии [146]. Примечательно, что снижение МПКТ ассоциировалось с риском развития инсульта в большей степени, чем повышение АД [89]. Установлена прямая корреляционная зависимость остеопороза у женщин с риском возникновения гиперэхогенных бляшек в сонных артериях и развитием инсульта [162]. У больных, перенесших ИМ, частота развития остеопенического-синдрома была достоверно выше по сравнению с пациентами без клинических проявлений ИБС [22]. Атерогенные изменения крови у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе также ассоциировались с остеопеническим синдромом [68]. Ревматоидный артрит является универсальной моделью для изучения воспалительного (цитокин- индуцированного) остеопороза и атеросклероза [50]. При РА достоверно чаще регистрируются остеопоротические деформации позвонков по сравнению с женщинами без патологии суставов. При давности ревматоидного артрита более 7 лет частота переломов костей скелета различной локализации достигает 82% [258]. Существенное снижение МПКТ с прогрессированием атеросклероза и его осложнений было отмечено у больных, страдающих РА, при этом высокий уровень СРБ, по результатам наблюдений, ассоциировался со снижением МПКТ [16, 40, 50].
Имеются данные об однонаправленных изменениях функций гормональных систем, регулирующих обмен кальция при остеопорозе и сердечнососудистых заболеваниях. В ряде исследований показана роль ангиотензина II в усилении костной резорбции [41]. Отмечено также, что распространенность как остеопороза, так и кардиоваскулярной патологии возрастает в период постменопаузы [14].
Как известно, относительный риск переломов костей при ревматоидном артрите выше почти в 1,5-2,5 раза по сравнению с общей популяцией [4]. Наряду с возрастом, астеничным телосложением, длительностью постменопаузы и функциональной недостаточностью суставов, как традиционных предикторов остеопороза при РА, наиболее значимым фактором риска переломов явился прием глюкокортикоидов [5].
Таким образом, отмечено негативное влияние активности воспаления при ревматоидном артрите на состояние минеральной плотности костной ткани у больных ревматоидным артритом. Продолжается дискуссия- в отношении клинико-патогенетических взаимосвязей остеопороза и сердечно-сосудистой патологии.
Для анкилозирующего спондилита данные о распространенности кардио-васкулярной патологии весьма ограничены, однако имеющиеся результаты исследований подтверждают тенденции, вышеописанные при РА в отношении сердечно-сосудистого риска. В крупнейшей на сегодняшний день работе, касающейся причин смерти больных анкилозирующим спондилитом и включавшей 836 пациентов, показано, что риск фатальных цереброваскулярных событий при этом заболевании в 2 раза превышает аналогичный популяци-онный показатель. Для других кардиоваскулярных событий этот риск был выше почти в полтора раза [221]. Более позднее исследование, посвященное этой же проблеме, установило высокую смертность среди пациентов, страдающих анкилозирующим спондилитом по сравнению с популяционным уровнем, а основными причинами смерти явились вторичный амилоидоз и кардиоваскулярная патология [188]. По данным Поддубного Д.А., артериальная гипертония выявлена у 31% больных АС, что не выходит за пределы общепопуляционной распространенности. Адекватную антигипертензивную терапию при этом получали лишь 48,3% пациентов [62]. Из традиционных кардиоваскулярных факторов риска при анкилозирую-щем спондилите была установлена высокая частота курения, что объясняется преобладанием среди больных лиц мужского пола [119]. Анализ нарушений липидного обмена показал высокую частоту атероген-ных дислипидемий в виде сниженного уровня липопротеидов высокой плотности (61%) при относительно низкой (13%) частоте выявления гиперхоле-стеринемии [119]. Однако коронарный риск по Фремингемской шкале у пациентов с анкилозирующим спондилитом составил 4,0%, что достоверно ниже соответствующего 10-летнего риска для популяции сопоставимой.по полу и возрасту. Риск фатальных сердечно-сосудистых событий по шкале SCORE у пациентов с анкилозирующим спондилитом составил в среднем 1,0-3,0%. При этом лишь у 5 обследуемых больных 10-летний фатальный риск превышал 5% и соответствовал категории высокого сердечно-сосудистого риска [62].
