Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1 Готовность организма женщины к родам 13
1.2 Оценка готовности беременных к родам и подготовка к родам 14
1.3 Медикаментозные способы расширения шейки матки 27
1.4 Характеристика некоторых лекарственных форм, используемых в акушерстве и гинекологии 35
1.5 Моделирование условий функционирования лекарственных препаратов 38
1.6 Анатомо-морфологическое строение влагалища 40
1.7 Современные основы, используемые для изготовления суппозиториев 43
1.8 Оценка качества суппозиториев 48
1.9 Биофармацевтическое исследование суппозиториев 48
Выводы к Главе 1 51
Глава 2. Материалы и методы исследования.
2.1 Материалы исследования 52
2.1.1 Лекарственные и вспомогательные вещества 52
2.1.2 Реактивы 56
2.1.3 Индикаторы 56
2.2 Методы исследования 56
2.3 Методы качественного анализа 57
2.3.1 Идентификация мифепристона 57
2.3.2 Идентификация мифепристона в суппозиториях 58
2.3.3 Идентификация основных действующих веществ ламинарии 59
2.3.4 Идентификация основных действующих веществ ламинарии в суппозиториях 61
2.4 Методы количественного определения препаратов 62
2.4.1 Определение количественного содержания мифепристона в субстанции 62
2.4.2 Определение количественного содержания мифепристона в суппозиториях 63
2.4.3 Определение количественного содержания основных действующих веществ ламинарии 63
2.4.4 Определение количественного содержания основных действующих веществ ламинарии в суппозиториях 65
2.5 Методы определения физико-химических и структурно-механических свойств суппозиториев 68
2.6 Биофармацевтические методы исследования суппозиториев ". 71
2.7 Методы исследования влагалищного отделяемого, слизистой оболочки влагалища и искусственных моделей > 79
2.7.1 Методы исследования влагалищного отделяемого и модели влагалищного отделяемого 79
2.7.2 Методы исследования слизистой оболочки влагалища и модели слизистой 81
2.8 Микробиологические методы исследования суппозиториев с мифепристоном и измельченными слоевищами ламинарии 82
Глава 3. Разработка состава и технологии суппозиториев с мифепристоном и измельченными слоевищами ламинарии.
3.1 Теоретическое и экспериментальное обоснование состава и технологии суппозиториев с мифепристоном и измельченными слоевищами ламинарии 83
3.2. Технологические схемы получения суппозиториев 86
3.3. Оценка качества полученных суппозиториев 91
Выводы к Главе 3 99
Глава 4. Разработка модельной системы in vitro для сравнительной оценки условий функционирования вагинальных лекарственных препаратов. Стандартизация разработанных суппозиториев.
4.1 Исследование поведения лекарственных препаратов в среде влагалища 100
4.1.1 Сравнительная оценка поведения лекарственных форм мифепристона в среде влагалища 100
4.1.2 Критерии поведения суппозиториев в среде влагалища 102
4.1.3 Исследование физико-химических и биохимических показателей слизистой оболочки влагалища и влагалищного отделяемого 106
4.2 Разработка модели влагалищного отделяемого и слизистой оболочки влагалища 109
4.2.1 Разработка модели влагалищного отделяемого 109
4.2.2 Разработка модели слизистой оболочки влагалища 112
4.3 Сравнительная оценка поведения лекарственных препаратов на экспериментальной модели 112
4.4 Оценка поведения разработанных вагинальных суппозиториев с мифепристоном и измельченными слоевищами ламинарии на экспериментальной модели 114
Выводы к Главе 4 117
Общие выводы 118
Список литературы 120
Приложения 136
- Готовность организма женщины к родам
- Материалы исследования
- Теоретическое и экспериментальное обоснование состава и технологии суппозиториев с мифепристоном и измельченными слоевищами ламинарии
Введение к работе
Актуальность темы: Поиск и разработка новых эффективных лекарственных средств для подготовки шейки матки к родам обусловлены существующей проблемой в акушерской практике.
Во-первых,, эта проблемам возникает ко времени родов у беременных женщин с незрелой или недостаточно зрелой шейкой матки, что может привести к осложнению течения родов, и ухудшению состояния! плода. (135,153) Во-вторых, подготовка шейки матки имеет важное значение: в случае необходимости; досрочного родоразрешения беременных с различной патологией. В-третьих, подготовка шейки матки осуществляется перед операцией искусственного, аборта, что особенно важно с клинической точки зрения в случае прерывания беременности у первобеременных женщин в поздние сроки,- (85) Связано-это, прежде всего, с тем; что состояние шейки матки является, достоверным показателем готовности организма беременной женщины к; родам. При недостаточно выраженной? зрелости шейки самопроизвольное начало родов в ближайшее время мало вероятно (10,113). С другой стороны, при преждевременном излитии вод и; незрелой шейке матки- в начале и середине первого периода родов наблюдаются патологические отклонения в сократительной деятельности матки, которые проявляются в отсутствии синергизма сокращений всех отделов матки (85).
