Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Создание новых диагностических средств и диагностических средств с ВМС в сочетании с антиоксидантами 18
1.1. Совершенствование технологии мазей в современной фармации. Перспективность использования гелей 18
1.2. Современные тароупаковочные материалы фармацевтической технологии и их значение 24
1.3. Ультразвуковые исследования в медицине 27
1.3.1. Основные принципы метода УЗИ и физические характеристики ультразвука 27
1.3.2. Контактные гели 29
1.4. Ренгеноконтрастные средства в медицине 30
1.4.1. Применение рентгеноконтрастных средств в терапии заболеваний желудочно-кишечного тракта 30
1.4.2. Острые хирургические заболевания органов брюшной полости 33
1.5. Использование в медицине пиримидиновых оснований 35
1.6. Применение тонарола в терапии различных заболеваний 42
1.7. Прополис в медицине 46
1.8. Масляные экстракты из лекарственного растительного сырья и их применение в медицине 50
1.9. Достижения современной фармации в области создания суппозиториев 51
1.10. Причины возникновения и способы лечения воспалительных заболеваний половых органов (ВЗПО) 54
1.11. Перспективность применения медицинских карандашей в стоматологии 55
1.11.1. Достижения современной фармации в области создания карандашей медицинских 55
1.12. Современные противовирусные средства в терапии герпетической инфекции кожных покровов и слизистых 58
1.13. Перспективность использования хемилюминесцентных методов исследования свободно-радикального окисления в медицине 60
Заключение 64
Глава II. Материалы и методы исследований 66
2.1. Материалы исследований 67
2.2. Методы исследований 71
Выводы к главе 109
Глава III. Структура создания диагностических и лекарственных средств с использованием ВМС 111
Разработка состава и технологические исследования гелей для ультразвуковой диагностики с использованием ВМС 115
3.1.1. Изучение оптимальных условий образования и свойств геля 115
3.2.1. Разработка состава и технологии геля, содержащего ССМА 115
3.2.2. Влияние рН среды на стабильность геля 118
3.3. Применение ВМС в технологии приготовления геля 120
3.4. Структурно-механические свойства геля для ультразвуковых исследований 122
3.5. Определение высыхаемости геля 125
3.6. Определение стабильности и сроков годности геля 126
3.7. Изучение влияния воздействия ВМС ССМА в геле на рентгено-диагностическую резинку датчиков в приборе ультразвукового исследования 128
3.8. Изучение осмотической активности геля 130
3.9. Разработка состава геля для офтальмологии 132
3.10. Разработка состава геля для стоматологии 133
Выводы к главе 135
Глава IV Разработка состава и технологии геля с растительным масляным экстрактом 136
4.1. Получение и стандартизация масляного растительного экстракта «Экзофит» 137
4.1.1. Способ приготовления РМЭ «Экзофит» 137
4.1.2. Определение показателей качества экстрагента и РМЭ «Экзофит». 137
4.1.3. Стандартизация РМЭ 138
4.2.1. Выбор оптимального состава гелевой основы 139
4.2.2. Выбор оптимального количества РМЭ, на основе геля, содержащего 2% ССМА 143
4.3.1. Разработка метода стандартизации геля с РМЭ «Экзофит» 143
4.3.2. Технологическая схема получения геля с РМЭ «Экзофит» 145
4.4. Определение структурно-механических свойств гелевой основы и «Экзофитогеля» 147
4.5. Определение осмотической активности гелевой основы и «Экзофитогеля» 149
4.6. Определение биодоступности «Экзофитогеля» в опытах in vitro 151
4.7.1. Определение рН гелевой основы и «Экзофитогеля» 151
4.7.2. Влияние рН среды на стабильность гелевой основы 152
4.8. Определение высыхаемости гелевой основы и «Экзофитогеля» 153
4.9. Определение стабильности и сроков годности «Экзофитогеля» 155
Глава IV Разработка состава, технологии и биофармацевтические исследования мази с оксиметилурацилом 158
4.10.1. Влияние вида мазевой основы на биофармацевтические и технологические показатели мази с оксиметилурацилом 158
4.10.1.1. Разработка состава и технологии гелевой основы, содержащей сополимер стирола с малеиновым ангидридом (ССМА) 165
4.10.1.2. Технологическая схема получения 5 % мазей с оксиметилурацилом 166
4.10.2. Влияние рН среды на стабильность гелевой и эмульсионной основ 170
4.10.3. Структурно-механические свойства 5 % мазей с оксиметилурацилом на гелевой и эмульсионной основах 171
4.10.4. Определение высыхаемости мазевых основ и 5% мазей с оксиметилурацилом 175
4.10.5. Изучение осмотической активности разработанных мазей с оксиметилурацилом «Иммурег» 177
4.11. Определение стабильности и сроков годности мази «Иммуper» 178
4.12. Определение биодоступности 5% мазей с оксиметилурацилом на гелевой и эмульсионной основах методом in vivo 184
4.13. Возможность применения в медицине мази с оксиметилурацилом на гелевой основе 185
