Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ В ОБЛАСТИ ГРУППЫ ГАМК И РЕКТАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ 10
1.1 Применение в медицине лекарственных препаратов на основе ГАМК, перспективы и направления развития 10
1.2 Значение ректальных лекарственных форм в современной медицине 19
1.2.1 Влияние лекарственной формы препарата и путей введения в организм на эффективность действия 19
1.2.2 Характеристика ректальных лекарственных форм 21
1.2.3 Совершенствование ректальных лекарственных форм 26
Заключение по обзору литературы 29
ГЛАВА 2 ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 32
2.1 Объекты исследования 32
2.2 Методы исследования 36
2.2.1 Общие методы исследования суппозиториев 37
2.2.2 Общие методы анализа микрокапсул 38
2.2.3 Биофармацевтические методы 38
2.2.4 Фармакологические методы 42
ГЛАВА З ВЫБОР ОСНОВНЫХ КОМПОНЕНТОВ ПРИ РАЗРАБОТКЕ СУППОЗИТОРИЕВ С АМИНАЛОНОМ 43
3.1 Теоретическое обоснование выбора суппозиторной основы 43
3.2 Биофармацевтические исследования в разработке суппозиториев 49
3.2.1 Изучение процесса высвобождения аминалона из суппозиториев, методом диализа через полупроницаемую мембрану 50
3.3 Выбор вспомогательных веществ 58
ГЛАВА 4 РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ, ОЦЕНКА КАЧЕСТВА СУППОЗИТОРИЕВ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
4.1 Разработка технологии суппозиториев с аминалоном 67
4.2 Оценка качества суппозиториев 76
4.3 Изучение микробиологической чистоты суппозиториев с аминалоном 81
4.4 Изучение стабильности суппозиториев в процессе хранения 83
4.5 Фармакологическое изучение суппозиториев с аминалоном 92
4.5.1 Влияние суппозиториев с аминалоном при циркуляторной гипоксии 93
4.5.2 Влияние суппозиториев с аминалоном при гипоксии с гиперкапнией 95
4.5.3 Влияние суппозиториев с аминалоном на двигательную активность крыс методом «Открытого поля» 96
ГЛАВА 5 ИССЛЕДОВАНИЯ ПО СОВЕРШЕНСТВОВАНИЮ ТЕХНОЛОГИИ СУППОЗИТОРИЕВ С АМИНАЛОНОМ 100
5.1 Разработка состава и технологии микрокапсул с аминалоном... Л 00
5.2 Оценка качества микрокапсул 104
5.3 Разработка состава и технологии суппозиториев с микрокапсулированным аминалоном 106
5.4 Оценка качества и изучение стабильности пролонгированных суппозиториев ПО
Выводы по главе 114
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 115
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 117
- Применение в медицине лекарственных препаратов на основе ГАМК, перспективы и направления развития
- Объекты исследования
- Теоретическое обоснование выбора суппозиторной основы
Введение к работе
Актуальность темы
Увеличение частоты вегетососудистой дисфункции и цереброваскулярных заболеваний вызывает потребность в разработке лекарственных препаратов ноотропного действия. Наряду с такими средствами как кавинтон, винпоцетин, пирацетам, циннаризин широкое применение нашли препараты гамма-аминомасляной кислоты, которая более известна в нашей стране как аминалон.
Достоинством аминалона является сочетание ноотропного и нейропротекторного действия. Это особенно ценно для гериатрической практики. Аминалон применяется также при лечении детей, с умственной отсталостью.
В клинической практике применяется в основном таблетированная лекарственная форма аминалона. Учитывая то, что терапевтическое действие аминалона развивается медленно, требуется длительный курс лечения. Поэтому пероральное применение аминалона в таблетках нельзя признать оптимальным по ряду причин. Для достижения и поддержания терапевтической концентрации аминалона в организме его суточная доза может достигать до 4,0г из-за низкой биодоступности. Так как курс лечения аминалоном иногда длится 6 месяцев и более, то это может вызывать появление побочных эффектов, связанных с нарушением деятельности желудочно-кишечного тракта.
На наш взгляд более приемлемыми являются ректальные формы аминалона. Однако такие формы до настоящего времени не разработаны. Это связано с тем, что не изучены возможности сочетания аминалона с различными основами, его стабильность в составе лекарственных форм. В то же время использование ректальной лекарственной формы (суппозиториев) аминалона позволит избежать побочных эффектов, а также увеличить его биодоступность. Кроме того, ректальный способ введения очень удобен и безопасен в возрастной терапии, так как лекарственные
средства, улучшающие мозговое кровообращение, характерны для людей пожилого возраста.
