Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 9
1.1. Применение бемитила в лечебной практике 9
1.2. Механизм действия бемитила. 18
1.3. Фармакокинетика бемитила 19
1.4. Преимущества капсулированных лекарственных форм 20
Заключение 26
Глава 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 28
2. Объекты и методы исследования 28
2.1. Объекты исследования 28
2.2. Вспомогательные вещества, использованные при разработке состава и технологии капсул и таблеток 28
2.3. Методики определения физико-химических свойств и технологических характеристик порошков 30
2.4. Методики оценки качества и стабильности 35
2.4.1. Определение подлиннлсти бемитила 35
2.4.2. Определение посторонних примесей в капсулах и таблетках бемитила 37
2.4.3. Количественное определение бемитила в разработанных капсулах и таблетках 41
2.4.4. Условия теста «Растворение» 42
2.5. Методики оценки качества капсул и таблеток 43
2.5.1. Методики оценки качества капсул 43
2.5.2. Методики оценки качества таблеток 44
2.6. Методики биофармацевтической оценки 48
2.7. Методики определения микробиологической чистоты 53
2.8. Методы статистической обработки результатов 53
Глава 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИИ И БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ КАПСУЛ БЕМИТИЛА 54
3.1. Результаты исследования физико-химических и технологических свойств бемитила 54
3.2. Исследования по выбору вспомогательных веществ 59
3.3. Разработка технологии капсул бемитила 67
3.4. Оценка качества капсул бемитила 70
3.5. Изучение стабильности при хранении капсул бемитила 75
3.6. Изучение процесса высвобождения бемитила из разработанных капсул 83
3.7. Биофармацевтическое изучение капсул бемитила 84
Выводы по главе 87
Глава 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИИ И БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ТАБЛЕТОК БЕМИТИЛА, ПОКРЫТЫХ ОБОЛОЧКОЙ 89
4.1. Исследования по выбору вспомогательных веществ 89
4.2. Влияние давления прессования на качество ядер таблеток бемитила, полученных методом прямого прессования 94
4.3. Результаты исследования по выбору пленочного покрытия для таблеток бемитила 99
4.3.1. Выбор пленочного покрытия 99
4.4. Изучение профилей высвобождения бемитила из таблеток с покрытиями Опадрай и Pharmacoat 101
4.5. Технологическая схема производства таблеток бемитила, покрытых оболочкой 103
4.5.1. Методика приготовления и режим нанесения 20% водной суспензии Опадрай 109
4.6. Оценка качества полученных таблеток бемитила, покрытых оболочкой 110
4.7. Изучение процесса растворения бемитила из таблеток, покрытых оболочкой 112
4.8. Изучение стабильности при хранении таблеток бемитила, покрытых оболочкой 115
4.9. Биофармацевтическое изучение таблеток бемитила, покрытых оболочкой 126
Выводы по главе 133
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 134
Список литературы 135
Приложения 151
- Применение бемитила в лечебной практике
- Объекты и методы исследования
- Результаты исследования физико-химических и технологических свойств бемитила
Введение к работе
В последние годы во всем мире значительно увеличилось число промышленных предприятий, количество транспорта на улицах города, возросли темпы урбанизации. Это, в свою очередь, приводит к ухудшению экологической обстановки, к появлению так называемых «болезней цивилизации». Как следствие этого наблюдается увеличение числа людей, страдающих от гипоксии, астении, а также лиц, у которых понижена сопротивляемость физическим нагрузкам. Спектр состояний, при которых наблюдаются указанные патологии, весьма широк. Для лечения этих заболеваний используются препараты актопротекторной группы, которые оказывают антигипоксическое, психостимулирующее, анксиолитическое, антиастеническое действие, повышают устойчивость органов и тканей к гипоксии, стимулируют функции головного мозга, психическую и физическую активность, работоспособность при физических нагрузках, процессы физической выносливости, повышают уровень побуждений, нормализуют внимание. Психотропная активность проявляется в психостимулирующем и транквилизирующем действии. При пограничных нервно-психических расстройствах психостимулирующий эффект выражается в улучшении самочувствия и настроения, транквилизирующий - в уменьшении тревоги и эмоционального напряжения.
В настоящее время в качестве базового фармакологического средства с высокой актопротекторной активностью рассматривается препарат бемитил.
Этот препарат не является недавно синтезированным веществом, более 15 лет назад он был разработан и выпускался ООО «Киевский витаминный завод» на Украине. Но поскольку данный препарат создавался только для военного ведомства, информация о нем не была доведена до провизоров, врачей и широкого круга потребителей, не использовались никакие приемы для его продвижения на фармацевтический рынок. В настоящее время препарат бемитил не выпускается, и перед российской фармацевтической промышленностью стоит вопрос о создании отечественной лекарственной формы бемитила.