4.13.1. Разработка состава мази с оксиметилурацилом и метронидазолом как средства для лечения заболеваний глаз 186
4.14. Разработка состава мази с оксиметилурацилом и метронидазолом как средства для лечения заболеваний пародонта 188
4.15. Изучение гелевой основы как средства для заживления ран 190
Выводы к главе 192
Глава V Использование ВМС в разработке состава и технологии лечебных рентгено-диагностических систем (ЛРДС) с оксиметилурацилом 194
5.1.1. Влияние вспомогательных веществ на показатели качества ЛРДС 194
5.1.2. Изучение возможности использования низкомолекулярного полиэтилена на регулирование времени распадаемости ЛРДС 198
5.2. Разработка состава и оптимальной технологической схемы получения ЛРДС с оксиметилурацилом 200
5.3. Влияние количества вспомогательных веществ на распадаемость ЛРДС в кишечном соке 207
5.4. Оценка качества лечебных рентгенодиагностических систем с оксиметилурацилом 209
5.5. Определение биодоступности оксиметилурацила из ЛРДС методом in vitro 210
5.6. Определение стабильности и сроков годности ЛРДС с оксиметилурацилом 212
Выводы к главе 218
Глава VI Создание мягких лекарственных препаратов с использованием ВМС: желатина, ССМА, НМПЭ 219
Часть I Использование ВМС в разработке состава, технологии и биофармацевтические исследования суппозиториев с тонаролом и экстрактом прополиса 220
6.1.1. Влияние вида суппозиторной основы на биофармацевтический показатель суппозиториев с тонаролом 220
6.1.2. Изучение фармацевтической доступности 224
6.1.3. Изучение фармацевтической доступности in vitro суппозиториев методом диализа 228
6.2. Технологическая схема получения суппозиториев с тонаролом и масляным экстрактом прополиса 230
6.3. Определение высыхаемости суппозиториев с тонаролом и масляным экстрактом прополиса 232
6.4. Стандартизация и определение сроков годности суппозиториев с тонаролом и масляным экстрактом прополиса 234
6.5. Определение микробиологической чистоты суппозиториев с тонаролом и масляным экстрактом прополиса 238
6.6. Определение оптимальной концентрации масляного экстракта прополиса 239
6.7. Изучение структурно-механических свойств суппозиториев с тонаролом и экстрактом прополиса 241
Глава VI Разработка состава, технологии и биофармацевтические исследования овулей с тонаролом и экстрактом прополиса 245
6.8.1. Разработка состава мягких желатиновых капсул для овулей с тонаролом 245
6.8.2.1. Определение совместимости масляного экстракта прополиса с тонаролом 246
6.9. Изучение стабильности овулей при хранении 249
6.10. Изучение влияния консервантов на микробиологическую чистоту овулей 255
Глава VI Разработка состава, технологии и биофармацевтические исследования стоматологических карандашей с тонаролом и экстрактом прополиса 257
6.11. Разработка состава и технологии стоматологических карандашей 257
6.11. Разработка состава основы стоматологического карандаша 257
6.12. Изучение структурно-механических свойств медицинских карандашей с тонаролом 262
6.13. Технологическая схема производства стоматологических карандашей 269
6.14. Изучение антимикробной активности стоматологических карандашей 272
6.15. Определение смываемости стоматологического карандаша в опытах in vivo 274
6.16. Исследование биодоступности стоматологического карандаша в опытах in vitro 275
6.17. Стандартизация и определение сроков годности стоматологических карандашей 278
Выводы к главе 284
Глава VII Изучение антиоксидантной активности оксиметилурацила, тона рола и экстракта прополиса 286
7.1. Изучение антиокислительной активности оксиметилурацила, тонарола и экстракта прополиса в опытах in vitro 286
Выводы к главе 291
Общие выводы 292
Список литературы 296
Приложения 361
- Совершенствование технологии мазей в современной фармации. Перспективность использования гелей
- Разработка состава и технологии геля, содержащего ССМА
- Влияние вспомогательных веществ на показатели качества ЛРДС
- Изучение антиокислительной активности оксиметилурацила, тонарола и экстракта прополиса в опытах in vitro
Введение к работе
Актуальность темы. Высокий уровень современных технологий в совокупности с развитием химического синтеза, получение новьж полимерных высокомолекулярных соединений (ВМС) дают возможность для применения в фармацевтической промышленности в качестве вспомогательных веществ с целью создания лекарственньж форм (ЛФ). Особую актуальность приобрела проблема улучшения биофармацевтических свойств лекарственньж веществ (ЛВ) и изыскания для них оптимальных ЛФ с использованием ВМС. Данные исследования позволяют создавать новые средства, а также значительно повышать их качество, путем оптимизации уже существующих ЛС с известными ЛВ, что дает возможность не только снизить токсичность и безопасность препаратов, но и обеспечивает регулирование продолжительности высвобождения ЛВ в кровоток.