Поэтому разработка технологии суппозиториев с аминалоном является актуальной проблемой для фармацевтической науки и практики.
v. Цель и задачи исследования
Целью диссертационной работы явилось проведение комплексных' исследований по разработке состава, технологии и выбора норм качества для суппозиториев, содержащих аминалон.
Для выполнения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:
обосновать и разработать состав и технологию суппозиториев с аминалоном;
провести биофармацевтические исследования разрабатываемой лекарственной формы в опытах in vitro;
апробировать и модифицировать современные методики физико-химического, химического анализа для количественного и качественного определения аминалона в лекарственной форме;
провести оценку качества и исследовать стабильность суппозиториев с аминалоном в процессе длительного хранения;
разработать и всесторонне исследовать пролонгированные суппозитории с аминалоном на базе микрокапсулированной субстанции;
провести фармакологические исследования по изучению специфического действия разработанных суппозиториев с аминалоном;
разработать нормативную документацию на суппозитории с аминалоном.
Научная новизна исследований
Впервые на основании комплекса проведенных технологических, биофармацевтических исследований обоснован состав и разработана технология стабильных суппозиториев с аминалоном. На основании
изучения скорости высвобождения аминалона из различных суппозиторных основ показано, что оптимальной композицией вспомогательных веществ является сплав полиэтиленгликолей с 3% глицирама, обеспечивающей высокую биодоступность действующего вещества. Разработана технологическая схема производства ректальных суппозиториев с аминалоном.
С целью оптимизации действия и пролонгирования фармакологического эффекта выбраны соответствующие технологические параметры суппозиториев с микрокапсулированным аминалоном. Доказана целесообразность их получения методом диспергирования в несмешивающихся жидкостях, что способно оптимизировать технологические свойства компонентов смеси.
Показано, что по нормам качества предложенный состав суппозиториев соответствует требованиям, предъявляемым к данной лекарственной форме.
Практическая значимость результатов исследования
Проведены фармакотехнологические исследования по созданию лекарственных форм аминалона.
На основании проведённых экспериментальных исследований разработаны традиционные ректальные суппозитории с аминалоном и суппозитории с микрокапсулированным аминалоном, что позволяет расширить ассортимент лекарственных форм ноотропных лекарственных средств.
Предложена методика количественного определения аминалона в ректальных лекарственных препаратах методом формольного титрования.
Установлены сроки годности суппозиториев при хранении (температура не выше (4±1)С) для традиционных суппозиториев - 2 года, суппозиториев с микрокапсулированным аминалоном - 1,5 года (срок наблюдения).
Внедрение результатов исследования в практику
Разработан проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП) на лекарственный препарат «Аминалон, суппозитории ректальные 0,5г», выпуск которых включён в перспективный план работы ОАО «Дальхимфарм» (г. Хабаровск). Акт внедрения от 03.08.2007 г.
Основные положения, выносимые на защиту:
обоснования состава и технологии суппозиториев с аминалоном;
результаты создания традиционных ректальных суппозиториев с аминалоном, их технологическая схема;
результаты фармакологических исследований суппозиториев с аминалоном;
состав и технологическая схема ректальных суппозиториев с микрокапсулированным аминалоном;
результаты биофармацевтического исследования суппозиториев;
нормы качества и стабильности суппозиториев с аминалоном;
основные данные по содержанию проекта ФСП для внедрения суппозиториев в практику фармацевтического производства.
Апробация и публикация результатов исследования
Основные результаты диссертационной работы доложены на:
4-ой научно-практической конференции молодых ученых и студентов юга России «Медицинская наука и здравоохранение» (г. Анапа, апрель 2006 г.),
62-ой и 63-ей региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (г. Пятигорск, январь 2007г., 2008г.),
1-ой межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы фармации» (г. Владикавказ, апрель 2007 г.).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО Пятигорской ГФА Росздрава (номер государственной регистрации 01200108441).
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 134 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы, 11 рисунков, состоит из введения, обзора литературы (1 глава), одной главы, посвященной материалам и методам исследований, трех глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложений. Список литературы включает 153 источника, 23 из них на иностранных языках.