Использование только классических факторов" риска позволяет сделать вывод, что у пациентов с анкилозирующим спондилитом риск развития ИБС, равно как и риск фатальных сердечно-сосудистых событий, является низким и, как минимум, сопоставимым с популяционными показателями. Это, безусловно, противоречит приведенным данным о повышенной частоте неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в группах пациентов с системными заболеваниями, что требует дальнейшего изучения.
Результаты анализа дополнительных факторов риска указывают на наличие у пациентов, страдающих анкилозирующим спондилитом, признаков дисфункции эндотелия и повышенного протромбогенного потенциала, непосредственно связанных с активностью системного воспаления [62]. Можно предполагать, что именно эти факторы ответственны за высокий риск развития сердечно-сосудистых событий при анкилозирующем спондилите и, следовательно, их необходимо учитывать при его оценке. Особое клиническое значение имеет исследование эндотелийзависимой вазодилатации, которая на раннем этапе позволяет выделить пациентов с высоким риском развития коронарного атеросклероза и последующих неблагоприятных сердечнососудистых событий [62].
Противовоспалительная терапия и сердечно-сосудистые заболевания
Закономерный вопрос, требующий обсуждений в свете проблемы хронических воспалительных заболеваний суставов: каким- образом необходимо оптимизировать терапию- для возможности уменьшения риска сердечнососудистых осложнений? Как известно, базисная терапия, по данным ряда исследований, положительно влияет на показатели липидного спектра у больных ревматоидным артритом [183]. Choi К. et al. подтвердили, что ранняя агрессивная терапия ревматоидного артрита позволила существенно улучшить прогноз для жизни у больных, в том числе за счет снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений [200]. Исследователи с противоположной точкой зрения полагают, что противовоспалительные препараты способствуют развитию атеросклероза, увеличивая смертность больных ревматоидным артритом [259]. Различные варианты базисной противовоспалительной терапии РА оказывают влияние на специфические кардиоваскуляр-ные предикторы, изменяя риск развития сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, при этом неадекватная базисная противоревматическая терапия является независимым фактором риска развития осложнений у больных РА старше 60 лет [45]. Статины, наряду с убедительным гиполипидемическим эффектом, оказывают и противовоспалительное действие [198]. Широкий спектр положительных плейотропных эффектов статинов опосредован действием на разные механизмы индукции воспаления [145]. В экспериментальной работе продемонстрировано ингибирующее действие статинов на развитие индуцированного артрита и продукцию провоспалительных цитокинов [88]. Пилотные клинические исследования также показали эффективность статинов у больных РА в отношении снижения активности воспаления [97, 249].
Первый опыт применения ингибиторов АПФ у больных РА, который был продемонстрирован на примере каптоприла, показал умеренный болезнь-модифицирующий эффект в отношении ревматоидного артита [183]. Сведения о повышенной концентрации тканевого ангиотензин-превращающего фермента в синовиальной ткани пациентов, страдающих ревматоидным артритом, открывает новые перспективы по назначению ингибиторов АПФ с высокой тканевой специфичностью, что делает терапию этими препаратами патогенетически обоснованной [145, 261].
Некоторые противовоспалительные препараты, использующиеся для лечения ревматических заболеваний, могут оказывать потенциально негативное влияние на состояние сосудистой стенки, уровень АД и тем самым увеличивать кардиоваскулярный риск. Так появились данные, свидетельствующие об увеличении риска тромбозов у пациентов с ревматоидным артритом, принимавших ингибиторы ЦОГ - 2 [53].
Подавляя синтез простагландинов, как системных, так и почечных, НПВП способны повышать уровень АД не только у исходно больных артериальной гипертонией, но и у лиц с нормальным давлением [147]. Механизмы гипер-тензивного эффекта НПВП широко обсуждаются, и наибольший интерес представляют несколько взаимосвязанных процессов: снижение натрийуреза за счет подавления фильтрации и стимулирования проксимальной канальце-вой реабсорбции [187, 219]; снижение почечного кровотока, клубочковой фильтрации с увеличением почечной резистентности при ингибировании ва-зодилатирующих простагландинов [49].
Другой аспект проблемы НПВП касается потенциальной возможности этих препаратов влиять на эффективность гипотензивной терапии. Результаты клинических исследований свидетельствуют о способности неселективных НПВП снижать активность бета-блокаторов, диуретиков и ИАПФ, не взаимодействуя с антагонистами кальция [247]. Негативные влияния НПВП опосредованы в большей степени простагландин - индуцированными гипотензивными механизмами [246].