Вопросы разработки и применения подобньж ЛФ широко обсуждаются на ежегодных Международных конференциях «Общества по контролируемому высвобождению лекарств».
В настоящее время в современной номенклатуре ЛС большинство из них уже содержат в своем составе ВМС компоненты, которые при этом могут быть как вспомогательными веществами, так и одновременно выполнять функции основоносителей и активных действующих веществ. Обладая определенными специфическими свойствами, ВМС могут придать новому средству дополнительные положительные характеристики.
Особый интерес представляет исследование аспектов создания необходимых и актуальньж для медицинской практики диагностических средств и лекарственньж препаратов в различньж лекарственньж формах, содержащих высокомолекулярные компоненты различного назначения. Все это позволит не только расширить ассортимент лекарственньж средств, но и выделить как комплексное направление по изучению и созданию диагностических средств, в том числе лечебньж диагностических средств и созданию лекарственньж препаратов с ЛВ, например, с антиоксидантами и иммуномодуляторами.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилась разработка научно-методических, подходов по теоретическому и экспериментальному обоснованию
2 принципов использования ВМС в технологии получения готовых диагностических и лекарственных средств. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи*
изучить возможности использования ВМС в лекарственных препаратах в качестве вспомогательных веществ и лекарственных средств;
изучить и огобрагь перспективные основы с ВМС для создания мягких ЛФ и диагностического средства геля для УЗИ,
исследовать совместимость и изучить потенциальную возможность взаимодействия биологически активных соединений с высокомолекулярными компонентами в составе основ при создании традиционных лекарственных и диагностических средств,
обосновать составы и биофармацевтические исследования мягких лекарственных форм с использованием ВМС, а именно создание: отечественных диагностических средств для ультразвукового сканирования,
провести комплексные исследования по обоснованию составов, технологии и методов анализа, изучению фармацевтической доступности мазей, овулей, карандашей, суппозиториев, предназначенных для лечения ожогов, ран, трофических язв, обморожений, воспалительных заболеваний женской половой сферы, воспалительных заболеваний пародонта;
изучить возможности использования биологически активных веществ и ВМС для создания рентгеноконтрастных лекарственных форм для диагностики и лечения воспалительных заболеваний ЖКТ;
разработать и модифицировать методы качественного и количественного анализа лекарственных форм. Изучить фармацевтическую доступность и влияние вспомогательных веществ на высвобождение оксиметилурацила (ОМУ), тонарола, экстракта прополиса, растительного экстракта сбора «Экзофит» в опытах in vitro и in vivo из разработанных лекарственных форм;
разработать методы качественного и количественного анализа тонарола, оксимети-лурацита в биологических объектах;
исследовать стабильность разработанных лекарственных форм в процессе хранения, определить условия хранения и сроки их годности;
исследовать фармакокинетические свойства оксиметилурацила с использованием экстракционнохромаго-спектрофогометрического методов и выявить содержание в крови;
провести сравнительную оценку антиокислительных свойств оксиметилурацила, гонарола и экстракта прополиса перспективным методом определения антиокислительной активности (АОА) - регистрацией хемилюминесценции;
разработать проекты НД на созданные препараты гель для ультразвуковых исследований, рентгеноконтрастные лечебнодиагностические системы с бария сульфатом и оксиметилурацилом, мазь «Иммурег», «Экзофитогель», суппозитории, стоматологические карандаши и овули с тонаролом и экстрактом прополиса. Научная новизна. Разработан методический подход к созданию мягких лекарственньж препаратов с использованием ВМС в качестве вспомогательных и лекарственньж компонентов, а именно диагностического средства - геля для ультразвуковых исследований в областях хирургии, стоматологии, офтальмологии: 1) с учетом физико-химических свойств входящих в состав ингредиентов обоснован вид диагностического средства; 2) разработана технологическая схема производства геля.
Разработан состав и технология изготовления 5% мази с оксиметилурацилом «Иммурег» с использованием ВМС - сополимера стирола с малеиновым ангидридом (ССМА). Изучены технологические и биофармацевтические свойства и возможность использовать ССМА в качестве основоносигеля при создании новьж лекарственньж препаратов.
