Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Инфузионные растворы 14
1.1 Кровь и система кровообращения человека 14
1.1.1 Состав, функции и свойства крови 14
1.1.2 Кровообращение при кровопотере и других критических состояниях 15
1.1.3 Инфузионная терапия 18
1.2 Инфузионные растворы 19
1.2.1 Классификация инфузионных растворов 19
1.2.2 Характеристика инфузионных растворов 22
1.2.3 Электролитные инфузионные растворы 24
1.2.4 "Осмолярность" как медико-биологический параметр электролитных инфузионных растворов и методы ее определения. 28
1.3 Обзор рынка инфузионных растворов 32
1.4 Современная технология инфузионных растворов 36
1.4.1 Требования GMP к производству стерильных лекарственных средств 36
1.4.2 Современные требования к инфузионным растворам. Показатели контроля качества 41
1.4.3 Розлив и упаковка инфузионных растворов. Материалы первичной упаковки 44
1.4.4 Особенности технологии инфузионных растворов 46
1.4.5 Стандартизация многокомпонентных инфузионных растворов 47
ГЛАВА 2 Объекты и методы исследований 49
2.1 Объекты исследования 49
2.1.1 Компоненты использованные для изготовления опытных партий раствора Изосоль 49
2.1.2 Растворы, использованные при разработке расчетно-графического способа определения осмолярности электролитных инфузионных растворов 55
2.2 Методы исследования 58
2.2.1 Приготовление и фильтрование инфузионных растворов 58
2.2.2 Стерилизация 59
2.2.3 Определение плотности растворов 59
2.2.4 Определение вязкости растворов 60
2.2.5 Потенциометрия 61
2.2.6 Определение осмолярности инфузионных растворов 61
2.2.7 Количественное определение ионов в инфузионных растворах 63
2.2.7.1 Капиллярный электрофорез 63
2.2.7.2 Атомно-абсорбционная спектрометрия 64
2.2.7.3 Титриметрия 65
2.2.8 Определение сроков годности инфузионных растворов методом "ускоренного старения" 66
2.2.9 Методы фармакологических исследований раствора Изосоль 67
2.2.9.1 Испытание на аномальную токсичность 67
2.2.9.2 Испытание на эффективность фармакологического действия 67
2.2.9.3 Испытание на пирогенность 70
2.2.10 Статистическая обработка результатов. 71
ГЛАВА 3 Разработка состава и технологии электролитного инфузионнного раствора Изосоль 72
3.1 Выбор и обоснование ионного состава инфузионного раствора Изосоль 72
3.1.1 Выбор электролитного состава 72
3.1.2 Выбор микроэлементов 74
3.1.3 Расчет количественного состава электролитного инфузионного раствора Изосоль 78
3.1.4 Испытание на аномальную токсичность 82
3.1.5 Исследование фармакологического действия 83
3.2 Разработка технологии электролитного инфузионного раствора Изосоль 95
3.2.1 Обоснование порядка загрузки компонентов 95
3.2.2 Фильтрование 96
3.2.3 Выбор первичной упаковки. Розлив и укупорка 96
3.2.4 Выбор метода стерилизации 96
3.2.5 Испытание на стерильность 98
3.2.6 Испытание на пирогенность 99
3.2.7 Технологическая схема производства инфузионного раствора Изосоль 101
Выводы по главе 3 102
ГЛАВА 4 Разработка и совершенствование методов стандартизации инфузионных растворов 103
4.1 Разработка методики количественного определения ионов в инфузионных растворах 103
4.2 Разработка расчетно-графического способа определения фактической осмолярности электролитных инфузионных растворов 112
4.3 Определение осмолярности раствора Изосоль 123
4.4 Усовершенствование метода определения сроков годности электролитных инфузионных растворов 124
4.5 Определение предварительного срока годности раствора Изосоль 132
Выводы по главе 4 134
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 135
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 136
ПРИЛОЖЕНИЯ
- Кровообращение при кровопотере и других критических состояниях
- Выбор микроэлементов
- Разработка методики количественного определения ионов в инфузионных растворах
Введение к работе
Актуальность темы
Кровообращение при кровопотере и других критических состояниях
Уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК) (гиповолемия) наступает в результате потери крови или воды и электролитов плазмы. Чаще всего причиной гиповолемического шока служит наружное или внутреннее кровотечение. Например, при повреждении крупных сосудов, при желудочно кишечных кровотечениях, разрывах печени или селезенки, переломах, операционных или послеоперационных кровотечениях. Различают геморрагический шок (связан только с потерей крови) и травматический шок (случай, когда повреждения ткани приводят к вторичным нарушениям микроциркуляции и свертывания крови).
Гиповолемический шок вследствие потери плазмы наблюдается при обширных ожогах или при усиленном выделении воды и электролитов через желудочно-кишечный тракт (например при перитоните, панкреатите и кишечной непроходимости). Потеря плазмы при ожоговом гиповолемическом шоке сопровождается значительным увеличением вязкости крови, в результате чего происходит нарушение микроциркуляции [66, 100].
При уменьшении объема крови в результате кровопотери снижается давление наполнения сосудистой системы. Если величина кровопотери не превышает 15 мл на 1 кг массы тела, то среднее артериальное давление как правило не изменяется, при большей кровопотере оно резко падает.
В организме человека существуют универсальные системы регуляции объема крови. Например, сужение резистивных сосудов и уменьшение венозного давления в капиллярах, в результате чего больший объем жидкости переходит из тканей в кровь. Это сопровождается увеличением объема жидкости во внутрисосудистом пространстве и уменьшением - в межклеточном и внутриклеточном. У человека через (15-30) мин. после потери 500 мл крови объем плазмы восполняется за счет межклеточной жидкости, а при большей кровопотере объем плазмы нормализуется за (12-72) ч. За это время потери белков, не восполнившиеся за счет первоначального выхода альбумина из внеклеточного пространства, восстанавливаются в результате ускорения синтеза. Для восстановления концентрации форменных элементов крови требуется больше времени (4-6 недель), сокращение этого периода возможно только за счет их введения посредством переливания крови или ее препаратов.