Применение в медицине лекарственных препаратов на основе ГАМК, перспективы и направления развития
В настоящее время препараты, созданные на основе гамма-аминомасляной кислоты (FAMK) широко применяются в неврологической и психиатрической практике, при лечении различных соматических заболеваний щ в: первую очередь,, сердечно-сосудистой1 патологии:
ГАМК впервые была обнаружена в экстракте мозга человека и животных в 1950 году (Roberts, Frankel, 1950) вскоре был осуществлен ее синтез. В конце 60-х годов под названием «Гаммалон» FAMK была предложена- для; применения», в качестве лекарственного средства; за рубежом- затем- под названием «Аминалон»- в нашей стране [58;, 67],
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) - медиатор физиологического торможения в ЦНС человека и животных. ГАМК образуется в мозгу млекопитающих путём декарбоксилирования глутаминовой» кислоты. В результате переаминирования или прямой фиксации аминогруппы (ТМНз) а-кетоглутаровая кислота превращается- в глутаминовую кислоту, которая, теряя карбоксильную; группу под влиянием декарбоксилазыглутаминовой кислоты, образует FAMK [67].
Основным превращением FAMK в- мозговой ткани является её переаминирование с а-кетоглутаровой: кислотой с образованием глутаминовой кислоты и полуальдегида янтарной кислоты. Он окисляется в ткани мозга соответствующей оксиредуктазой с участием НАД- в. янтарную кислоту, которая включается в цикл трикарбоновых кислот. Весь этот цикл превращения называют «шунт Робертса» [67, 125].
В результате последующего интенсивного изучения физиологических эффектов этой кислоты была определена важная синаптическая роль ГАМК-ергической системы, ее участие в регуляции психических, вегетативных функций и, в частности, в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, гормонального равновесия и др. [131, 142]. ГАМК-ергическая система принимает широкое участие в регуляции высших интегративных функций мозга, формировании эмоционального поведения, сна и бодрствования, осуществляет обеспечение тормозных процессов от 30% до 50% всех синаптических переключений мозга [19, 132].
По современным представлениям можно выделить две основные функции ГАМК: нейромедиаторную и метаболическую.
К нейромедиаторным влияниям ГАМК относятся:
1) обеспечение тормозных процессов в ЦНС (от 30 до 50% всех церебральных синаптических переключений);
2) регуляция высших интегративных функций мозга;
3) формирование эмоционального поведения;
4) осуществление рефлекторной деятельности;
5) участие в регуляции цикла сон-бодрствование;
6) влияние на болевую чувствительность;
7) участие в регуляции моторной активности;
8) регуляция судорожного порога;
9) участие в регуляции различных вегетативных функций (сердечнососудистой, дыхательной, пищеварительной, и др.);
10) регуляция экскреции тройных гормонов передней доли гипофиза и гормонального равновесия;
11) влияние на синтез и высвобождение других нейромедиаторов;
12) поддержание церебральной гемодинамики. К метаболическим функциям относятся:
1) влияние на углеводный обмен (действие на транспорт и утилизацию глюкозы в мозговой ткани, гипергликемический эффект);
2) влияние на обмен аминокислот и на белковый обмен в нервной ткани;
3) влияние на обмен фосфолипидов;
4) влияние на обмен некоторых биогенных аминов и гормонов;
5) участие в процессах дыхания и окислительного фосфорилирования;
6) участие в регуляции осмотических процессов;
7) влияние на апоптоз;
8) влияние на нейроростковый фактор (NGF).
В ходе метаболических превращений из ГАМК образуются новые соединения, часто содержащие фрагмент ГАМК, оказывающие влияние на различные звенья обмена веществ, метаболические реакции организма, на мембранные структуры и их проницаемость.
