Содержание к диссертации
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 9
Триметазидин и его применение в медицине 9
Особенности таблетированных ЛФ пролонгированного действия 13
Факторы, влияющие на скорость высвобождения лекарственных веществ из таблеток пролонгированного действия 26
Модельные системы in vitro для оценки всасывания из желудочно-кишечного тракта 27
Таблетирование препаратов. Некоторые аспекты теории таблетирования.ЗО
Заключение 34
ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 35
2.1 Материалы исследований 35
2.1.1 Лекарственное вещество 35
Вспомогательные вещества 36
Методики определения физико-химических свойств и технологических характеристик порошка и таблеточной массы 42
Методы оценки качества таблеток 46
Методы биофармацевтической оценки таблеток 53
Выводы к главе 2 62
ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК
ТРИМЕТАЗИДИНА 20 мг, ПОКРЫТЫХ ОБОЛОЧКОЙ 63
Результаты исследования субстанций триметазидина 63
Разработка состава и технологии ядер таблеток триметазидина с дозировкой 20 мг 72
3.3 Разработка состава и технологии ядер таблеток триметазидина методом
прямого прессования 81
Покрытие таблеток пленочной оболочкой 90
Изучение растворения таблеток триметазидина 92
Фармакокинетика таблеток триметазидина 94
Сравнение биоэквивалентности 96
Выводы к главе 3 99
ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК
ТРИМЕТАЗИДИНА ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ ПОКРЫТЫХ
ОБОЛОЧКОЙ 101
4.1 Аргументирование выбора вспомогательных веществ 101
Разработка состава и технологии ядер таблеток «Триметазидина» пролонгированного действия с Eudragit L100-55hRSPO 102
Разработка состава и технологии ядер таблеток «Триметазидина» пролонгированного действия с КПН и Kollidon SR 108
Получение модельных ядер и результаты их исследования 108
Влияние состава прописи на качество таблеток 115
4.4 Подбор пленочных оболочек и покрытие ими ядер таблеток триметазидина
пролонгированного действия 116
Подбор кишечнорастворимых пленочных покрытий 117
Сравнительный анализ результатов высвобождения триметазидина из модельных таблеток пролонгированного действия 119
Сравнительный анализ результатов высвобождения триметазидина из модельных таблеток пролонгированного действия и Предуктала MB 122
4.5 Технологическая схема производства таблеток триметазидина
пролонгированного действия 129
4.6 Оценка качества таблеток триметазидина прлонгированного действия... 130 4.7 Биофармацевтическое исследование таблеток триметазидина
пролонгированного действия 135
Выводы к главе 4 138
Общие выводы 140
Список литературы 142
Приложение 154
Введение к работе
Актуальность темы..В-последние десятилетия?во всем мире все меньше становится оригинальных препаратов. По данным ВОЗ в 2006 году на фармацевтическом рынке было представлено лишь 28 оригинальных препаратов. Причина не только в высокой финансовой стоимости и длительности разработки. Важным аспектом является тот факт, что в мировой медицинской практике накоплен большой опыт применения препаратов дженериков, которые по эффективности действия и безопасности применения аналогичны оригинальным препаратам. Целый ряд этих препаратов входит в золотой фонд медицины. Как известно на первом месте находятся» лекарственные препараты для лечения сердечно- сосудистых заболеваний. Среди них одно из первых мест занимает препарат Триметазидин. (Trimetazidine), который широко используется: в лечении ишемической, болезни сердца, оказывая прямое действие* на кардиомиоциты и нормализуя их энергетический-баланс [104,110,116].
В повседневной клинической практике триметазидин широко используется уже в течение более 20 лет в виде таблеток по 20 мг. В последние три года была разработана и внедрена в клиническую практику новая таблетированная- форма- препарата* с модифицированным высвобождением действующего вещества по 35 мг — Предуктал MB (фирмы-Сервье,. Франция). Разработанные таблетки сохраняют антиангинальную эффективность на протяжении 12 часов после приема одной таблетки, обеспечивая круглосуточную кардиопротекцию.
На отечественном фармацевтическом рынке в настоящее время'таблетки триметазидина с модифицированным высвобождением представлены недостаточно.
Использование широкого ассортимента современных вспомогательных веществ, в том числе высокомолекулярных соединений, с заданными технологическими свойствами позволяет улучшить биофармацевтические
характеристики имеющихся в номенклатуре лекарственных препаратов. Применение современных вспомогательных веществ (модифицированных природных и синтетических ВМС) в производстве лекарственных препаратов открывает большие перспективы не только в разработке нового поколения традиционных лекарственных форм, но и в создании препаратов с регулируемым, контролируемым высвобождением лекарственного вещества.