Работа имеет прикладной характер и направлена на решение актуальной проблемы фармации и медицины - создание оптимальных составов лекарственных форм бемитила, позволяющих получить препараты с требуемым высвобождением действующих веществ.
Цель исследования: разработка научно-обоснованных составов, технологий получения и методов стандартизации капсул и таблеток бемитила.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
1. изучить физико-химические, структурно-механические и технологические свойства субстанции бемитила и вспомогательных веществ;
2. на основании проведенных исследований обосновать и разработать состав капсул и таблеток бемитила;
3. разработать методики качественного и количественного анализа капсул и таблеток бемитила;
4. изучить профили высвобождения «in vitro» лекарственного вещества из разработанных капсул и таблеток и установить влияние вспомогательных веществ на этот процесс;
5. исследовать стабильность капсул и таблеток бемитила в процессе хранения для обоснования сроков годности;
6. на основании полученных результатов разработать проекты ФСП и составить лабораторные регламенты на капсулы и таблетки бемитила;
7. провести биофармацевтическое изучение капсул и таблеток бемитила. Поставленные задачи решались путём обобщения и критического рассмотрения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований.
Научная новизна работы. На основании экспериментального изучения технологических и физико-химических свойств бемитила, а также вспомогательных веществ, используемых в работе, впервые разработаны состав и технология получения лекарственной формы — капсулы бемитила.
Разработан принципиально новый состав и предложена новая технология получения таблеток бемитила методом прямого прессования, отвечающих современным нормам качества.
Модифицированы методики стандартизации бемитила в лекарственных формах капсулах и таблетках и определены их метрологические характеристики.
Проведение теста «Растворение» показало характер влияния вспомогательных веществ на профиль высвобождения бемитила из лекарственных форм.
На основании проведенных исследований обоснован выбор пленочного покрытия Опадрай и технология его нанесения с целью получения таблеток бемитила, обладающих приемлемыми органолептическими свойствами.
Биофармацевтические исследования разработанных «Бемитил, капсулы 125 мг и 250 мг» и «Бемитил, таблетки покрытые оболочкой 125 мг и 250 мг», показали, что они не уступают по своим параметрам препарату сравнения.
Применение бемитила в лечебной практике
Благодаря восстановительно-репаративному действию бемитил получает широкое применение в лечебной практике. Он вызывает выраженный противоастенический эффект. Так, применение бемитила при астенических синдромах различного происхождения уже через 3 — 5 дней приводит к уменьшению слабости и утомляемости, улучшению самочувствия и настроения, исчезновению апатичности и заторможенности, появлению ощущения бодрости, повышению активности, умственной и физической работоспособности. Такой эффект обусловливает ускоренную реабилитацию больных, сокращение сроков их лечения в клинике, более быстрое возвращение к трудовой деятельности. К настоящему времени выраженный противоастенический эффект бемитила установлен при следующих патологиях: неврозах (особенно невростении), органических поражениях мозга травматического и инфекционного генеза с ведущими астеническими проявлениями, лучевой болезни, инфекциях (вирусном гепатите, брюшном тифе), интоксикациях (фосфорорганическими инсектицидами, холинолитиками и др.), после различных хирургических операций [69,80,107]. Вследствие усиления синтеза энергопродуцирующих, антиоксидантних и других ферментов, структурных белков нейроэндокринной и иммунной систем данный препарат эффективен в качестве лечебно-реабилитационного средства при различных патологиях, сопровождающихся гипоксическими и ишемическими расстройствами или другими нарушениями, энергетического и пластического обмена, а также при угнетении иммунитета [32,34,81]. При заболеваниях, характеризующихся повышением проницаемости мембран клеток с выходом в кровь креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы, а также активацией процессов ПОЛ, бемитил снижает ферментемию и содержание в крови продуктов липопероксидации. Активация энергопродуцирующих и репаративных процессов, подавление реакций свободнорадикального окисления благодаря усилению синтеза ферментов и структурных белков, наличию у бемитила выраженного противоишемического действия обусловили его применение при ишемической болезни сердца. Применение бемитила на фоне обычной терапии привело к улучшению самочувствия больных стенокардией напряжения 2-го и 3-го функциональных классов, повышению их психической и физической активности, а также толерантности к физическим