На основании изучения технологических свойств оксиметилурацила и возможности сочетания его с ВМС в роли вспомогательных веществ, (например с крахмалом картофельным, ацегилфталилцеллюлозой, низкомолекулярным полиэтиленом, медицинским клеем «Сульфакрилат»), разработан подход к созданию диагностических и лекарственньж форм, предназначенньж для диагностики и лечения ряда заболеваний ЖКТ, включающий: 1) разработку лекарственной формы с учетом анатомических особенностей строения кишечника и выявляемого патологического процесса; 2) использование комплекса бария сульфата, оксиметилурацила и вспомогательных веществ, обеспечивающего направленную доставку ЛС в зону расположения патологического процесса в тонком кишечнике; 3) установление широкого диапазона распа-даемости разработанньж лечебно-диагностических систем с учетом определенного
сочетания вспомогательных веществ, осуществляющих направленную локализацию всасывания оксиметилурацила в ЖКТ и его пролонгированное действие.
С использованием ВМС разработан состав и оптимальная технологическая схема изготовления суппозиториев и овулей с гонаролом и экстрактом прополиса для применения в гинекологической практике при лечении воспалительных заболеваний женской половой сферы, а также изучены структурно-механические свойства суппозиториев на основе гидрофильного характера. На основании физико-химических свойств экстракта прополиса и тонарола с ипользованием ВМС разработан состав стоматологических карандашей для лечения и профилактики воспалительных заболеваний пародонта, обеспечивающих фармакологическую эффективность и стабильность в течение 2 лет хранения.
Теоретически и экспериментально обоснован вид, состав, технологическая схема получения и метод стандартизации геля на гидрофильной основе ССМА с масляным растительным экстрактом из сбора «Экзофит», обладающим противовоспалительным и противовирусным действиями.
С целью сравнительного изучения антиокислительной активности (АОА) оксиметилурацила, тонарола и экстракта прополиса методом хемилюминесценции - регистрацией сверхслабого свечения, впервые показана преимущественная способность оксиметилурацила в сравнении с гонаролом и экстрактом прополиса, взаимодействовать с различными типами радикалов и тушить хемилюминесценцию модельных систем связанных с перекисным окислением липидов и генерацией активных форм кислорода.
Практическая значимость. На основании проведенных комплексных исследований разработаны проекты нормативной документации (ФСП, ТУ, ОПР) на лекарственные препараты, диагностические средства и внедрены:
Состав, технология геля для ультразвуковых исследований (проект ФСП, ТУ 9398-001-27303119-2004; санитарно-эпидемиологическое заключение «Гель для УЗИ»; заключение по токсикологической экспертизе геля для УЗИ; успешно апробирован на базе больниц ГКБ №6, №21, №22, КРД №4, Республиканского онкологического диспансера г.Уфы для ультразвуковой диагностики (ООО «Асклепий»). Состав, технология и оценка качества рентгеноконтрастных лечебно-диагностических систем с оксиметилурацилом (проект ФСП и опытный промышленный регламент).
Рентгеноконтрастные лечебнодиагностические системы с оксиметилурацилом для
диагностики и противовоспалительной терапии тонкокишечной непроходимости и
предоперационной подготовке успешно апробированы на базе ГКБ №6 г. Уфы.
Состав, технология и оценка качества лекарственньж форм с тонаролом и экстрактом
прополиса: овули, карандаши, суппозитории (НПО «Башбиомед»).
состав, технология и методики анализа медицинских карандашей с тонаролом и
экстрактом прополиса для стоматологической практики внедрены в учебный процесс
кафедры терапевтической стоматологии БГМУ.
Отдельные фрагменты работы внедрены в судебно-медицинской экспертизе МЗ и социального развития РФ, на кафедрах фармацевтической технологии и хирургии
БГМУ.
Результаты теоретических и экспериментальных исследований используются в лекционном курсе по фармацевтической технологии БГМУ для студентов очного и заочного отделений, провизоров - интернов.
Положения, выносимые на защиту: Концепции, принципы создания и методические подходы использования ВМС в качестве вспомогательных веществ, основоноси-телей и лекарственньж средств в форме мягких лекарственньж форм. Теоретическое обоснование процессов разработки средств для ультразвуковой диагностики и лекарственньж рентгеноконтрастньж средств с использованием ВМС.
Методические подходы к созданию лекарственньж форм с антиоксидантами: оксиметилурацилом, тонаролом, экстрактом прополиса, лекарственным растительным экстрактом сбора «Экзофит»; результаты теоретических и экспериментальных исследований по обоснованию составов и технологии, результаты биофармацевтических исследований, показатели стандартизации и стабильности лекарственньж форм с оксиметилурацилом, тонаролом, экстрактом прополиса, лекарственным растительным экстрактом сбора «Экзофит».
Результаты исследования антиокислительных свойств оксиметилурацила, то-нарола и экстракта прополиса перспективным методом определения антиокислительной активности (АОА) - регистрацией хемилюминесценции.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 360 стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), глав экспериментальных исследований (2-7), общих выводов, библиографии и приложений. Работа
Совершенствование технологии мазей в современной фармации. Перспективность использования гелей
В настоящее время современные технологии и многообразие вспомогательных веществ с широкими параметрами свойств позволяют в значительной степени варьировать характеристики лекарственных веществ при заключении их в лекарственную форму, обеспечивая направление разработки составов и технологий для создания лекарственных препаратов с желаемыми фармакокинетическими и терапевтическими свойствами [25].