Широко обсуждаются кардиоваскулярные эффекты глюкокортикоидов [252], лечение которыми сохраняет свою актуальность у больных, страдающих ревматоидным артритом [55, 204]. Ряд наблюдений показали, что у пациентов РА, принимающих глюкокортикоиды, чаще были обнаружены ате-росклеротические бляшки в сонных артериях по сравнению с пациентами, не получавшими эту терапию. При этом глюкокортикоидная терапия, как известно, приводила к накоплению традиционных кардиоваскулярных факторов риска в виде нарушения метаболизма глюкозы и инсулина, повышения артериального давления и увеличения массы тела [164]. Существует противоположная точка зрения на роль ГК в формировании кардиоваскулярного риска. Лечение глюкокортикоидами у пациентов, страдающих ревматоидным артритом, приводило к нормализации нарушенного соотношения уровней общего холестерина и ХС липопротеидов высокой плотности («атероген-ный» индекс) параллельно со снижением активности РА, оказывая «антиате-рогенный» эффект [165]. По данным исследования «случай-контроль», в которое были включены пациенты с РА (а также хроническими обструктивны-ми заболеваниями легких), прием глюкокортикоидов ассоциировался с нежелательными кардиоваскулярными и цереброваскулярными исходами (ОР=1,21) (особенно для лиц, продолжающих принимать эти препараты), развитием сердечной недостаточности (ОР=2,66) и минимальным (ОР=1,22) увеличением риска острого коронарного синдрома [267].
Материалы 18-летнего проспективного наблюдения за 1240 пациентами с РА показали, что лечение метотрексатом (наиболее эффективный из применяемых в настоящее время стандартных БПВП) ассоциировалось со снижением общей (на 60%) и кардиоваскулярной (на 70%) смертности, несмотря на способность препарата индуцировать гипергомоцистеинемию [200].
Предварительные результаты по применению антицитокиновой терапии свидетельствуют о позитивных влияниях инфликсимаба на сердечнососудистый риск. Так, было установлено, что у пациентов с ревматоидным артритом, получавших инфликсимаб, наблюдалось снижение риска кардио-васкулярных осложнений [149]. Лечение инфликсимабом приводило к нормализации эндотелийзависимой вазодилатации, как следствие противовоспалительной1 активности препарата, и коррелировало со снижением уровня маркеров воспаления [141]. Имеются данные ряда независимых исследователей по влиянию инфликсимаба на инсулинорезистентность. Возможно, это результат противовоспалительного эффекта в отношении метаболического синдрома, но при этом продолжается дискуссия по вопросу непосредственного влияния антицитокиновой терапии на снижение резистентности к инсулину у пациентов с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом [139, 193]. При РА инфликсимаб, как было показано, обладает не только убедительным влиянием, направленным на подавление воспаления в суставах, но и приводит к улучшению профиля сердечно-сосудистого риска осложнений [262].
Морфофункциональное состояние сосудов
По результатам анализа медицинской документации на первом этапе исследования у 750 пациентов, страдающих РА, поражение сосудов в заключительном диагнозе фигурировало лишь в 18% случаев, как проявление васку-лита в рамках системных проявлений основного заболевания. Целенаправленный поиск патологии сосудов со стороны врачей — ревматологов не проводился практически ни в одном из анализируемых случаев. При сочетании РА с артериальной гипертонией УЗДГ экстрацеребральных сосудов и сосудов нижних конечностей для установления стадии болезни, как показал анализ медицинской документации, было проведено у 149 пациентов, что составило 19,9% к числу всех проанализированных случаев и 55,4% к числу больных гипертонией. Частота нестенозирующего атеросклероза по этим данным составила 23,5% (35 чел.), сосудистые бляшки были установлены у 28 пациентов (18,8%).
У пациентов, страдающих РА, толщина комплекса интима-медиа составила в среднем 0,89 мм (0,69;1,08). У трети обследованных больных степень утолщения комплекса интима — медиа соответствовала состоянию сосудистой бляшки. Медиана изменения диаметра плечевой артерии после манже-точной компрессионной пробы у больных РА установлена в среднем 2,8 % (-2,9; 10,1). После приема нитратов диаметр плечевой артерии увеличился на 9,4% (5,6; 15,2). У 74,5 % больных с РА по результатам проводимых проб с ЭЗВД и ЭНВД данные параметры соответствовали критерию эндотелиальной дисфункции, т.е. вариабельность диаметра плечевой артерии была менее 10% от исходных показателей.
