Введение к работе
Актуальность темы. Сосудистые заболевания головного мозга продолжают оставаться острой медико-социальной проблемой современного общества. Заболевания этого профиля занимают лидирующие места по причинам смертности в большинстве стран мира. Поэтому поиски путей совершенствования профилактики и лечения больных с данной патологией являются одной из наиболее актуальных научно-практических задач.
При лечении больных с нарушениями мозгового кровообращения, кроме традиционного способа коррекции вазоактивными веществами в комплексе с фибринолитическими и антиагрегантными средствами, целесообразно использовать комплекс лекарственных препаратов, способных корригировать энергетический обмен и стабилизировать клеточные и субклеточные мембраны - антигипоксанты и антиоксиданты. Поэтому актуальны поиски лекарственных препаратов сложного состава, позволяющих осуществлять комплексное воздействие.
В настоящее время рынок антигипоксантов активно расширяется. Так, одним из перспективных биологических соединений с указанными характеристиками является янтарная кислота. Янтарная кислота обладает антигипок-сическим, антиоксидантным действием, кроме того, в литературе описаны ее противоишемические, гепатопротекторные, нефропротекторные, антиканцерогенные, геропротекторные свойства.
В основном, янтарная кислота применяется как пищевая добавка («Янтарный эликсир», «Яна», «Бизон»). Известны лекарственные препараты, в состав которых входит янтарная кислота: «Левомицетина сукцинат», «Ли-монтар». Янтарная кислота входит также в антиоксидантный препарат «Мексидол».
Таким образом, янтарная кислота является фармакологически высоко активным соединением и может быть использована для получения лекарственных препаратов комбинированного состава с улучшенными фармакологическими свойствами, позволяющими сочетать и усиливать биологические эффекты, осуществлять комплексное воздействие на организм при ишемиче-ских состояниях различного генеза.
К таким препаратам относится «Цитофлавин», раствор для инъекций, (per. № 003135/01-2004) для лечения больных в острой фазе инсульта и больных с травмой головного мозга, который в своем составе содержит янтарную кислоту, рибоксин, никотинамид и рибофлавина мононуклеотид, антигипок-сическая и антиоксидантная активность которых известна.
«Цитофлавин» улучшает метаболические процессы в головном мозге, миокарде, печени и почках. Оказывает положительный эффект на процессы энергообразования в клетке, уменьшает продукцию свободных радикалов и восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты. По окончании острого периода заболевания (на фоне восстановления нейродинамики и реактивности центральной нервной системы) для восстановления параметров неврологического статуса и улучшения социальной адаптации пациентов
необходимо продолжение адекватной терапии в восстановительном периоде. Это объясняет актуальность разработки его таблетированной лекарственной формы, обеспечивающей удобство применения в амбулаторных условиях.
Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является разработка научно обоснованного способа таблетирования предложенной композиции лекарственного препарата «Цитофлавин», выбор способа и состава покрытия таблеток-ядер и стандартизация предложенного лекарственного препарата.
В соответствии с поставленной целью предстояло решить следующие задачи:
. изучить фармацевтическую совместимость компонентов между собой; . изучить физико-химические и технологические свойства компонентов,
входящих в состав композиции; . экспериментально обосновать состав вспомогательных веществ и оптимальную технологию таблетирования смеси лекарственных веществ с привлечением математико-статистического планирования эксперимента; . разработать состав и условия нанесения пленочного кишечнораствори-мого покрытия на таблетки;
разработать методики качественного и количественного анализа компонентов предложенных таблеток;
установить влияние технологических факторов на стабильность полупродуктов и готовой лекарственной формы и определить сроки годности таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой;
. на основании полученных результатов разработать нормативную документацию на предложенный таблетированный лекарственный препарат «Цитофлавин».
Научная новизна. Впервые разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы рациональный состав и оптимальная технология таблети-рованного лекарственного препарата «Цитофлавин». На основании изученных физико-химических и технологических характеристик субстанций, входящих в лекарственный препарат определены режимы грануляции и прессования. Разработаны состав и технология покрытия таблеток кишечнорастворимой оболочкой.
С учетом данных дериватографии установлена фармацевтическая совместимость компонентов выбранной композиции.
Найдены оптимальные условия анализа компонентов смеси для проведения постадийного контроля в ходе технологического процесса и готовой продукции с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Установлены рабочие длины волн УФ-детектора и условия для разделения янтарной кислоты, рибоксина и никотинамида. Доказано, что рибофлавина мононуклеотид в комплексном препарате целесообразно определять методом спектрофотометрии.
Проведены исследования гигроскопических свойств полупродуктов и готовой лекарственной формы.
Практическая значимость работы и результаты внедрения. Предложена технология кишечнорастворимых таблеток «Цитофлавин» и проведена наработка опытно-промышленной партии таблеток, покрытых кишечнора-створимой оболочкой (500 упаковок № 50). Осуществлена стандартизация лекарственного препарата.
В результате проведенных исследований создан стабильный при хранении таблетированный лекарственный препарат «Цитофлавин». Разработан лабораторный регламент, составлен проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП).
Основные положения, выносимые на защиту:
результаты изучения технологических свойств янтарной кислоты, ри
боксина, никотинамида и рибофлавина мононуклеотида - субстанций,
входящих в состав лекарственного препарата «Цитофлавин»;
. результаты определения оптимального состава вспомогательных веществ и оптимальной технологии таблеток «Цитофлавин», покрытых кишечнорастворимой оболочкой;
. методики качественного и количественного анализа компонентов препарата;
результаты эксперимента по изучению стабильности таблеток «Цитоф
лавин», покрытых кишечнорастворимой оболочкой.
Апробация и публикация результатов исследования. Результаты выполненной диссертационной работы доложены на Третьей международной конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2002), X российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), V научной конференции молодых ученых «Аспирантские чтения 2004» (Самара, 2004), Пятой международной конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2004).
По материалам диссертационной работы опубликовано 8 работ.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Научно-технологической фармацевтической фирмы «Полисан» (г. Санкт-Петербург).
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 167 страницах машинописного текста, содержит 60 таблиц и 32 рисунка, состоит из введения, обзора литературы (1 глава), 1 главы, посвященной объектам и методам исследований, 3 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложения. Библиографический указатель включает 242 источника, из них 64 на иностранных языках.