Объекты исследования
Для достижения поставленной цели при проведении исследований, связанных с созданием суппозиториев, использовали лекарственные и вспомогательные вещества, отвечающие требованиям соответствующей нормативной документации (ГФ СССР X и XI, отдельных фармакопейных статей, ГОСТ, ОСТ, ТУ). АМИНАЛОН (AMINALONUM) (ФСП 42-02753365-02) C4H9N02 М.м. 103,12 Белый кристаллический порошок со слабогорьким вкусом и слабым специфическим запахом, легко растворим в воде, очень мало растворим в спирте этиловом 95%, практически нерастворим в хлороформе; рН 5% водного раствора 6,5-7,5. Температура плавления (200-205)С. Выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, по 0,25 г. Хранят по списку Б. МАСЛО КАКАО (OLEUM CACAO) (ГФ X, ст. 474) Плотная однородная масса желтоватого цвета, слабого ароматного запаха какао и приятного вкуса, хрупкая при комнатной температуре, плавится при температуре (30-34) С, превращаясь в прозрачную жидкость. Используется в фармации в качестве суппозиторной основы. Масло какао совместимо с большинством лекарственных веществ, легко с ними смешивается, является индифферентным в физиологическом отношении [27, 44]. ВИТЕПСОЛ Н-15 (WITEPSOL Н-15) (ТУ 3-95) Представляет собой смесь триглицеридов природных насыщенных жирных кислот. При комнатной температуре это белая, твердая, хрупкая масса, легко плавящаяся при температуре тела, без вкуса и запаха, температура плавления (33,5-35,5) С. Применяется как основа для суппозиториев. Нерастворима в воде, способна инкорпорировать до 100% (от собственной массы) воды и водных растворов. Легко растворима в эфире, хлороформе, ацетоне. Совместима с подавляющим большинством лекарственных веществ и быстро их высвобождает. Легко, плавится и застывает, легко выливается; характеризуется фармакологической индифферентностью и высокой стабильностью в процессе хранения [44, 139]. ПО ЛИЭТИЛЕНОКСИД-400 (POLYAETHYLENOXYDUM-400). (ФС 42-1242-96) Бесцветная или со слабым желтоватым оттенком, прозрачная, вязкая жидкость со слабым характерным запахом и сладковатым вкусом. Смешивается с водой, ацетоном, хлороформом, 95% спиртом этиловым. Не смешивается с эфиром. рН 5% водного раствора 5,0-7,5. Обладает крайне малой токсичностью, что обуславливает весьма широкое его применение в фармацевтической практике: в технологии мазей, суспензий, эмульсий, суппозиториев и других лекарственных форм [38, 92, 134]. ПОЛИЭТИЛЕНОКСИД-1500 (POLYAETHYLENOXYDUM-1500) (ФС 42-1885-96) Белая, желтоватая или сероватая воскообразная, плотная масса. Легко растворима в воде, 95% спирте этиловом, хлороформе, практически нерастворима в эфире. Температура плавления (35-41)С, рН 5% водного раствора 5,5-7,5. В фармацевтической практике используется в качестве компонента гидрофильных основ при изготовлении мазей и суппозиториев [38, 92, 134]. ПАРАФИН (PARAFINUM) (ГОСТ 23683-89) Белая кристаллическая масса, жирная на ощупь. Состоит из предельных высокомолекулярных углеводородов. Температура плавления (50-57) С. Нерастворим в воде и спирте этиловом, легко растворим в эфире, хлороформе, жирных и эфирных маслах. Применяется как добавка к основам с целью уплотнения их консистенции и повышения температуры плавления. ЖЕЛАТИН МЕДИЦИНСКИЙ (GELATINA MEDICINALIS) (ГОСТ 23058-89) Бесцветные или слегка желтоватые просвечивающиеся гибкие, листочки или мелкие пластинки без запаха. Практически нерастворим в холодной воде, но набухает и размягчается, постепенно поглощая воду, от 6 до 10 частей от собственного веса. Растворим после набухания в горячей воде, уксусной кислоте и горячей смеси глицерина и воды, практически нерастворим в спирте этиловом, эфире и хлороформе [33, 93]. В фармацевтической практике используется при производстве таблеток, капсул, микрокапсул, мазей, суппозиториев.