Для детальной оценки особенностей морфофункционального состояния сосудов у больных РА мы провели сравнение не только с контрольной группой, но и проанализировали параметры сосудистой дисфункции в зависимости от уровня АД и степени выраженности активности воспаления, и результаты представлены в табл. 3.5.
Из таблицы видно, сосудистая дисфункция значительно преобладала у пациентов РА в сочетании с артериальной гипертонией и высокой активностью воспаления по DAS 28. При этом морфофункциональные характеристики сосудов у больных РА без гипертонии и высокой активности воспаления были сопоставимы с контролем. Исходя из этого, можно предполагать поиск причин сосудистой дисфункции у больных РА в двух направлениях, как следствие поражения сосудов при артериальной гипертонии и ремоделирование сосудистой стенки за счет хронического воспаления.
Эндотелиальная дисфункция у больных РА ассоциировалась с возрастом, длительностью менопаузы у женщин, продолжительностью и активностью РА. Высокая частота артериальной гипертонии, в том числе ИСАГ, свидетельствует о тесных патогенетических взаимосвязях сосудистой дисфункции с уровнем АД. 33.1:1. Факторы риска поражения сосудов при ревматоидном артрите. Логистический регрессионный анализ позволил проанализировать и выделить традиционные факторы, оказывающие влияние на сосудистую дисфункцию у больных ревматоидным артритом, и степень их влияния показана в табл. 3.7.
Факторы риска эндотелиальной дисфункции при РА. Наряду с традиционными факторами сердечно-сосудистого риска у больных РА вклад воспалительной активности в формирование сосудистой дисфункции значителен. Все это может лишь свидетельствовать о ключевой роли воспаления в развитии васкулита и прогрессировании патологического ремоделирования сосудов у данной категории больных.
Частота экссудатов, (п, %) Как видно из таблицы, у пациентов с ревматоидным артритом выявлены признаки ангиопатии сетчатки, при этом относительно редко лишь у 2 (2%) обследованных больных была обнаружена ретинопатия и установлены геморрагии.
Параметры сосудистого ремоделирования у больных РА в сочетании с артериальной гипертонией-соответствовали картине гипертонической ангиопатии с более выраженными изменениями посткапиллярного звена микроциркуляции сетчатки. При этом достоверно более интенсивная извитость артериол у больных с артериальной гипертензией и высокой активностью воспаления при ревматоидном артрите не исключает вероятного васкулита микро-циркуляторного русла. Ниже в табл. 3.12. представлены коэффициенты корреляции между клиническими эквивалентами и показателями ангиопатии сетчатки.
Таким образом, в 46% случаев у больных РА в сочетании с АГ обнаружены атеросклеротические бляшки, частота эндотелиальной дисфункции составила 85,7%. Факторами риска развития последней установлены: высокая активность и продолжительность РА более 10 лет, артериальная гипертония, гипергликемия, прием ГК, дислипидемии и почечная дисфункция. Ремодели-рование сосудов в большей степени ассоциировалось как с артериальной гипертонией, так и с высокой активностью РА, что предполагает вклад последнего в развитие хронического воспаления сосудистой стенки с прогрессирующим развитием морфофункциональных изменений этих сосудов. Установлена убедительная корреляционная зависимость параметров сосудистой дисфункции с уровнем СРБ и пульсовым АД.
Хроническая сердечная недостаточность при ревматоидном артрите
Важно учитывать, что практически все симптомы и клинические признаки СН, даже "классическая триада" - одышка, отеки и влажные хрипы в легких, не говоря уже об утомляемости и сердцебиении, являются неспецифическими и нередко встречаются и при других заболеваниях. Поэтому для объективной верификации ХСН необходимо учитывать результаты дополнительных методов обследования. Морфо- функциональные показатели по результатам ЭХОКГ, проанализированные на втором этапе нашего исследования, представлены в табл. 4.10.