Развитие биофармации заставило пересмотреть традиционное отношение к мазевым основам. С биофармацевтической точки зрения вспомогательные вещества рассматриваются как физиологически активные компоненты, которые могут активно влиять на действие лекарственного вещества, скорость его ресорбции, стабильность в процесс хранения. Кроме того, основа должна оказывать исключительно большое влияние на состояние, свойства, ответную реакцию и лечение патологического процесса того участка кожи или слизистой, на которую она наносится [13, 26, 31, 34, 110, 380, 404, 425].
Одной из биофармацевтических характеристик, во многом определяющей биоэквивалентность препарата, считается растворимость лекарственного вещества. Растворимость лекарственных веществ в различных лекарственных формах во многом определяет возможность создания эффективной лекарственной формы, содержащей определенную дозу лекарственного вещества. Так же растворимость влияет на кинетику высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы, скорость и полноту всасывания. Особенно остро эта проблема существует при разработке препаратов с ограниченно растворимыми лекарственными средствами.
В настоящее время отечественными ученными В.Л.Багировой, Н.Б.Деминой, И.А.Девяткиной в 1998 г., Н.А.Оборотовой в 2001 г. и другими учеными проводились исследования по использованию различных способов повышения растворимости лекарственных веществ: применение специальных вспомогательных веществ - промоторов всасывания, солюбилизация, получение твердых дисперсных систем, включение в липосомы, нанокапсулы и другие [34, 308]. В 1990 г. В.Г.Беликовым и Е.В.Компанцевой изучались проблемы по улучшению растворимости путем комплексообразовапия. В настоящее время данной проблемой занимаются многие отечественные ученые [96, 97, 98] и зарубежные, так как перспективы применения комплексов включения в медицине, в основном, связаны с изменением биофармацевтических и физических свойств лекарственных веществ. Например, при ком-плексообразовании происходит маскирование неприятного запаха и вкуса, изменение агрегатного состояния, повышение растворимости в воде липо-фильных веществ, биодостушюсти и фармакологической активности, наблюдается пролонгирование терапевтического действия и ослабление нежелательных побочных эффектов лекарственных веществ. В комплексе включения повышается устойчивость веществ к воздействию факторов окружающей среды: температуры, света, окислителей [96, 97, 98]. К 2004 году учеными А.В.Астахановой и Н.Б.Деминой доказана актуальность исследований результатов использования комплексообразовапия лекарственных веществ с циклодекстринами для улучшения биофармацевтических и физико-химических свойств разрабатываемых лекарственных форм [25]. Изменение характеристик высвобождения лекарственного вещества при комплексообра-зовании с производными 3-циклодекстрина при помощи тестов «Растворение» или «Высвобождение» показало повышение изучаемых параметров для фуросемида, гидрохлортиазида, мебендазола, метронидазола, кавинтона и др. Зарубежные исследователи в 2000-2001 годах показали актуальность повышения растворимости введением дополнительных веществ в состав комплек-сообразователя включения Р-циклодекстрина дополнительно натрия сульф-ацетамида в состав глазных мазей.
Несомненно, особый интерес вызывает поиск новых лекарственных веществ, повышающих растворимость малорастворимых лекарственных препаратов, напрмер высокомолекулярных соединений (ВМС). В последнее время ведется интенсивный поиск новых вспомогательных веществ в технологии мягких лекарственных форм. Среди продуктов переработки используют отходы производства нефтяной, нефтехимической промышленности, а также продукты укрупненного синтеза. Особый интерес вызывают соединения, получаемые полимеризацией алифатических непредельных углеводородов и их производных с алифатическими предельными заместителями [343]. Примером продукта укрупненного синтеза может служить ССМА, широко используемый в нефтедобывающей промышленности в качестве песконесу-щей жидкости для гидроразрыва [193].
Данный поиск перспективен так как вещество, улучшающее как растворимость, так и биодоступность в лекарственных формах малорастворимых веществ новый полимер синтезированный в г.Уфе сополимер стирола с малеиновым ангидридом (ССМА) [389, 411]. В БГМУ с 2000 года проводились исследования по изучению влияния мазевой основы, содержащей ССМА на высвобождение малорастворимого лекарственного вещества окси-метилурацила из мазей. Данные исследования показали, что ССМА показал положительные результаты не только как основообразующий компонент ге-левой основы, но и как вещество, повышающее биодоступность оксиметилу-рацила in vitro и in vivo. Однако, исследования по изучению влияния полимера на растворимость оксиметилурацила самостоятельно, но и в сочетании его с другими лекарственными веществами проведены не были не только в мазях, но и в других лекарственных формах. Изучение данных фактов влияния новых вспомогательных веществ на растворимость разрабатываемых лекарственных препаратов перспективно не только в мазях накожного применения, но и для глазных мазей [6, 414, 418, 419, 420, 422, 423, 425, 427].
