Содержание к диссертации
Введение 5
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Гипертоническая болезнь 10
1.2. Диуретики как антигипертензивные препараты 13
1.3. Индапамид в антигипертензивной терапии 21
1.4. Лекарственные формы индапамида 27
Заключение 34
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 35
Глава 2. Объекты и методы исследования 35
2.1.1. Физико-химические свойства субстанции индапамида 35
2.1.2 Вспомогательные вещества, использованные при разработке состава и технологии таблеток и капсул 35
2.2. Методики оценки качества и стабильности 45
2.2.1. Методики количественного определения 45
2.2.2. Методики определение однородности дозирования, подлинности и посторонних примесей 47
2.2.3. Условия теста «Растворение» 58
2.2.4. Методики определения физико-химических свойств и технологических характеристик порошков и гранулятов 60
2.2.5. Методики оценки качества таблеток и капсул 65
2.2.6. Методики биофармацевтической оценки 68
2.2.7. Методики фармакологической оценки 71
2.2.8. Методики определения микробиологической чистоты 71
Глава 3. Разработка состава, технологии и биофармацевтическое изучение капсул и таблеток индапамида, покрытых оболочкой 72
3.1. Результаты исследования физико-химических и технологических свойств индапамида 72
3.2. Разработка состава и технологии капсул индапамида 74
3.3. Разработка состава и технологии получения ядер таблеток индапамида 81
3.3.1. Аргументирование выбора вспомогательных веществ 81
3.3.2. Результаты исследования по выбору оптимальной рецептуры ядер таблеток индапамида 88
3.3.2.1. Влияние давления прессования на качество ядер таблеток индапамида, полученных методом прямого прессования 89
3.4. Результаты исследования по выбору оптимальной рецептуры пленочных покрытий для таблеток индапамида 93
3.4.1. Аргументирование выбора пленочных покрытий 94
3.4.2. Изучение кинетики процесса растворения индапамида из модельных таблеток 97
3.5. Технологическая схема производства таблеток индапамида 2,5 мг покрытых оболочкой 97
З.б. Оценка качества таблеток индапамида, покрытых оболочкой, 2,5 мг 102
3.7. Изучение растворения таблеток индапамида, покрытых оболочкой, 2,5 мг 106
3.8. Изучение стабильности при хранении капсул и таблеток индапамида, покрытых оболочкой, 2,5 мг 108
3.8.1. Изучение стабильности при хранении таблеток индапамида, покрытых оболочкой, 2,5 мг 108
3.8.2. Изучение стабильности при хранении капсул индапамида2,5 мг ПО
3.9. Сравнительная фармакологическая активность исследуемых таблеток индапамида и таблеток Индапамид (Hemofarm), 2,5 мг 112
3.10. Биофармацевтическое изучение лекарственных форм индапамида 114
Выводы по главе 119
Глава 4. Разработка состава и технологии пролонгированных таблеток индапамида 121
4.1. Разработка состава и технологии ядер матричных таблеток индапамида 121
4.1.1. Аргументирование выбора вспомогательных веществ 121
4.1.2. Результаты изучения физико-химических и технологических свойств таблеточной массы, полученной методом брикетирования 123
4.1.3. Получение модельных ядер таблеток и результаты их исследования 126
4.1.4. Разработка технологической схемы пролонгированных таблеток индапамида 129
4.2. Результаты изучения физико-химических и технологических свойств таблеточной массы, полученной методом прямого прессования 132
4.3. Результаты исследования по выбору оптимальной рецептуры пленочных покрытий для таблеток индапамида пролонгированного действия 136
4.3.1. Режимы нанесения пленочных покрытий для таблеток индапамида 138
4.4. Разработка технологической схемы пролонгированных таблеток индапамида 139
4.5. Оценка качества таблеток индапамида пролонгированного действия, покрытых оболочкой, 1,5 мг 143
4.6. Изучение стабильности при хранении таблеток индапамида, пролонгированного действия, покрытых оболочкой, 1,5 мг 145
4.7. Сравнительная фармакологическая активность исследуемых таблеток индапамида и Арифон ретард таблетки, покрытые оболочкой, с контролируемым высвобождением 148
4.8. Биофармацевтическое изучение пролонгированных лекарственных форм индапамида 149
Выводы по главе 154
Общие выводы 156
Список литературы 159
Приложения 171
Введение к работе
Гипертоническая болезнь относится к числу наиболее распространённых хронических заболеваний, основным проявлением которого является повышение артериального давления. В основе развития гипертонической болезни лежат нарушения нормальной деятельности тех нервных механизмов, которые регулируют работу сердечно-сосудистой системы. Под влиянием воздействия различных неблагоприятных факторов окружающей среды, стрессов, первичные нарушения, возникающие в коре головного мозга, приводят к повышению кровяного давления. Дальнейшему развитию гипертонической болезни могут способствовать обильное или недостаточное питание, систематическое употребление алкоголя, неумеренное курение, недостаточная физическая активность и другие.
Для снижения артериального давления и предупреждения развития различных осложнений необходимо длительное назначение эффективных антигипертензивных средств в качестве монотерапии или в комбинации друг с другом.
Среди множества классов антигипертензивных препаратов диуретики, несомненно, являются препаратами первого ряда для лечения неосложненных форм артериальной гипертонии, учитывая их низкую стоимость и бесспорные доказательства способности улучшать отдаленный прогноз. Среди диуретиков особое место занимает индапамид, который не вызывает существенных нарушений обмена веществ в организме человека.
