Содержание к диссертации
Введение
Глава I. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ СОЗДАНИЯ И
ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ МЕСТНОГО
АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ (обзор литературы) 11
Глава III. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ
ПРОЛОНГИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ 50
Анализ фармацевтического рынка по отечественным антисептическим средствам с фурацилином 50
Разработка состава и технологии ЛФ в виде лекарственной пленки 54
Обоснование состава 54
Обоснование технологии 54
Изучение совместимости компонентов 61
Изучение физико-химических свойств разработанных пленок 66
3.3. Разработка состава и технологии лекарственных палочек
с фурацилином 68
Обоснование состава 68
Обоснование технологии 69
Изучение физико-химических свойств лекарственных палочек 74
3.4. Изучение влияния фармакопейных методов стерилизации на
качество разработанных ЛФ 76
Выводы к главе III 81
Глава IV. ИЗУЧЕНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ И РАЗРАБОТКА
МЕТОДОВ СТАНДАРТИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПЛЕНОК И
ПАЛОЧЕК 84
Исследование антимикробной активности 84
Исследование острой токсичности 88
Разработка методов стандартизации 90
Разработка методик качественного анализа 90
Методы определения количественного содержания фурацилина
в лекарственных пленках и палочках 91
4.4. Результаты исследования стабильности ЛФ в процессе хранения 92
Выводы к главе IV 93
Глава V. ТЕХНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ
РАЦИОНАЛЬНОСТИ ПРОИЗВОДСТВА РАЗРАБОТАННЫХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПЛЕНКОЙ ПАЛОЧЕК 94
Калькуляция себестоимости 94
CVP-анализ 102
Выводы к главе V 114
Общие выводы 115
Библиографический список 116
Приложение 137
Введение к работе
Одной их важных задач современной фармацевтической технологии является разработка новых высокоэффективных и безопасных препаратов.
Однако, не менее важным, является и совершенствование уже известных лекарственных средств, в том числе, используемых для местного антимикробного воздействия. Препараты этой группы, представленные на фармацевтическом рынке, во многих случаях оказывают недостаточный терапевтический эффект. Одной из причин является однонаправленность их действия -антибактериальное, или осмотическое, или некролитическое.
Наблюдаемые в настоящее время высокие темпы эволюции раневой микрофлоры и появление антибиотико-резистентных штаммов также обуславливают низкую эффективность лечения. В некоторых случаях антибиотикоте-рапия сопровождается аллергическими реакциями. Поэтому при лечении ран в последнее время предпочтение часто отдается антисептикам. Причиной этого является широкий спектр их антибактериального действия, эффективность в отношении некоторых антибиотикоустойчивых штаммов, а также низкая стоимость их производства.
Одним из таких антисептиков является фурацилин, который широко используется в хирургической практике в виде мазей, водных и спиртовых растворов. Однако, указанные лекарственные формы не обладают пролонгированным действием, что не отвечает современным требованиям к препаратам, предназначенным для антимикробной терапии, так как снижается ее эффективность. Одним из современных подходов ее повышения является сочетание антисептиков с полимерами, обладающими биологической активностью. Данные лекарственные средства обладают рядом преимуществ перед традиционно используемыми антибактериальными препаратами. Оказывая пролонгированный эффект, они позволяют длительно поддерживать терапевтическую концентрацию на раневой поверхности, что уменьшает возможность развития резистентности и сенсибилизации.
Другой, не менее важной проблемой профилактики и лечения раневых инфекций ослабленного организма, в значительной мере лишенного присущих ему защитных механизмов, является исключение опасности вторичного инфицирования лекарственными средствами, загрязненными микрофлорой. Это особенно важно при лечении травм, обморожений, ожогов, поэтому к препаратам для их терапии предъявляется обязательное требование стерильности.
Таким образом, представляется актуальным создание пролонгированных лекарственных форм, оказывающих комплексное действие, препятствующих вторичному инфицированию раны и стимулирующих процесс ее заживления.
В связи с этим, целью исследования явилась разработка состава и технологии полимерных стерильных лекарственных форм для оказания пролонгированного антимикробного, осмотического, адсорбционного действия на рану.