В последние годы, в клинической практике для консервативного расширения цервикального канала используются простагландины; w их аналоги; антипрогестины (мифепристон); палочки ламинарии . и; их синтетические: аналоги из полимерных соединений: поливинилового- спирта (ламицел,, мероцел); гидрогельного полимера (дилапан), стерилизованные гамма-излучением; палочки изаптанта (из шелухи семян; Plantago ocata) и препарат Dilex-G (из шелухи семян изапгола). (25, 28, 94j 114);
Простагландины с целью расширения шейки матки начали использоваться в 70-х годах. В различных публикациях указывается эффективность их применения от 80-87% до 95-97%. Однако, при применении простагландинов у 30-50% пациенток появляется тошнота, рвота, диарея, спастические сильные боли в нижней части живота, что влечет за собой отказ от данной терапии. (17)
При использовании антипрогестинов возможно появление слабости, головокружения; тошноты примерно у 20-30% пациенток. Данный метод является более безопасным по сравнению с применением простагландинов (121).
С другой стороны, анализ литературных данных и патентной документации показывает, что возрос интерес исследователей к использованию лекарственного растительного сырья, поскольку в растениях находится, ряд активных веществ, которые комплексно воздействуют на организм. В акушерско» практике таким сырьем является натуральная ламинария. ...
Применение слоевищ-ламинарии в качестве расширителя шейки-матки описывалось еще А.П. Никоновым в середине 60-х годов (81), в последующие годы этот способ был усовершенствован, а в настоящее время применяют как синтетические ламинарии, так и натуральные в виде палочек. Следует отметить, что синтетические ламинарии и натуральные палочки ламинарии, применяемые в качестве расширителя шейки матки, имеют ряд недостатков. Во-первых, использование их достаточно.сложно и болезненно, т.к. однократно нужно вводить несколько стержней, причем, каждый последующий стержень вводится, строго параллельно, предыдущему и придерживается в месте введения примерно 15 секунд для предотвращения выталкивания его из цервикального-канала за счет сокращений матки. Во-вторых; в нашей, стране аналогов им не существует, а сами эти-препараты дорогостоящие. Палочки из натуральных • ламинарий помимо таких недостатков, как болезненные ощущения и сложность введения, могут вызывать аллергию у рожениц и восходящую инфекцию. Учитывая все вышеизложенное, можно сделать вывод, что назрела необходимость в разработке эффективных и безопасных препаратов для расширения шейки матки с наименьшим дискомфортом для пациенток.
Среди различных форм лекарственных средств, используемых в акушерстве и гинекологии, наиболее перспективными, удобными в использовании и удачно сочетающими в себе особенности местного применения и периферического действия, являются суппозитории. К основным достоинствам суппозиториев относятся: простота введения, быстрота всасывания активного вещества, местное воздействие, возможно назначение лекарственного препарата, инактивирующегося в желудочно-кишечном тракте, непосредственное поступление активного вещества в большой круг кровообращения, минуя эффект первого прохождения через печень.
Разработка вагинальной лекарственной формы, которая учитывает особенности органа, в условиях которого функционирует лекарственный препарат, является целесообразной. В связи с отсутствием в ГФ XI изд. вып. 2 строго определенных требований, предъявляемых к вагинальным лекарственным формам, представляет несомненный интерес исследования условий функционирования вагинальных лекарственных форм и изучение возможности создания лекарственных препаратов с учетом пути введения.
В связи с невозможностью исследования поведения лекарственных препаратов в условиях влагалища в силу социальных, психологических, а также технических причин, является целесообразной разработка модельных условий in vitro, позволяющих проводить сравнительную оценку вагинальных препаратов в месте введения. Это позволит использовать более совершенный подход в разработке вагинальных лекарственных форм, направленных на оптимизацию их составов и технологии.
На сегодняшний день в акушерстве имеется ограниченный ассортимент лекарственных веществ, используемых в форме вагинальных суппозиториев.