При разработке состава и технологии приготовления мягких лекарственных форм важное значение имеют носители лекарственных веществ — мазевая основа. Качественные и количественные характеристики мазевых основ обеспечивают в дальнейшем терапевтический эффект соответствующих лекарственных препаратов [13, 111, 292].
В медицинской практике ССМА нашел применение в офтальмологии для лечения герпетического кератита. По сведениям авторов [252] 1% и 2% водные растворы ССМА обладают противогерпетическими свойствами, не вызывают аллергической реакции, не раздражают слизистую оболочку глаза и являются наиболее эффективными и дешевыми средствами для лечения глаз перед известными препаратами, таких как ацикловир и виролекс.
Основной задачей при разработке мазей является исследование коллоидной устойчивости многокомпонентных систем н обеспечение требуемых структурно-механических свойств (оптимальная вязкость, хорошая намазы-ваемость, удобное нанесение [16, 17, 243]. А. А. Аркушей, И. М. Перцевым и В. Д. Безуглым разработан интересный и полезный критерий оценки консистентных свойств мазей — соответствие органолептическому оптимуму нама-зываемости по зависимости касательного напряжения сдвига от скорости сдвига, определенным в направлении возрастания скорости деформации [16, 17, 222, 227, 229, 230, 233]. Технологические характеристики мазей, их склонность к структурообразованию можно более полно оценить определением реологических свойств, как в направлении возрастания, так и убывания скоростей сдвига, а также выявление влияния касательного напряжения сдвига, эффективности вязкости, механической стабильности на реологические показатели мазей, гелей и др. [216, 217, 288]. Известно, что ширина петель гистерезиса служит относительной оценкой степени структурообразова-тельных процессов в геле. Чем больше площадь петли гистерезиса, тем процессы структурообразования глубже, что естественно, влечет за собой повышение её стабильности [216]. Важным показателем оценки качества мазей является их физическая, химическая и микробиологическая устойчивость [314, 379], а также упаковка, сроки и условия их хранения [217].
Особое внимание заслуживает целенаправленное применение полимеров в лекарственных композициях, это свидетельствует о растущем интересе исследователей. Сочетание полимеров с новыми лекарственными веществами позволит существенно изменить не только биодоступность, но и возможность ее регулирования, выявить новые качества носителей, снизить токсичность и удешевить производство, а также расширить рынок новых отечественных высокоэффективных лекарственных препаратов.
Из вышеуказанных требований вытекает необходимость подбора для каждого лекарственного вещества такой мазевой основы, чтобы полученная лекарственная форма обладала надежной стабильностью и высоким терапевтическим эффектом.
Обеспечивать необходимый объем, консистенцию и соответствующую концентрацию действующих веществ призвана мазевая основа. Между медикаментозной частью мази и ее основой наблюдается весьма сложное взаимодействие, заставляющее рассматривать мазевую основу не как инертный носитель лекарственных веществ, а как важное средство обеспечения максимального терапевтического действия входящего в состав самой мази лекарственного вещества. До недавнего времени вспомогательные вещества рассматривались как вполне индивидуальные компоненты в лекарственной форме, не оказывающие влияния на ее терапевтическую активность. Им отводилась роль инертного формообразователя, в лучшем случае ответственного за стабильность лекарства, его товароведческие и потребительские качества.
Разработка состава и технологии геля, содержащего ССМА
Целью нашего исследования является подбор такого состава геля, который бы отвечал предъявляемым высоким требованиям и обеспечивал необходимый эффект в ультразвуковом сканировании. В разработке состава геля использовались ССМА и вода очищенная. Технология приготовления гелей заключалась в набухании ССМА в воде очищенной. Полученные образцы представляли собой прозрачные массы - гели. Концентрация ССМА выбиралась экспериментально - в диапазоне от 1% до 8%. Консистенция приготовленных композиций оценивалась визуально по намазываемости на поверхность кожи и вязкости по методике, приведенной в главе II, п.2.2.12. Результаты исследований приведены в таблице 3.2.1.1.
Гели, в состав которых вводился ССМА более 2%, представляли собой прочные, вязкие композиции, трудно наносимые на поверхность кожи. Гели 1% легко наносились на кожные покровы, но имели плохое скольжение датчика по поверхности, с этой целью в составы исследуемых композиций был введен пластификатор - глицерин в диапазоне концентраций от 1%-10%.