нагрузкам. Благоприятное влияние бемитила на метаболизм миокарда, его выраженное антиастеническое и репаративное действие, а также иммуностимулирующий эффект послужили основанием для применения данного препарата в кардиохирургии (при аортокоронарном шунтировании), в качестве средства подготовки больных к операциям на сердце, кардиопротекторного средства во время операции, репаративно-реабилитационного средства в послеоперационном периоде и, наконец, иммуномодулирующего средства, предотвращающего развитие инфекционных осложнений после операций [34,70,98]. Предпосылками применения бемитила в инфектологии стало наличие у данного препарата: а) иммуномодулирующего действия; б) противоастенического эффекта; в) репаративной активности. К настоящему времени эффекты применения бемитила изучены при вирусном гепатите А, брюшном тифе, острых респираторных вирусных инфекциях, рецидивирующем рожистом воспалении и пиодермиях. При гепатите препарат существенно сокращал сроки купирования цитолитического синдрома, что свидетельствовало об ускорении нормализации структуры гепатоцитов. Быстрее исчезали слабость, утомляемость и другие проявления астении, восстанавливалась физическая работоспособность, сокращались сроки лечения в клинике и возвращения к трудовой деятельности. Сходный лечебно-реабилитационный эффект бемитила наблюдался и при брюшном тифе. Здесь наряду с более быстрым купированием астении и восстановлением работоспособности происходила и ускоренная нормализация различных вегетативных и психофизиологических показателей, которые были существенно нарушены при данном заболевании. У больных с часто повторяющимися респираторными вирусными инфекциями, рецидивирующими рожистыми воспалениями и пиодермиями на первый план выдвинулся иммуномодулирующий эффект бемитила. Эффект обусловливался способностью препарата активировать синтез белков и энергопродукцию в клетках иммунной системы. Поскольку иммунные реакции (образование антител, бласттрансформация лимфоцитов, появление рецепторов на иммунокомпетентных клетках и др.), как известно, неразрывно связаны с процессами протеинсинтеза, применение бемитила усиливало образование иммуноглобулинов, Т-зависимые иммунные ответы, активировало систему неспецифической иммунорезистентности, особенно функции макрофагов [95]. У бемитила обнаружены выраженные иммуностимулирующие свойства, благодаря которым он оказался эффективным средством лечения рецидивирующей рожи. По полученным данным, бемитил активировал как гуморальные, так и особенно клеточные иммунные реакции, нарушенные при рецидиве рожи. Он устранял дисиммуноглобулинемию путем повышения уровня иммуноглобулинов М и А, способствовал восстановлению до нормы содержания Т-лимфоцитов в периферической крови, в первую очередь их хелперной субпопуляции. Бемитил стимулировал также неспецифическую резистентность организма, главным образом функциональную активность мононуклеарных фагоцитов. По нормализующему влиянию на большинство изученных показателей бемитил превосходил левамизол и метилурацил, используемые при традиционном лечении.
Объекты и методы исследования
Объектами наших исследований являются: субстанция бемитила, капсульная масса, таблеточная масса, капсулы бемитила, ядра таблеток и таблетки бемитила, покрытые оболочкой. Бемитил - 2-этилтиобензимидазола гидробромида моногидрат.
Вспомогательные вещества вводятся в лекарственную форму с целью придания им требуемых структурно-механических, физико-химических и биофармацевтических свойств, определённых уровней качества готовых лекарственных средств. В зависимости от физико-химических свойств лекарственных веществ, их дозировки и метода получения применяют связующие вещества, разбавители, разрыхлители (дезинтегранты), скользящие, смазывающие вещества и другие группы вспомогательных веществ. [4,5,30,110].
Значительное количество используемых в настоящее время фармацевтической промышленностью вспомогательных веществ включено в
Государственный реестр лекарственных средств и на эти же вещества оформлена нормативная документация, регламентирующие их качество.
Качество современных вспомогательных веществ определяется рядом требований: фармакологическая индифферентность, эффективность и широта технологических свойств, стабильность физических показателей, необходимая химическая чистота, доступная стоимость и наличие производственной базы. Вспомогательные вещества в ряде случаев влияют на биологическую доступность таблетированных лекарственных форм и это необходимо учитывать при разработке состава [26,66,104].
При разработке состава капсул и таблеток использовали вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению и отвечающие требованиям соответствующих НД.
При разработке состава и технологии капсул и таблеток использованы вспомогательные вещества, представленные в таблице 2.1.