С учетом всего вышеизложенного основной целью исследования явилась научно-обоснованная разработка состава и технологии вагинальных суппозиториев с природными ламинариями и мифепристоном для подготовки шейки матки в случае необходимости, а также разработка метода испытаний in vitro, позволяющего проводить сравнительную оценку поведения интравагинальных препаратов.
Цель и задачи исследования: Целью настоящей работы явилось проведение комплексных исследований по разработке вагинальных суппозиториев, содержащих микронизированный порошок натуральных ламинарий и мифепристон отечественного производства, разрешенный к клиническому применению (регистрационный № 002340/01 - 2003, ВФС 42-3448-99). Проведение исследований по оценке качества с целью стандартизации суппозиториев.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Разработать состав и технологию вагинальных суппозиториев с мифепристоном и порошком натуральной ламинарии.
2. Исследовать физико-химические параметры влагалища, определяющие функционирование лекарственной формы; на основании полученных данных разработать модельную систему in vitro; провести сравнительную оценку поведения вагинальных лекарственных форм с ламинариями и мифепристоном.
3. Оценить качество разработанных лекарственных препаратов в соответствие с требованиями ГФ XI.
4. Разработать методики качественного и количественного анализа мифепристона и действующих веществ ламинарии в экспериментальных лекарственных формах.
5. Изучить стабильность разработанных препаратов в процессе хранения в естественных условиях и установить их срок годности.
Методы исследования. В работе использованы физические, физико-химические, технологические и микробиологические методы.
Научная новизна. Впервые научно и экспериментально обоснованы составы и технология вагинальных суппозиториев с мифепристоном и порошком натуральной ламинарии. Изучено влияние вспомогательных веществ на биофармацевтические характеристики вагинальных лекарственных форм. Установлены сроки годности препаратов. Разработана модельная система in vitro для сравнительной оценки поведения вагинальных суппозиториев по определенным параметрам. Получен патента РФ № 2319495 для суппозиториев на основе порошка натуральной ламинарии: «Средство для расширения шейки матки на основе лекарственного растительного сырья».
Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны состав и технология суппозиториев, содержащих натуральные ламинарии и мифепристон для подготовки беременных к родам.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.
Диссертационная работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы ММА им. И.М. Сеченова «Разработка и совершенствование технологии подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием» (шифр, 16 утвержденный МЗ РФ); в соответствии с комплексной темой кафедры общей химии стоматологического факультета ММА им. И.М. Сеченова: «Новые знания и подходы в оценке качества и сертификации биологически активных соединений синтетического и природного происхождения, лекарственных препаратов, изделий медицинской техники (технологические аспекты)» (№ государственной регистрации 01.200:118796.)
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы опубликованы:
4-ая Международная научно-практическая конференция «Здоровье и образование в XXI веке».
Конференция Пятигорской Государственной Фармацевтической Академии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции».
4-ая Российская конференция «Актуальные проблемы инноваций с нетрадиционными природными ресурсами и создания функциональных / продуктов».
Материалы заочной международной конференции «Приоритеты фармацевтической науки и практики».
В «Российском медицинском журнале» и журнале «Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии».
Патент № 2319495 «Средство для расширения шейки матки на основе лекарственного растительного сырья».
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, получен патент РФ № 2319495 «Средство для расширения шейки матки на основе лекарственного растительного сырья».
Основные положения, выносимые на защиту:
• Результаты по разработке состава и технологии вагинальных суппозиториев, содержащих мифепристон и измельченные слоевища ламинарии;
• Результаты биофармацевтических исследований по высвобождению действующих веществ из суппозиториев методом «in vitro»;
• Изучение влияния технологических факторов на биофармацевтическую активность препаратов методом «in vitro»;
• Результаты проведения комплексных исследований с использованием физико-химических и технологических методов по оценке качества лекарственных форм;
• Результаты изучения стабильности и условий хранения суппозиториев, содержащих мифепристон и измельченные слоевища ламинарии, для обоснования сроков годности;
• Результаты сравнительной оценки поведения вагинальных лекарственных форм на разработанной системе «in vitro».