Прямой сравнительный анализ данных ЭХОКГ у больных РА показал отсутствие значимых различий по сравнению с контрольной группой. Установлены лишь некоторые статистически значимые отклонения, в частности по размерам 1111 и показателям МОС, что требует дальнейшего обоснования и изучения. В целом можно утверждать, что частота и структура ремоделиро-вания миокарда при РА соответствует общепопуляционным показателям. Для получения объективной картины о морфо-функциональном состоянии сердца у больных в, зависимости от тяжести артрита, было проведено формирование 2 групп. В первую вошли пациенты с высокой активностью РА по DAS 28, что дает возможность проанализировать независимый вклад хронического воспаления в формирование сердечно-сосудистых осложнений. Результаты сравнения представлены в табл. 4.11.
Сформулированное выше предположение о вероятном влиянии хронического воспаления на патологическое ремоделирование миокарда, подтверждено некоторыми результатами сравнительного анализа. У больных с высокой воспалительной активностью ревматоидного артрита в сочетании с АГ наряду с гипертонической дисфункцией миокарда ЛЖ, значимый вклад оказывает тяжесть основного хронического заболевания суставов. При этом из таблицы видно, что у пациентов с умеренной и низкой активностью по DAS 28 параметры ремоделирования миокарда не отличались от контрольной группы, т.е практически не выходили за пределы общепопуляцонных показателей соответствующей возрастной нормы.
Распределение больных РА по стадиям ХСН (п=257). Среди всех обследованных больных РА, был высок удельный вес пациентов без клинических и инструментальных признаков ХСН. Так, у 139 человек, болеющих РА, что составило 54,1%, признаков ХСН установлено не было. Ни у одного больного РА из основной группы не была диагностирована и тяжелая стадия ХСН.
Таким образом, у 45,9% больных РА установлены симптомы ХСН, тяжесть которой, в большей степени ассоциировалась с сопутствующей кар-диоваскулярной патологией и активностью воспаления. В клинической практике возможны случае гипердиагностики ХСН по причинам неспецифичности симптомов, которые могут быть обусловлены тяжестью РА.
Общий сердечно-сосудистый риск у больных ревматоидным артритом мы оценили с учетом степени повышения АД, поражения органов - мишеней и наличия ассоциированных клинических состояний [77] после детального проведения клинической и инструментальной верификации.
Стадии АГ у больных, страдающих ревматоидным артритом, распределились следующим-образом (рис. 4.14). Если на первом этапе нашего исследования преобладала вторая стадия АГ. После проведения дополнительных диагностических мероприятий у 98 пациентов было установлено сочетание артериальной гипертензии с ИБС, которая расценивалась как ассоциированное клиническое состояние, и этот факт привел к значительному увеличению числа больных с третьей стадией АГ, при- этом снизился удельный вес больных со второй стадией АГ.
Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что данная математическая модель позволяет осуществить прогноз развития сердечно-сосудистых осложнений у конкретного больного, страдающего РА. Правильное распознавание составило 95%. Далее представлены примеры конкретного выполнения на практике. Пример 1.
Высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений в 2006 году прогнозировался у 12 (46,2%) женщин и у 4 (44,4%) мужчин. При наблюдении пациентов на протяжении 4 лет точность прогнозирования и распознавания составила 95 %. Предлагаемый способ дает возможность с высокой точностью осуществить прогноз развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, страдающих ревматоидным артритом, что позволяет осуществить раннее начало лечебно-профилактических мероприятий.
Таким образом, результаты наших наблюдений показали недостаточную настороженность врачей в отношении кардиоваскулярной патологии у больных РА. Отмечается высокая частота впервые выявленных сердечнососудистых заболеваний и их осложнений после детального обследования пациентов. Более половины больных, страдающих ревматоидным артритом, соответствуют категории высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска. Предлагаемая математическая модель позволит на ранних этапах прогнозировать этот риск у данной категории больных.
При изучении частоты переломов у больных РА принимались во внимание условия и механизм возникновения травмы. Фиксировались все переломы любой локализации в разные возрастные периоды, особо учитывались низкоэнергетические переломы, т.е. возникшие при минимальной травме, падении с высоты собственного роста или спонтанные. На первом этапе исследования при анализе 750 историй болезни и другой медицинской документации пациентов, страдающих РА, было зафиксировано 90 переломов костей у 82 (10;9%) больных, что составило 12% случаев. Детальное анкетирование основной группы больных РА позволило внести существенные коррективы в показатели частоты переломов. Так из 257 пациентов, переломы зафиксированы у 65 (25,3%) больных против 82 (10,9%) на первом этапе, р 0,01. Число случаев составило 30,4%.