Снижение почечного кровотока, возникающее при кровопотере, приводит к уменьшению выделения мочи, и в результате в крови накапливаются ионы натрия и азотсодержащие метаболиты. Одновременно происходит активация ренин-ангиотензионной системы, участвующей в регуляции уровня артериального давления, функции почек и водно-солевого обмена организма, что способствует стабилизации артериального давления.
Резкое падение сердечного выброса и артериального давления сопровождается еще большими нарушениями деятельности сердечно-сосудистой системы (а также других органов), что может привести к шоку.
Сердечно-сосудистым (гемодинамическим, циркуляторным) шоком называют состояние (независимо от его причин), при котором в результате уменьшения кровоснабжения тканей и их кислородного голодания, либо нарушения освобождения или утилизации кислорода, наступает постепенное нарушение функций жизненно важных органов.
Развитие и течение шока кардинальным образом зависит от того, в какой степени и как долго механизмы регуляции гемодинамики, действующие по принципу отрицательной обратной связи, смогут компенсировать нарушения, связанные с замыканием патологических положительных обратных связей. По следние возникают при нарушении кровоснабжения тканей, приводя к образованию порочного круга и постепенному истощению резервов адаптации организма [18, 100,101,123, 136]. В результате массивной кровопотери развивается ишемия органов и тканей, ведущая к развитию сердечной недостаточности.
Выбор микроэлементов
По данным таблицы видно, эти микроэлементы выполняют важную функцию в организме человека, а именно, регулируют кроветворный процесс, который нарушается при массивных потерях крови или ожоговых шоках [1]. Недостаток цинка характеризуется медленным заживлением ран, выпадением волос, ухудшением памяти, снижением внимания. Наблюдается угнетение процессов сперматогенеза, снижение функции половых желез и гипофиза головного мозга, нарушается синтез и свойства соответствующих металлопро-теидов.
Недостаток кобальта проявляется некоторыми нарушениями функции центральной нервной системы, малокровием, снижением аппетита. Кобальт способен избирательно угнетать дыхание клеток злокачественных опухолей и тем самым их размножение. С другой стороны, недостаток кобальта в организме может вызвать рак крови. Кобальт необходим для нормальной деятельности поджелудочной железы, а также для образования красных кровяных телец.
Недостаток марганца в организме человека приводит к ухудшению усвоения глюкозы, появлению бесплодия, развитие анемии, нарушению костеоб-разования.
Незаменимые микроэлементы поступают в организм с пищей и не накапливаются в организме. Поэтому в таких критических ситуациях как массивная кровопотеря, ожоги, обезвоживание и т.д. введение пациенту микроэлементов необходимо для поддержания кроветворного процесса.
При выборе ионов и микроэлементов для препарата исходили из их биологического действия в составе плазмы крови. Согласно литературным данным и составам существующих электролитных инфузионных растворов наиболее важными ионами для поддержания гомеостаза являются ионы натрия, калия, кальция, магния, хлорида и ацетата; наиболее важными микроэлементами для регулирования кроветворного процесса является цинк, марганец и кобальт.
Разработка методики количественного определения ионов в инфузионных растворах
При выборе наиболее точного метода количественного определения содержания ионов в ЭИР руководствовались требованиями действующей нормативной документации [44, 46, 56, 63].
Для идентификации ионов натрия, калия, магния, кальция, хлора, ацетата, содержащихся в ЭИР, традиционно используют методы атомно-абсорбционной спектрометрии и титриметрии [130, 133 ]. В настоящее время известен метод капиллярного электрофореза (КЭ), позволяющий определять все перечисленные ионы, используя минимальный объем пробы и проводя всего одно измерение. Ранее метод КЭ не применялся для анализа ЭИР, поэтому необходимо было провести сравнительную оценку точности всех трех методов.
Атомно-абсорбционная спектрометрия (пламенная фотометрия).
Принцип ААС заключается в следующем: пробу анализируемого раствора распыляют с помощью аспиратора в виде аэрозоля в пламени газовой горелки. Под воздействием температуры пламени происходит ряд сложных физических и химических процессов: испарение растворителя из капель аэрозоля, испарение твердых частиц, диссоциация молекул, возбуждение атомов и возникновение характеристического излучения атомов.
Количественное содержание элемента прямопропорционально зависит от интенсивности спектральной линии, которая фиксируется на требуемой дине волны. Погрешность определения элемента методом ААС могут вызывать: ионизация исследуемых атомов при температуре пламени, образование стойких химических соединений в пламени, неселективное поглощение света и другие факторы. Точность метода зависит от концентрации вещества и составляет 1-4%, чувствительность определяется свойствами аналитической линии, составом пробы, классом аппаратуры и может достигать 0,001 мкг/мл [46, 78]
Титриметрический анализ - это метод количественного определения, основанный на измерении объема раствора известной концентрации, расходуемого на титрование раствора с определяемым ионом. Относительная погрешность метода составляет 0,5-1% [36, 72].
Капиллярный электрофорез
Метод капиллярного электрофореза для определения массо-объемной концентрации ионов натрия, калия, магния, кальция, хлора, ацетата основан на их миграции в ведущий электролит и разделении под действием электрического поля вследствие различной электрофоретической подвижности. Идентификацию и количественное определение анализируемых катионов проводят косвенным методом, регистрируя их ультрафиолетовое поглощение при длине волны 254 нм.