Готовность организма женщины к родам
Момент готовности женщины к родам определяется по совокупности ряда признаков, обнаруживаемых в половой системе женщины. Для диагностики данного состояния используется несколько тестов. Наиболее распространенным и легко выполнимым является способ определения готовности (или зрелости) шейки матки. Существует классификация, предложенная проф. Г.Г. Хечинашвили, в которой он выделяет четыре разновидности состояния шейки матки. Первая - незрелая шейка-матки. Это такое состояние, при котором шейка матки размягчена только по периферии и плотноватая по ходу шеечного канала, в отдельных случаях плотная целиком; влагалищная часть сохранена или слегка укорочена. Вторая -созревающая шейка матки. Такая шейка размягчена не полностью, при этом определяется участок плотноватой ткани по ходу шеечного канала и, особенно на уровне внутреннего зева. Влагалищная часть шейки матки слегка укорочена. Третья - не полностью созревшая шейка матки размягчена почти полностью, лишь в области внутреннего зева еще определяется участок плотноватой ткани. Отсутствует плавный переход шеечного канала на нижний сегмент. Четвертая - зрелая шейка матки. Она полностью размягчена, укорочена или резко укорочена, шеечный канал не изогнут и свободно пропускает один палец и более, плавно переходит на нижний сегмент матки в области внутреннего зева. (99)- Наряду с данной классификацией существует оценка зрелости шейки матки (готовность к родам) по Бишопу. Оценка дается в баллах. При 0-5 баллов шейка матки незрелая, при более 10 зрелая. Если у роженицы шейка матки незрелая или имеется недостаточно выраженная зрелость, то в ближайшее время самопроизвольные роды не прогнозируются. (93)
Частота незрелой шейки матки перед своевременными родами составляет для первородящих 16,5 %, для повторнородящих - 3,5% (98). Однако при сопутствующих соматических заболеваниях, эти показатели возрастают. Так, при ожирении II степени при доношенной беременности незрелая шейка матки встречается в 15 % случаев. При ожирении III степени — более 30 % случаев. (102). При экстрагенитальной патологии (сахарный диабет, гипертоническая болезнь, порок сердца и др.) и осложненном течении беременности (перенашивание, иммуноконфликтная беременность, патологическое состояние плода и др.) возникает необходимость в досрочном родоразрешении. В таких случаях перед родовозбуждением требуется подготовить шейку матки к родам. (51, 62, 90, 123)
1.2 Оценка готовности беременных к родам и подготовка к родам.
Еще в 1960 году D.N. Danforth сделал вывод о том, что все изменения в шейке матки, как во время беременности, так и во время родов и послеродовом периоде можно объяснить постепенным замещением мышечной ткани соединительной. К сроку родов уменьшается концентрация коллагена и изменяются его физико-химические свойства. Деградация (частичное рассасывание коллагена) - основной признак созревающей шейки матки. (125).
Н.Р. Kleissi с соавторами обнаружили повышенное количество частично разрушенного коллагена в биоптатах, взятых из шейки матки перед родами и сразу после родов. У небеременных женщин в биоптатах разрушение коллагена было сравнительно низким. (138) Эти данные подтверждаются Воскресенским и другими авторами. Нередко наблюдается почти полное исчезновение коллагеновых волокон при воспалительных заболеваниях. (34, 84)
Частичное рассасывание коллагеновых волокон, изменение концентрации гликопротеина начинается во влагалищной части шейки матки, постепенно распространяясь от наружного зева к внутреннему. Это наблюдение позволило объяснить, почему в процессе «созревания» область внутреннего зева размягчается и раскрывается последней. (160)
Наиболее простым и достоверным методом оценки готовности беременной к родам является пальпаторное определение состояния шейки матки.
Ряд авторов предложил называть шейку матки «созревшей для- родов» при обнаружении в ней путем пальпации разрыхления, укорочения и зияний шеечного канала. Методики оценки «зрелости» шейки матки при влагалищном исследовании разрабатывались М .В. Федоровой (1969), А.П. Голубевым (1972), Г.Г. Хечинашвили (1974) и др.
Проблема подготовки беременных к родам при незрелой или недостаточно зрелой шейке матки является на сегодняшний день актуальной; пути ее решения важными и необходимыми, а средства для достижения цели должны быть не только наиболее эффективными, но и безопасными.
Существующие способы подготовки беременных к родам можно разделить на: инструментальные, медикаментозные и смешанные.