При выборе методов изготовления таблеток, а также при подборе вспомогательных веществ, большое значение имеют технологические свойства порошкообразных лекарственных препаратов, зависящих от физико-химических свойств последних. К ним относятся: сыпучесть, угол естественного откоса, насыпная масса, форма и размер частиц, смачиваемость, удельная поверхность, прессуемость и др. [38.39.42]. В работе использованы различные физико-химические методы исследования, результаты экспериментов обрабатывались статистически.
Определение сыпучести. Должная подвижность порошкообразных препаратов - основное условие равномерного заполнения матричного отверстия. [39].
Степень сыпучести порошков зависит от дисперсности порошка, формы его частиц, электрических явлений вследствие электризации частиц порошка трением, что вызывает прилипание частиц к стенкам воронки и друг к другу, а также от влажности препарата. Наихудшей сыпучестью обладают мелкодисперсные порошки с большой контактной поверхностью и неправильной формой частиц, контуры которых создают возможность взаимных зацеплений; влажный материал имеет худшую сыпучесть, чем сухой. Сыпучесть определяется по массовой скорости истечения и углу естественного откоса. Прибор для определения сыпучести состоит из металлической воронки с отрезанным стеблем, укрепленной на вибраторе. Вибратор - механический, эксцентриковый, дающий частоту вибрации 50 Гц. В воронку, закрытую снизу крышкой, высыпали навеску порошка в количестве до 30 г, взятую с точностью до 0,01 г. Включали вибратор на 5 секунд, после чего крышку открывали. Одновременно включали секундомер и замеряли время высыпания порошка из воронки. Для определения проводили пять параллельных измерений. Величину сыпучести определяли по формуле: С = P/t, где С - сыпучесть, г/с; Р -навеска, г; t - среднее время высыпания порошка.
Результаты исследования физико-химических и технологических свойств бемитила
При разработке состава и технологии капсулированной лекарственной формы бемитила возникла необходимость исследовать технологические свойства субстанции бемитил. В работе использованы различные физико-химические методы исследования, результаты экспериментов обрабатывались статистически.
Форма и размер частин» Субстанция бемитила представляет собой кристаллический порошок от белого до белого с кремовым оттенком цвета или бесцветные кристаллы в виде удлиненных призм и их фрагментов. Длина кристаллов от 10 до 400 мкм (основная фракция до 100 мкм). Ширина кристаллов от 1 до 10 мкм.
По классификации ГФ XI изд. 2 стр. 18, бемитил является среднемелким порошком. Результаты изучения гранулометрического состава субстанции бемитил представлены в табл. 3.1.
Некоторые исследователи считают оптимальными размерами частиц для работы с порошком 0,2 - 1 мм. Как видно из табл. З.1., бемитил представляет собой неоднородный порошок, в котором присутствуют частицы различных размеров. Для формирования частиц сферической формы и стандартного размера целесообразно использовать грануляцию.
Сыпучесть. В процессе исследования необходимо было понять, возможно ли при заполнении капсул использовать субстанцию бемитила, без добавления вспомогательных веществ. При проведении испытания бемитил не высыпался из вибрирующей воронки: С = 1,67 г/с.
Субстанция бемитила характеризуется неоднородностью размеров частиц, что показано микроскопически, а также возникновением электризации порошка -частицы прилипают к воронке, зависают в ней. Ввиду того, что субстанция обладает крайне низкими реологическими свойствами, необходимо введение в рецептуру вспомогательных веществ, улучшающих сыпучие характеристики, или использование гранулирования для получения массы для капсулирования с хорошей сыпучестью.
Угол естественного откоса. Как видно из полученных результатов, исследуемая субстанция характеризуется большой величиной угла естественного
откоса, что свидетельствует о невысокой сыпучести и достаточно сильном взаимодействии между частицами материала.
Насыпная плотность. Знание насыпной плотности порошка позволяет правильно подобрать размер капсулы и сохранить требуемую дозировку лекарственного вещества. Результаты исследования субстанции бемитила представлены в таблице 3.3.
Проведенное исследование показывает, что субстанция представляет собой достаточно плотный порошок и не требует введения вспомогательных веществ для корректировки этого показателя.
Плотность. Плотность, насыпная масса, пористость - это объемные характеристики порошка. Объемная характеристика определяет способность порошка к сжатию под давлением. Чем меньше относительная плотность и чем больше пористость, тем больше степень сжатия порошка.
Прессуемость. Прессуемость характеризуется прочностью и устойчивостью таблеток после снятия давления. Значение этой величины позволяет подобрать вспомогательные вещества, метод гранулирования, соответствующие пресс-формы и правильно выбрать величину давления прессования для получения доброкачественных таблеток.