При введении глицерина в количестве 1%, полученный гель имеет нормальную консистенцию, но при нанесении на кожу и датчик прибора отмечен тонкий мазок и плохое скольжение датчика по исследуемой поверхности кожи или слизистой. 10% количество глицерина в составе геля обеспечивает нормальную консистенцию, но при нанесении на кожу и датчик прибора отмечены толстый мазок и плохая видимость изображения. Введение 5% глицерина в состав композиции обеспечивает равномерное распределение геля по поверхности кожи и слизистой, ровный тонкий мазок, хорошее скольжение датчика и оптимальная видимость изображения.
Однако, гели для ультразвуковых исследований должны обладать соответствующей ультразвуковой проводимостью, которую может обеспечить буферный раствор играющий роль «проводника изображения» в ультразвуковом сканере и позволяющий передать датчику различные форматы изображения, которые необходимы или предпочтительны при проведении диагностики различных органов. Дальнейшие исследования были направлены на поиск буферного растворителя - как неотъемлемой части контактного геля. Критерием оценки, проводимости которого служили преимущества в получении изображения при проведении клинических испытаний изучаемых образцов гелей на приборах ультразвуковой диагностики. Для приготовления гелей были использованы буферные растворы натрия тетраборнокислого, гидрата окиси кальция, калия фталевокислого кислого и натрия фосфорнокислого двузамещенного, а также растворы натрия хлорида в различном диапазоне концентраций. Нами проведены исследования по изучению совместимости 1% геля ССМА с вышеперечисленными буферами. Результаты исследований приведены в таблице 3.2.1.2.
Как видно из таблицы 3.2Л.2., были сформированы гели на буферных растворах: натрия тетраборнокислого (состав №1) и гидрата окиси кальция состав №2). Со всеми остальными буферами, а именно калия фталевокислого кислого и натрия фосфорнокислого двузамещенного, а также с растворами натрия хлорида в различном диапазоне концентраций гели сформированы не были, это объясняется их несовместимостью с ССМА.
Таким образом, по результатам исследований (табл. 3.2.1.1.) установлено, что хорошо сформированными композициями гелей являются составы №1 и №2. Однако, по органолептическим показателям состав геля №1 прозрачен, имеет хорошую памазываемость и видимость изображения, хорошую ультразвуковую проводимость. Состав №2 имеет недостатки - гель мутный с сероватым оттенком (непрозрачен), вспенивается, что затрудняет ровное нанесение геля на поверхности, имеет нечеткую видимость изображения при сканировании, поэтому для проведения дальнейших исследований по разработке условий и технологической схемы приготовления был выбран состав геля№1.
Влияние вспомогательных веществ на показатели качества ЛРДС
С целью выбора связывающих вспомогательных веществ для создания ЛРДС проведены исследования по определению технологических свойств. В качестве объектов использовались водонерастворимые эфиры целлюлозы, этилцеллюлоза (ЭЦ), ацетилфталилцеллюлоза (АФЦ), и ме-тилфталилцеллюлоза (МФЦ), которые чаще всего используются в таблеточном производстве для создания кислотоустойчивых лекарственных форм.
Растворы вышеперечисленных вспомогательных веществ готовили путем растворения полимера в органическом растворителе при температуре 20-40С до его полного растворения. В качестве растворителя использовалась смесь ацетона с 95% этиловым спиртом (9:1). Спирт играет роль вещества, образующего с полимером растворимые сольваты, применение ацетона связано с хорошей растворяющей способностью, низкой температурой кипения и коротким временем высыхания полимера.
Получение ЛРДС осуществляли в лабораторных условиях в дражировочном котле емкостью 350 см3 с использованием стандартной сахарной крупки, диаметром 2 мм. Для получения ЛРДС в виде сфер одинакового качества, путем наращивания на ядро измельченного порошка бария сульфата и крахмала картофельного (4:1), использовали растворы полимеров одинаковой концентрации (5%) при одинаковых условиях технологического процесса. Концентрация связывающих веществ была определена предварительно опытным путем. Для этого использовались растворы полимеров в концентрации от 1 до 6% в спирто-ацетоновой смеси. Полученные образцы ЛРДС исследовали на скорость распадаемости в искусственных пищеварительных соках, прочность и целостность. В соответствии с ГФ XI издания время распадаемости для кишечнорастворимых таблеток в искусственном кишечном соке не должно превышать одного часа, но так как разработываемая лекарственная форма должна обеспечивать лечебно-диагностический эффект на всем или определенном участке тонкого кишечника, то интервал распадаемости должен быть увеличен (до 2 часов, 4, 6 и т.д.) в зависимости от тяжести заболевания или рекомендации врача. Результаты выбора концентрации вспомогательных веществ представлены таблице 5.1.1.