К инструментальным методам относятся: интраназальная электростимуляция, электроакупунктура, иглорефлексотерапия, электростимуляция сосков молочных желез, ультразвуковое воздействие на шейку матки. К инструментальным способам подготовки шейки матки к родам относятся также цервикальные баллоны, вибродилатация шейки матки. По данным литературы эффективность подготовки шейки матки к родам инструментальными методами крайне низкая и составляет лишь 36 -45 %, требует специальной аппаратуры, обученного медицинского персонала, и поэтому широко не применяется. (23; 101)
Материалы исследования
В соответствии с задачами данной работы объектами исследования явились образцы суппозиториев с мифепристоном (Mifepristonum) и измельченными слоевищами ламинарии (Thalli Laminariae). При разработке составов и технологии суппозиториев были приняты во внимание следующие основные положения: лекарственные формы должны обладать высокой терапевтической активностью; - отсутствием местно-раздражающего действия; максимальным высвобождением биологически-активных веществ. С целью разработки составов и технологии суппозиториев с мифепристоном и измельченными слоевищами ламинарии в качестве активных веществ использовали: 1. Мифепристон - антипрогестиновый препарат, производства ЗАО «Мир-фарма» (г. Обнинск) (Регистрационный номер 002340/01 -2003). Мифепристон 17р-Гидрокси-1ір (диметиламино)фенил)-17а-(проп-1 инил)-эстра-4,9-диен-3-он. Мифепристон — кристаллический порошок от светло-желтого с зеленоватым оттенком до желтого с зеленоватым оттенком цвета. Легко растворим в хлороформе, растворим в спирте 95% и ацетоне, практически не растворим в воде. 2. Слоевища ламинарии (Thalli Laminariae) (ГФ XI вып. 2, стр. 377) измельченное сырье - морские водоросли, которые встречаются в северных и дальневосточных морях. Описание: кусочки слоевищ различной формы, проходящие сквозь сито с отверстиями диаметром 3 мм. Цвет темно-серый с зеленоватым оттенком. Запах своеобразный. Вкус солоноватый. В акушерстве и гинекологии используются Ламинария японская (Laminaria japonica) и Ламинария сахаристая (Laminaria saccharina). Основными действующими веществами ламинарии являются кислые полисахариды в виде камедей (натриевые, кальциевые, магниевые соли альгиновых, глюкуроновой и галактуроновой кислот) и арахидоновая кислота. Кислотность полисахаридов в натуральной ламинарии обусловлена наличием сульфогрупп. (71, 118) Химическая структура сульфокислоты (a-N- ацетил-амино-галактозо-серной кислоты) (75): В качестве вспомогательных веществ использовали успешно апробированные и разрешенные к применению в фармацевтической промышленности вещества: Янтарная кислота (ФС 42-003-5926-01), Твин - 80 (ВФС 42-167-72), Эмульгатор Т - 2 (ФС 42-173-72), Натрия бензоат (ФС 42-2065-01), Нипагин (ФС 42-1460-89), Метилцеллюлоза - 16 (ТУ 6-05-1857-78, изм. 1,2,3), Na-карбоксиметилцеллюлоза (МРТУ 42-3262-64), Вода очищенная (ФС 42-6219-89). В качестве суппозиторных основ использовали: Суппорин М (ТУ 10-04-02-92). Основа Суппорин М совместима с большинством лекарственных препаратов, легко расплавляется в секретах слизистых оболочек, обладает химической индифферентностью, не оказывает общетоксического действия. Основа светло-жёлтого цвета, равномерного по всей массе, однородная, твёрдая при комнатной температуре, со слабым специфическим запахом. Прозрачная в расплавленном состоянии, без механических примесей (ГФ X, стр.757). Температура плавления 35 - 37 С (ГФ XI, ч.1, стр.18, метод 2а). Температура застывания не более 28,5 С.(ГФ XI, ч. I, ст.20). Кислотное число не более 0,8 (ГФ XI, ч. 1, стр. 191). Йодное число не более 60 - 70 (ГФ XI, ч. 1, стр. 193). Перекисное число не более 2,3 (ГОСТ 8285-57 ). Твёрдый жир, тип А (ВФС 42- 1117-86) - это жир кондитерский твёрдый на основе пластифицированного саломаса (ГОСТ 18-197-84 ). Представляет собой основу от белого до белого с кремовым оттенком, однородную, твёрдую при комнатной температуре, без запаха. Легко растворим в эфире петролейном, в хлороформе, бензоле, толуоле, ксилоле, практически не растворим в воде, прозрачная в расплавленном состоянии масса, плотность которой составляет от 0,920 до 0,950, температура плавления 34 - 36 С, температура застывания не ниже 30 С, кислотное число не более 0,3 , время полной деформации не более 15 минут.
Теоретическое и экспериментальное обоснование состава и технологии суппозиториев с мифепристоном и измельченными слоевищами ламинарии
Важнейшей задачей современной фармации является создание рациональных, эффективных и биологически доступных лекарственных препаратов, не оказывающих побочных воздействий на организм.
