Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 18
1.1. Состояние и перспективы создания лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов 18
1.1.1. Жидкие лекарственные формы 19
1.1.2. Мягкие лекарственные формы 20
1.1.3. Лекарственные формы в виде аэрозолей 28
1.1.4. Современные раневые покрытия 29
1.2. Местные анестетики и лекарственные препараты на их основе, применяемые в медицинской практике 38
ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 56
2.1. Лекарственные и вспомогательные вещества 56
2.2. Методы исследования 59
2.2.1. Идентификация и количественное определение действующих веществ
2.2.2. Физико-химические и технологические методы исследования лекарственных форм 67
2.2.3. Биофармацевтические исследования лекарственных форм анилокаина 74
2.2.4. Фармакологические исследования лекарственных форм 76
2.2.5. Микробиологические исследования 81
2.3. Обработка результатов 82
2.4. Методологический подход к разработке лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов на основе местноанестезирующего средства 83
ГЛАВА 3. СОЗДАНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ МАЗИ АНИЛКАМ... 86
3.1. Выбор оптимального состава мази 86
3.2. Разработка оптимальной технологии мази «Анилкам» 106
3.3. Стандартизация мази «Анилкам» 109
3.4. Методы исследования стабильности мази «Анилкам» в процессе хранения 117
3.5. Фармакологическая эффективность мази «Анилкам» 122
3.5.1. Острая токсичность мази «Анилкам» 122
3.5.2. Местноанестезирующее действие 123
3.5.3. Противовоспалительное действие 124
3.5.4. Влияние на заживление резаных и ожоговых ран 124
3.5.5. Гистологическое исследование кожи и подкожной клетчатки животных с линейными и ожоговыми ранами 126
3.5.6. Антимикробная активность 134
Выводы по главе 3 135
ГЛАВА 4. ОБЕЗБОЛИВАЮЩИЙ ГЕЛЬ «АНИЛОГЕЛЬ» ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ И ЛЕЧЕБНЫХ МАНИПУЛЯЦИЯХ В УРОЛОГИИ 137
4.1. Обоснование состава 137
4.2. Разработка технологии 142
4.3. Контроль качества 146
Выводы по главе 4 152
ГЛАВА 5. СУППОЗИТОРИИ С АНИЛОКАИНОМ ЭКСТЕМПО-РАЛЬНОГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ И ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА 153
5.1. Разработка состава и технологии суппозиториев с анилокаином экстемпорального изготовления 153
5.2. Разработка состава и технологии суппозиториев с анилокаином промышленного производства 159
5.2.1. Выбор оптимального состава 159
5.2.2. Разработка технологии 170
5.3. Оценка качества суппозиториев 173
5.4. Определение сроков годности 186
Выводы по главе 5 193
ГЛАВА 6. ПЛЁНКИ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ С АНИЛОКАИНОМ 194
6.1. Выбор состава 195
6.2. Технология пленок лекарственных 215
6.3. Стандартизация 219
6.4. Изучение стабильности плёнок в процессе хранения 237
Выводы по главе 6 242
ГЛАВА 7. АЭРОЗОЛЬНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА АНИЛОКАИНА ДЛЯ ВЕТЕРИНАРНОЙ ПРАКТИКИ 243
7.1. Выбор состава 244
7.2. Технологический процесс производства 246
7.3. Стандартизация 249
7.4. Исследование микробиологической чистоты 254
Выводы по главе 7 256
ГЛАВА 8. СОСТОЯНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ ВНЕДРЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ АНИЛОКАИНА В МЕДИЦИНСКУЮ И ВЕТЕРИНАРНУЮ ПРАКТИКУ 257
8.1. Экспериментально-клинические исследования мази «Анилкам» в ветеринарной практике 257
8.2. Доклинические и клинические исследования мази «Аникол» 260
8.2.1. Доклинические исследования 261
8.2.2. Клинические исследования мази «Аникол» в медицинской и ветеринарной практике 267
8.3. Клиническая апробация суппозиториев анилокаина экстемпорального изготовления 270
8.4. Экспериментально-клиническое исследование плёнок лекарственных 273
Выводы по главе 8 281
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 283
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 285
БЛАГОДАРНОСТИ 313
ПРИЛОЖЕНИЯ 314
Введение к работе
Актуальность темы. Основная задача фармацевтической промышленности Российской Федерации - обеспечение населения страны не только недорогими и качественными препаратами для лечения особо значимых заболеваний, но и инновационными лекарственными средствами, разработанными и произведенными в России в соответствии с самыми высокими международными стандартами [17,36].