Для реализации поставленной цели предстояло решить следующие основные задачи:
обосновать и разработать состав и технологию стерильных лекарственных форм в виде хитозановых пленок с фурацилином;
обосновать и разработать состав и технологию стерильных лекарственных палочек с фурацилином;
исследовать совместимость лекарственных и вспомогательных веществ в одной лекарственной форме;
изучить физико-химические свойства разработанных лекарственных пленок и палочек;
в опытах in vitro и in vivo изучить специфическое действие лекарственных форм;
исследовать влияние различных способов стерилизации на качество препаратов;
исследовать стабильность лекарственных пленок и палочек в процессе хранения;
провести технико-экономические расчеты по обоснованию рациональности производства разработанных лекарственных форм;
разработать нормативную документацию на лекарственные пленки (мембраны) и палочки.
Научная новизна
Впервые разработаны составы лекарственных пленок и палочек с фура-цилином на основе хитозана. Изучена совместимость фурацилина, ДМСО, аэросила, глицерина, хитозана и желатина в одной лекарственной форме методами ИК-спектроскопии, ТСХ-анализа. Изучены физико-химические разработанных лекарственных форм. Исследовано влияние газового и радиационного способов стерилизации на качество лекарственных пленок и палочек с фурацилином. Доказаны антимикробные свойства препаратов в отношении тест-штаммов Staphylococcus aureus АТСС 65380; Escherichia coli АТСС 25922; Pseudomonas aeroginosa АТСС 9027; Bacillus cereus АТСС 10702. Исследована стабильность лекарственных форм в процессе хранения. Обоснована рациональность промышленного производства лекарственных пленок (мембран) и палочек с фурацилином. Рассчитана себестоимость разработанных лекарственных форм в зависимости от способа стерилизации.
Приоритет разработанных лекарственных форм подтвержден патентами РФ № 42756 на полезную модель «Лекарственная палочка» (14.07.2004 г.); № 50416 на полезную модель «Лекарственная мембрана» (20.07.2005 г.); заявкой на патент № 2005123111 «Способ получения лекарственной мембраны» (20.07.2005 г.).
Практическая значимость
Разработаны составы, технология, методы анализа антимикробных стерильных лекарственных форм, обеспечивающих пролонгированный эффект. На основе изученных показателей качества стерильных лекарственных пленок и палочек разработаны ФСП «Лекарственная мембрана с фурацилином» и «Лекарственная палочка с фурацилином».
В результате проведенного комплекса исследований расширен ассортимент стерильных лекарственных форм фурацилина, обладающих комплексным действием (антимикробным, осмотическим, адсорбционным).
Результаты исследования используются в учебном процессе:
на кафедре фармацевтической технологии СамГМУ на 5 курсе очного и очно - заочного обучения, интернатуре (акт внедрения от 17.01.2006 г.);
кафедре химии фармацевтического факультета СамГМУ (акт внедрения от 20.03.2006 г.).
Получено заключение эффективности антимикробных лекарственных пленок и палочек при лечении стоматологических заболеваний различной этиологии на базе кафедры челюстно-лицевой хирургии и стоматологии СамГМУ, заключение от 31.01.2006 г.
Получены заключения об отработке технологии получения лекарственных пленок и палочек с фурацилином на основе хитозана в условиях производственного отдела аптеки ОАО «Аптека №20» (акт внедрения от 22.02.2006 г.) и производственной фирмы на участке производства стерильных лекарственных форм ОАО «Эргофарм» (акт внедрения от 05.01.2005 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 4 статьи и 2 патента.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004); 58-й межрегиональной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2004); III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы инноваций с нетрадиционными природными ресурсами и создания функциональных продуктов» (Москва, 2005); II Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы фармакологии и фар-
мации» (Новосибирск, 2005); X Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2005); конференции «Аспирантские чтения 2005» (Самара, 2005).
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки
Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (№ государственной регистрации 01200405620).
Положения, выносимые на защиту
результаты экспериментальных исследований по обоснованию состава, технологии и свойств лекарственных пленок и палочек с фурацилином на основе хитозана;
результаты исследований физико-химических свойств разработанных лекарственных форм;
влияние различных способов стерилизации, времени хранения на качество разработанных препаратов;
результаты изучения специфических свойств лекарственных форм;
результаты технико-экономического обоснования рациональности производства разработанных лекарственных пленок и палочек.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, содержит 28 таблиц, 40 рисунков, список литературы, включающий 150 источников, в том числе на иностранных языках - 40.