Мягкие лекарственные формы - суппозитории занимают значительное место среди всех лекарственных форм. Это объясняется их положительными свойствами и отсутствием негативных эффектов, характерных для пероральных и инъекционных лекарственных форм. В связи с этим, вагинальные суппозитории, наряду с вагинальными таблетированными препаратами и вагинальными мазями, являются наиболее перспективными, удобными в использовании и удачно сочетающими в себе особенности местного применения и периферическое действие.
Твердые при комнатной температуре суппозитории обеспечивают удобство применения, а их свойство расплавляться при температуре тела или растворяться в содержимом полости обеспечивает растекание основы по поверхности слизистой оболочки и распределении включенных в основу лекарственных веществ. Учитывая преимущества данной лекарственной формы: портативность, точность дозирования и возможность использования (за счет варьирования вспомогательных веществ) в том числе и при родовспоможении, характеризующихся незначительным объемом влагалищного отделяемого; разработка составов и технологий вагинальных суппозиториев является актуальной.
Эффективность лекарственной формы во многом зависит от выбора вспомогательных веществ, которые обеспечивают стабильность и биологическую доступность лекарственного вещества. Очень важными факторами являются равномерное распределение лекарственного вещества и вспомогательных веществ в основе и высвобождение лекарственного вещества из основы. В связи с этим одним из наиболее важных критериев выбора оптимального состава носителя является скорость высвобождения препарата из суппозиториев, а также определение рН и реологических параметров, времени полной деформации, растворения, микробиологической чистоты в процессе хранения. (79)
Принимая во внимание необходимость рационального выбора вспомогательных веществ и технологических приемов, обеспечивающих эффективное действие введенных в лекарственный препарат активных веществ, представлялось целесообразным изучить возможность использования при разработке вагинальных суппозиториев с мифепристоном и натуральными ламинариями липофильных, дифильных основ и ряда поверхностно-активных веществ.
Совокупность клинических симптомов, наблюдающихся при родовспоможении (скудные влагалищные выделения, изъязвленность слизистой, в ряде случаев ее болезненность) позволяет сделать вывод о нецелесообразности использования гидрофильных суппозиторных основ. Так, полиэтиленоксиды различных молекулярных масс, в каких бы то ни было соотношениях, при кольпитах вызывают раздражение слизистой, приводят к ее иссушению, поскольку данные соединения обладают высокой осмотической активностью. (19, 24, 103) Нами в работе для подтверждения вышесказанного была использована гидрофильная основа ПЭГ.
Более целесообразным при разработке вагинальных суппозиториев является, использование липофильных и гидрофильно-липофильных (дифильных) основ. В связи с этим, была изучена возможность разработки суппозиториев на липофильных и дифильных основах различного состава.
Самыми распространенными липофильными основами являются растительные жиры различной степени гидрогенизации (гидрогенизат пальмоядрового масла, гидрогенизат хлопкового масла), Витепсол, Суппорин
М, Супацир NaS. В качестве липофильной составляющей использовался твердый жир марки А.
Анализ научной и патентной литературы показал, что в состав многих лекарственных препаратов, применяющихся в местной терапии воспалительных процессов различной этиологии, в качестве ингредиентов к основному веществу вводятся многоосновные органические кислоты в сочетании с солями сильных оснований и слабых органических кислот. (69, 70,71,72,111, 129, 148)
Это связано с тем, что многие из применяемых для создания подобных композиций кислот обладают рядом свойств, позволяющих значительно повысить эффективность лекарственного препарата. Некоторые органические кислоты оказывают мембранотропное действие в отношении определенных штаммов микроорганизмов. Данный эффект взаимодействия органических кислот с клеточной стенкой, при котором происходит связывание с лигандами металлов, входящих в состав транспортных белков, приводит к нарушению структуры клеточной стенки. (107, 148)
С другой стороны, данные кислоты, воздействуя на клеточные структуры микроорганизма, обладают некоторыми противовоспалительными и репаративными свойствами, в результате чего снижается проницаемость клеточной стенки в очаге воспаления. (27, 66, 72)
Введение соли сильного основания и слабой кислоты связано с необходимостью создания, в зоне шейки матки определенного значения рН. Это, во-первых, обеспечивает эффективное функционирование как самой лекарственной формы, так и действующего вещества, входящего в ее состав. Во-вторых, создание определенного значения рН способствует скорейшей нормализации метаболических процессов. Оптимальное значение рН приводит к ослаблению деятельности микроорганизмов, при этом благоприятно развивается нормофлора. (147)