Таким образом, разработка таблетированных лекарственных форм триметазидина с ускоренным и модифицированным высвобождением, с улучшением их технологических и биофармацевтических свойств на основе новых вспомогательных веществ является на сегодняшний день актуальной и перспективной задачей.
Целью работы является проведение комплекса исследований по разработке состава, технологии, стандартизации и внедрению в производство таблеток триметазидина с ускоренным и пролонгированным высвобождением действующего вещества.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
Исследовать физико-химические и технологические свойства субстанции триметазидина;
Обосновать выбор вспомогательных веществ с учётом их технологических характеристик и разработать оптимальные составы таблетированных лекарственных форм ускоренного и пролонгированного высвобождения;
Разработать рациональную технологию получения таблеток триметазидина, изучить физико-химические и технологические характеристики полученных гранулятов и таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного действия;
Изучить профили теста «растворения» разработанных таблеток и препаратов сравнения;
Изучить биоэквивалентность разработанных таблеток с препаратом сравнения;
Изучить стабильность таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного действия для обоснования срока годности;
Разработать на основании проведённых исследований нормативную документацию (проекты ФСП и регламенты). Поставленные задачи решались путём обобщения и критического
рассмотрения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований
Новизна исследований. В результате проведенных исследований с
использованием физико-химических методов разработан и научно обоснован
состав таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного действия;
подобраны вспомогательные вещества, обеспечивающие весь комплекс
необходимых структурно-механических, медико-биологических и
пролонгирующих свойств лекарственной формы.
С помощью методов оценки технологических показателей изучено влияние вспомогательных веществ, условий таблетирования (в частности, давления прессования) и способа получения таблетируемой массы на качестве таблеток. Установлено, что таблетки, полученные разными способами, имеют сходные профили растворения.
Впервые для систем на основе композиционного полимерного носителя (КПН) изучено влияние фармацевтических факторов на профиль высвобождения триметазидина из матричных таблеток. На основании проведенных исследований обоснован выбор пленочного покрытия и технология его нанесения, с целью получения таблеток триметазидина, обладающих заданными .параметрами высвобождения.
Биофармацевтические исследования разработанных таблеток триметазидина пролонгированного действия показали, что они не уступают
по- своим параметрам препарату сравнения Преду ктал MB; хорошо зарекомендовавшему себя на российском фармацевтическом рынке.
Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны:
Оптимальные составы и технология получения отечественных
лекарственных препаратов - таблеток Триметазидина, покрытых оболочкой, с дозировкой 20 мг. и таблеток Триметазидина, пролонгированного действия с дозировкой 35 мг.
Лабораторные регламенты на производство: «Триметазидина таблетки, покрытые оболочкой, 20- мг и «Триметазидин таблетки пролонгированного действия с дозировкой 35 мг».
Проекты ФСП- на таблетки- ««Триметазидина покрытые'-' оболочкой
дозировкой' 20 мг и «Триметазидин- таблетки пролонгированного действия с дозировкой 35 мг».
Проведено сравнительное изучение профилей по тесту «растворение» разработанных таблеток и препаратов сравнения.
Проведены токсикологические исследования разработанных таблеток и
препаратов сравнения. Доказана эквивалентность их острой и хронической
токсичности в исследуемых дозах.
Апробация работы. Основные результаты исследований доложены на XIII и XIV Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва 2006 г. и 2007 г.) и четвертой и пятой Всероссийской научной' конференции «Биомедицинские технологии» (г. Москва 2006 г. и 2007 г.). Апробация работы проведена.на.межкафедральной конференции специальных кафедр фармацевтического факультета Московской Медицинской Академии им. ИМ. Сеченова (г. Москва 08.11.2007).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.
Исследования выполнены в соответствии с планом научно-исследовательских работ Московской медицинской академии им. И.М.
Сеченова по проблеме 10.06 "Фармация" (номер государственной регистрации 01.91001873).
На защиту выносятся:
- результаты изучения физико-химических и технологических свойств
субстанций триметазидина;
результаты исследования по обоснованию состава и технологии таблеток триметазидина 20 мг;
результаты исследования по обоснованию состава и технологии таблеток триметазидина 35 мг, пролонгированного действия.