В результате проведенных исследований, представленных в таблице 5.1.1., было установлено, что этилцеллюлоза (ЭЦ) непригодна в качестве связывающего вспомогательного вещества, так как она в значительной степени повлияла на их распадаемость. ЛРДС, полученные на основе ацетилфталилцеллюлозы (АФЦ) и метилфталилцеллюлозы (МФЦ) различались между собой по показателям качества при концентрации 5%. Однако АФЦ придает ЛРДС более оптимальную прочность и целостность. При использовании 2,5% концентрации вспомогательных веществ в спирто-ацетоновом растворителе МФЦ и ЭЦ, полученные ЛРДС обладали пониженной прочностью и большим процентом целостности, а также быстро разрушались в ИКС и не распадались ИЖС. При получении ЛРДС с различными вспомогательными веществами технологический режим был одинаков для всех серий.
Таким образом, оптимальным связывающим веществом для получения ЛРДС является 5% спирто-ацетоновый раствор ацетилфталилцел-люлозы, обеспечивающий оптимальную технологию получения лекарственной формы при изготовлении.
Изучение антиокислительной активности оксиметилурацила, тонарола и экстракта прополиса в опытах in vitro
Целью данных исследований было изучение антиокислительной активности (АОА) оксиметилурацила в сравнении с тонаролом и экстрактом прополиса. Антиокислительную активность оксиметилурацила оценивали по угнетению хемилюминесценции ХЛ модельных систем, в которых вызывали генерацию активных форм кислорода и процессы перекисного окисления липидов. Регистрацию сверхслабого свечения проводили на приборе ХЛМ — 003. Проверку стабильности работы установки проводили перед каждым измерением по эталону ЖС-19 (ГОСТ 9411-81), интенсивность свечения которого составляет 5,1x105 квантов в секунду. Эта величина была принята за относительную единицу. Основными и наиболее информативными характеристиками хемилюминесценции служили светосумма свечения, определявшаяся по интенсивности излучения, и амплитуда максимального свечения. ХЛ модельных систем характеризовалась спонтанным свечением, быстрой вспышкой, возникающей при введении солей железа, и развивающейся затем медленной вспышкой. Интегральным и наиболее информативным показателем является величина светосуммы свечения. Ее изменения в модельных системах при добавлении оксиметилурацила, тонарола и прополиса в исследованиях in vitro в процентах от контроля приведены в таблице 7.2.1. Запись хемилюминесценции в модельной системе генерирующей активные формы кислорода (АФК) в концентрации 0,1 мг/мл представлена на рисунке 7.2.2.
Как видно из таблицы 7.2.1. и рисунка 7.2.2. добавление известных препаратов оксиметилурацила, прополиса и тонарола в модельную систему в которой вызывается образование активных форм кислорода, критерием оценки является уменьшение I max и светосуммы ХЛ (S). В модельной системе, где генерировались АФК угнетали ХЛ (по убывающей) тонарол, прополис и оксиметилурацил. Установлено, что чем длиннее латентный период (рис. 7.2.2.), то тем в большей степени проявляется антиоксидантный эффект в сравнении с контролем и тем самым объясняется наличие высокого антиоксидантного эффекта оксиметилурацила в сравнении с прополисом и тонаролом. Все вышеуказанные препараты сравнивались автономно с контролем и растворителем ДМСО и этанолом (выбор растворителей основывался исходя из физико-химических свойств исследуемых препаратов). Наибольший антиоксидантный эффект в системе проявил оксиметилурацил, снижая свечение в 5 раз по сравнению с тонаролом, в 3 раза по сравнению с прополисом, в свою очередь антиоксидантный эффект в системе проявил прополис, снижая свечение в 1,7 раз в сравнении с тонаролом.
В дальнейших исследованиях изучаемых препаратов оксиметилурацила, тонарола и прополиса перекисного окисления липидов (ПОЛ) изучали в липидах, полученных путем гомогенизирования куриного желтка в фосфатном буфере, согласно методике, приведенной в главе 2, п.2.2.34. Влияние оксиметилурацила, тонарола и прополиса на хемилюминесцепцпю в системе оценивалось по интенсивности свечения, где преимущественно протекают реакции ПОЛ, представлено в таблице 7.2.3.
В модельной системе липосом антиоксидантную активность проявили все исследуемые препараты, среди которых можно составить ряд предпочтительности: оксиметилурацил, прополис и тонарол. Наибольший антиоксидантный эффект оказал оксиметилурацил, снижая светосумму свечения в 18 раз по сравнению с тонаролом и в 3,5 раз по сравнению с прополисом. Прополис также проявил выраженный антиоксидантный эффект снижая светосумму по сравнению с тонаролом в 5 раз. Запись хемилюминесценции в модельной системе, в которой проходят реакции перекисного окисления липидов после добавления исследуемых препаратов в концентрации 0,1 мг/мл представлена на рисунке 7.2.4.
Таким образом, впервые показана преимущественная способность оксиметилурацила в сравнении с тонаролом и экстрактом прополиса, взаимодействовать с различными типами радикалов и тушить хемилюминесценцию модельных систем связанных с перекисным окислением липидов и генерацией активных форм кислорода.