Теоретическое обоснование выбора суппозиторной основы
При разработке технологии суппозиториев исходили из того, что одним из определяющих факторов, оказывающим значительное влияние на действие лекарственных веществ, является суппозиторная основа. Будучи носителем лекарственных веществ, основы по-разному, в зависимости от их состава, воздействуют на высвобождение ингредиентов. Многочисленными исследованиями доказано, что сама основа, обладая определенными функциональными свойствами, которые в различных условиях могут проявляться по-разному, контактируя с лекарственными веществами, активно воздействует на их высвобождение. Поэтому на первоначальном этапе исследований осуществляли выбор основы для суппозиториев: При этом к основе предъявляли такие требования, как: фармакологическая индифферентность, отсутствие раздражающего действия на слизистую прямой кишки, стабильность при хранении, совместимость с лекарственным веществом, а также способность легко его отдавать. Кроме того, основа должна обеспечивать хорошие технологические показатели, то есть в расплавленном состоянии иметь определенную вязкость (во избежание седиментации взвешенных в ней частиц вещества), обладать физической и химической стабильностью в процессе изготовления и хранения, а приготовленная расплавленная суппозиторная масса должна быстро затвердевать, одновременно уменьшая-свой объем для более легкого отделения от формы [44, 106]. В результате- критического анализа, литературы, для проведения эксперимента были использованы основы гидрофильного характера -сплавы полиэтиленгликолей различной полимеризации: ПЭГ 1500 и ПЭГ 400 (8:2), ПЭГ 4000 и ПЭГ 1500 (1:1), ПЭГ 4000 и ПЭГ 400 (7:3), липофильные - масло какао, твердый жир кондитерский, новата, комплексная жировая основа и дифильные: витепсол Н-15, твердый жир - сплав ПЭГ 1500:ПЭГ 400 (6:4) и масло какао - сплав ПЭГ 1500:ПЭГ 400 (6:4). Такой выбор обусловлен следующими их положительными особенностями. Среди гидрофильных суппозиторных основ в отечественной и зарубежной фармации широкое применение находят полиэтиленоксиды. Названия полиэтиленоксидных носителей для суппозиториев различаются: в странах СНГ - полиэтиленгликолевые основы, в США - карбовакс, во Франции — скурол, в Германии и скандинавских странах - постонал, суппофарм. Различие состоит в разнообразии сочетаний в основах полиэтиленоксидов, характеризующихся различными величинами молекулярной массы и обусловленной этим консистенцией и другими физико-механическими характеристиками. Характерной особенностью этого класса соединений является хорошая растворимость в воде, их относительная физиологическая» индифферентность, хорошая восприимчивость лекарственных веществ, способность быстро растворяться в секретах слизистых оболочек и полностью высвобождать лекарственные вещества, а одним из преимуществ - наличие слабого бактерицидного действия. Сочетая между собой различные по консистенции ПЭГи, можно получить основу с нужными структурно-механическими свойствами. Кроме того, ПЭГ-основы имеют большой срок годности и доступны-постоимости. При разработке суппозиториев многими авторами чаще используются сплавы ПЭГ-400 и ПЭГ-1500 в соотношении 1:9 и 2:8. [138, 148]. На основании этого и, учитывая достаточно высокое содержание лекарственного вещества, вводимого по типу суспензии, в эксперименте использовали сплавы полиэтиленгликолей различной полимеризации в разных соотношениях. Масло какао — классическая основа, которая до сих пор считается наилучшей и, в настоящее время, в фармакопеях ряда стран она остается официнальной. Однакоона мало подходит для крупного промышленного производства: такая основа является дорогостоящей, ей свойственен полиморфизм. В эксперименте масло какао использовали как основу сравнения и для создания дифильных основ [44, 139]. Многими исследователями доказано наличие ряда положительных свойств основы витепсол. Она обладает оптимальными физико-химическими характеристиками, относительно быстро плавится при температуре тела, обеспечивая распределение компонентов лекарственной формы по поверхности слизистых оболочек, имеет достаточную твердость, небольшой интервал между температурой плавления и затвердевания, достаточную вязкость. Эти основы хорошо воспринимают лекарственные вещества, стабильны при хранении. За рубежом витепсол относится к универсальным основам для метода выливания [23]. Широко применяется как основа твердый кондитерский жир. Он совместим с большинством лекарственных веществ, химически индифферентен, нетоксичен. Используемая в эксперименте комплексная жировая основа представляет собой сплав масла какао 30%, жира кондитерского 50%, парафина 17%, эмульгатора Т-2 3% и имеет температуру плавления 35-36 С. На всех перечисленных основах методом выливания готовили модельные образцы суппозиториев. Использовали форму с объемом гнезда 3,0 г. Выбор оптимальной дозировки аминалона в суппозиториях базировался на анализе литературы. Отмечается, что при его введении в макроорганизм в форме таблеток, с содержанием лекарственного вещества по 0,25і г, эффект достигается при разовой дозировке в количестве от 0,5 г до 1,25 г. Известно, что при ректальном пути введения всасывание лекарственных веществ наступает через 7-10 мин через систему нижней и средней геморроидальных вен, поджелудочную вену, нижнюю вену, не подвергаясь воздействию ферментов пищеварительного тракта.