Индапамид является препаратом, обладающим диуретической, вазодилатирующей и гипотензивной активностью. Препарат является диуретиком,производным сульфониламида, который ингибирует обратную абсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона, увеличивает выделение с мочой ионов натрия, хлора, кальция и магния. Индапамид снижает чувствительность сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II; стимулирует синтез простагландина Е 2, обладающего сосудорасширяющим и гипотензивным эффектами; угнетает ток ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудистой стенки и, таким образом, уменьшает периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС). Этот механизм приводит к уменьшению вазоконстрикции и нормализации давления. Индапамид высокоэффективен при артериальной гипертензии легкого и среднетяжелого течения; дает стойкий эффект снижения давления при длительном применении; высокобезопасен в применении у больных сахарным диабетом и почечной недостаточностью [10, 27].
Работа имеет прикладной характер и направлена на решение актуальной проблемы фармации и медицины - создание оптимальных составов лекарственных форм индапамида, позволяющих получить препараты с требуемым высвобождением действующих веществ.
Цель исследования: Разработать составы твердых лекарственных форм индапамида, провести экспериментальное и теоретическое обоснование составов с позиций технологической, физико-химической и биофармацевтической оптимальности.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
1. Исследовать физико-химические свойства субстанции индапамида.
2. Обосновать выбор вспомогательных веществ с учётом их технологических характеристик и разработать оптимальные составы лекарственных форм индапамида, позволяющих получить препараты с требуемым высвобождением действующих веществ.
3. Разработать рациональную технологию получения лекарственных форм индапамида; изучить физико-химические и технологические характеристики полученных капсульных масс и гранулятов, ядер таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, таблеток индапамида пролонгированного действия, режимы нанесения пленочных покрытий.
4. Обосновать выбор методики оценки качества полученных лекарственных форм индапамида по разделам «Подлинность», «Количественное определение», «Посторонние примеси»; Изучить стабильность разработанных лекарственных форм (капсул, таблеток, покрытых оболочкой, таблеток индапамида пролонгированного действия) для обоснования срока годности.
5. Изучить профили теста «Растворение» разработанных лекарственных форм и препаратов сравнения.
6. Изучить биофармацевтическне характеристики разработанных лекарственных форм (капсул, таблеток, покрытых оболочкой, таблеток индапамида пролонгированного действия) с препаратами сравнения.
7. Разработать необходимую нормативную документацию - ФСП, регламенты.
Поставленные задачи решались путём обобщения и критического рассмотрения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований.
Научная новизна работы. В результате проведенных исследований с использованием физико-химических методов разработан и научно обоснован состав капсульных масс, гранулятов, ядер таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, таблеток индапамида пролонгированного действия подобраны вспомогательные вещества, обеспечивающие весь комплекс необходимых структурно-механических, медико-биологических и пролонгирующих свойств лекарственных форм.
С помощью методов оценки технологических показателей изучено влияние вспомогательных веществ, условий таблетирования и способа получения таблетируемой массы (метод брикетирования и прямого прессования) на качество таблеток. Установлено, что полученные таблетки и лекарственные формы сравнения, имеют сходные профили растворения.
Впервые для матричных систем на основе таких всполмогательных веществ как: Metolose SR, КПН, Карбопол 71 G, Карбопол 971 Р , Коллидон SR, Пласдон 630 изучено влияние фармацевтических факторов на профиль растворения индапамида из пролонгированных таблеток. На основании проведенных исследований обоснован выбор пленочного покрытия и технология его нанесения, с целью получения таблеток индапамида, обладающих заданными параметрами высвобождения.
Биофармацевтические исследования разработанных «Индапамид, таблетки покрытые оболочкой 2,5 мг» «Индапамид, капсулы 2,5 мг», «Индапамид, таблетки пролонгированного действия 1,5 мг» показали, что они не уступают по своим параметрам препаратам сравнения.
Практическая значимость работы.
На основании проведенных исследований разработаны:
- Состав и методики стандартизации таблеток индапамида покрытые оболочкой (проект ФСП на «Индапамид, таблетки покрытые оболочкой 2,5 мг», апробированный ООО «Анкитафарм»).
- Состав и методики стандартизации капсул индапамида (проект ФСП на «Индапамид, капсулы 2,5 мг», апробированный ООО «Анкитафарм»).
- Состав и методики стандартизации таблеток индапамида пролонгированного действия (проект ФСП на «Индапамид, таблетки пролонгированного действия 1,5 мг», апробированный ООО «Анкитафарм»),
- Технология получения «Индапамид, таблетки покрытые оболочкой 2;5 мг» «Индапамид, капсулы 2,5 мг», «Индапамид, таблетки пролонгированного действия 1,5 мг» (Лабораторные регламенты на производство ООО «Анкитафарм»). Положения, выносимые на защиту:
- результаты исследований по разработке и теоретическому обоснованию состава, технологии получения и стандартизации отечественных «Индапамид, таблетки покрытые оболочкой 2,5 мг» «Индапамид, капсулы 2,5 мг», «Индапамид, таблетки пролонгированного действия 1,5 мг»;
- результаты исследования по технологическим параметрам субстанций, гранулятов и полученных лекарственных форм; - результаты контроля качества разработанных лекарственных форм индапамида;
- результаты изучения профилей «Растворение» индапамида из разработанных лекарственных форм в сравнении с импортными аналогами;
- результаты сравнительного биофармацевтического изучения разработанных лекарственных форм с импортными аналогами.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на конференции «Стратегия развития российской фармации» в рамках XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 2008 г., межкафедральной конференции фармацевтического факультета ГОУ ВПО РУДЫ.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 печатные работы, в т.ч. 1 статья в изданиях, рекомендованных ВАК.
Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ФПК MP Российского университета дружбы народов и является фрагментом исследований кафедры фармацевтической технологии.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (материалы и методы, результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а также Приложения. Работа иллюстрирована 40 таблицами и 26 рисунками. Библиографический указатель включает 110 источников, из них 30 на иностранных языках.
