Введение к работе
Актуальность темы. В последнее время во всём мире наблюдается увеличение числа нарушений функций центральной нервной системы, в том числе, нарушения когнитивных функций мозга (внимание, намять, способность к анализу ситуации, принятию решений, пространственная ориентация). Распространенность когнитивной патологии и разнообразие ее индивидуальных проявлений диктуют необходимость расширения арсенала веществ, нормализирующих нарушенные когнитивные функции.
Изотропные вещества, применяемые в настоящее время, имеют ряд ограничений и недостатков. Для лечения этих состояний целесообразно применение препаратов, сочетающих ноотропную активность с нейропротективной. Положительное влияние ряда известных нейропептидов на когнитивные процессы обусловило поиск средств коррекции их нарушений среди этих эндогенных регуляторов. Регуляторные олигопептиды привлекают внимание исследователей как перспективные лекарственные средства, поскольку они идентичны или очень близки к эндогенным регуляторам организма и, следовательно, могут оказывать эффект с минимальными осложнениями и побочным действием.
В ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН синтезирован ряд пептидных аналогов пирацетама на основе пролина и пироглутаминовой кислоты, которые значительно активнее пирацетама. Наибольший интерес представляет ноопепт, так как это вещество обладает наиболее широким спектром действия: уменьшает степень амнезии, ускоряет коррекцию нарушений интегративной активности, снижает поведенческие и электрофизиологические нарушения, вызванные алкоголем или гипоксией в пренатальном периоде развития.
Таким образом, актуальным становится создание лекарственных форм препарата ноопепт.
Цели и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилась разработка лекарственных форм нового оригинального отечественного препарата ноотропного и нейропротективного действия ноопепта.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
Изучить физико-химические и технологические свойства субстанции ноопепт и обосновать принципиальную возможность получения таблетированной и инъекционной лекарственных форм.
Разработать составы и обосновать рациональную технологию получения таблетированной и инъекционной лекарственных форм.
Исследовать структурно-механические характеристики
разработанных лекарственных форм, стабильность в процессе хранения.
Разработать нормативную документацию (лабораторные регламенты на производство, ФСП) на таблетированную и инъекционную лекарственные формы.
Научная новизна. В результате проведенных исследований с использованием физико-химических методов впервые разработаны и научно обоснованы составы таблетированной и инъекционной лекарственных форм; подобраны вспомогательные вещества, обеспечивающие весь комплекс необходимых структурно-механических и медико-биологических свойств данных лекарственных форм в соответствии с их терапевтическим действием.
С помощью методов оценки технологических показателей изучено влияние вспомогательных веществ, условий таблетирования (в частности, давления прессования) и способов получения таблетируемой массы (влажная грануляция, прямое прессование) на качество таблеток. Установлено, что таблетки, полученные разными способами, имеют сходные профили растворения.
Методами ВЭЖХ и ТСХ установлено, что стабильность водных растворов ноопепта при хранении зависит от рН раствора.
Выявлена зависимость растворимости и стабильности ноопепта лиофилизата от содержания в лекарственной форме маннита. Показано, что оптимальное соотношение маннита с субстанцией ноопепта, обеспечивающее получение стабильной и хорошо растворимой в воде инъекционной лекарственной формы, составляет 10:1.
Методами ВЭЖХ и ТСХ выявлена зависимость деструкции ноопепта в процессе хранения ноопепта лиофилизата от количества остаточной влажности.
Новизна проведенных исследований по созданию таблетированной лекарственной формы ноопепта подтверждена заявкой о выдаче патента «Фармацевтическая композиция на основе ноопепта» РФ №2004123357 приоритет от 30.07.04 г.
Практическая значимость. На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:
состав и оценка качества препарата «Ноопепт таблетки 0,01 г для перорального применения» (проект ФСП передан в ЗАО «Мастерклон»);
технология получения таблеток ноопепт 0,01 г (лабораторный регламент на производство утвержден 19 апреля 2004 г.);
лабораторный регламент апробирован в опытно-технологическом отделе ГУ НИИФ им. В.В. Закусова РАМН (акт наработки таблеток ноопепта для 3 фазы клинических испытаний от 03 сентября 2004 г.);
состав и оценка качества препарата «Ноопепт лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 1 мг» (проект ФСП ГУ НИИФ им. В.В. Закусова РАМН)
технология получения ноопепта лиофилизата для приготовления раствора для инъекций 1 мг (лабораторный регламент на производство утвержден 2 июня 2004 г.);
лабораторный регламент апробирован в опытно-технологическом отделе ГУ НИИФ им. В.В. Закусова РАМН (акт о наработке ноопепта
лиофилизата для приготовления раствора для инъекций 1 мг для доклинических исследований от 16 июня 2004 г.).
Положения, выносимые на защиту:
результаты изучения физико-химических и технологических свойств субстанции ноопепт;
результаты исследования по обоснованию состава и технологии таблеток ноопепта;
результаты исследования по обоснованию состава и технологии инъекционной лекарственной формы ноопепта.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на межлабораторной конференции кафедры Общей фармацевтической и биомедицинской технологии Российского университета дружбы народов и лаборатории ГЛС ГУ НИИФ им. В.В. Закусова РАМН, а также обсуждались на IV и V международных конференциях «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2003 и 2004 г.), на конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004 г.).
Публикации. По теме диссертационной работы опубликованы 7 работ.
Положения, выносимые на защиту:
результаты изучения физико-химических и технологических свойств субстанции ноопепт;
результаты исследования по обоснованию состава и технологии производства таблеток ноопепта;
результаты исследования по обоснованию состава и технологии инъекционной лекарственной формы ноопепта.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГУ НИИФ им. В.В. Закусова РАМН (№ гос. регистрации темы 01.960.008094), а также кафедры ОфиБМТРУДН.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на'"страницах машинописного текста, содержит 35 таблиц и 12 рисунков. Библиографический указатель включает в себя Мисточников литературы, из нихЗбиностранных.