Несмотря на обилие имеющихся на фармацевтическом рынке медикаментозных средств для местного лечения раневых и воспалительных процессов приходится констатировать, что желаемая степень терапевтического эффекта до сих пор не достигнута.
Рациональное лечение ран - одна из наиболее острых и сложных проблем современной медицинской практики. На сегодняшний день ни один из методов лечения ран с использованием лекарственных средств не является универсальным, надежным, в полной мере удовлетворяющим клиницистов. Этиология и патогенез раневого процесса делают необходимым дифференцировать подход к созданию лекарственных форм для местного лечения раневой патологии.
Принцип подбора лекарственных средств, эффективных в той или иной фазе раневого процесса, практически отработан и не пересматривался в течение длительного времени. Лекарственные средства, применяемые в фазе воспаления, должны оказывать антимикробный, обезболивающий, дегидратирующий и некролитический эффекты. Препараты, используемые в фазах регенерации и реорганизации рубца с эпителизацией, должны обладать иными свойствами: стимулировать регенеративные процессы, способствуя росту грануляций и ускорению эпителизации, защищать грануляционную ткань от вторичной инфекции и подавлять рост вегетирующей в ране микрофлоры. Как свидетельствует практика, создание лекарственных форм, обладающих подобными свойствами является актуальной проблемой. В комплексном
7 подходе к решению этой проблемы одно из главных мест занимает местное лечение с использованием мазей, суппозиториев, плёночных покрытий, аэрозолей и т.д.
В настоящее время появилась возможность более успешно лечить раневые и воспалительные процессы, используя в составах лекарственных форм высокоэффективный отечественный местный анестетик анилокаин, синтез которого осуществлен в Пермской государственной фармацевтической академии [131,137]. Как лекарственное средство анилокаин зарегистрирован (per. номер 97/292/2) приказом министра здравоохранения РФ № 292 от 3.10.1997 года и внесен в Государственный реестр лекарственных средств России. Ценным свойством анилокаина является выраженное поверхност-ноанестезирующее действие, а также наличие противовоспалительной и умеренной антимикробной активности, чем он выгодно отличается от применяемых в медицинской практике других местных анестетиков [138].
Исходя из вышеизложенного в настоящей работе поставлена цель: на основе комплекса технологических, биофармацевтических, физико-химических, химических, микробиологических и фармакологических исследований создать эффективные и стабильные лекарственные формы анилокаина для наружного применения, обладающие полифакторным воздействием на раневые и воспалительные процессы.
Для реализации указанной цели поставлены следующие задачи:
=> проанализировать и обобщить данные литературы, касающиеся лекарственных средств, обладающих местноанестезирующим, противовоспалительным и антимикробным действием;
=> обосновать методологический подход к разработке лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов на основе мест-ноанестезирующего средства;
=> провести выбор действующих компонентов и вспомогательных веществ с целью создания эффективных лекарственных препаратов;
=> разработать и обосновать оптимальные технологические схемы производства предлагаемых лекарственных форм, обеспечивающие их" технологические и потребительские характеристики;
=> разработать нормы качества для предложенных лекарственных форм;
=> исследовать влияние вида упаковки и условий хранения на стабильность разработанных лекарственных препаратов;
=> на основании полученных результатов подготовить нормативную документацию на предлагаемые лекарственные препараты анилокаина;
=> провести комплекс лабораторно-клинических исследований по изучению специфической активности разработанных лекарственных форм с целью подтверждения их рациональности.
Научная новизна. Проведен комплекс технологических, физико-химических, биофармацевтических и фармакологических исследований для обоснования разработки лекарственных форм анилокаина для наружного применения, которые проявляют анестезирующий, противовоспалительный и антимикробный эффект.
Разработан состав и технология мази «Анилкам» эффективной при местном лечении ран различной этиологии в медицинской и ветеринарной практике, которая при малом компонентном составе и низкой токсичности обладает многонаправленным действием на гнойно-воспалительные процессы. На основании скрининга антимикробных средств по отношению к основным возбудителям раневой инфекции в качестве компонента мази «Анилкам» выбран диоксидин, установлена его оптимальная концентрация в лекарственной форме.
Доклиническими исследованиями установлена выраженная анестезирующая, ранозаживляющая и противовоспалительная активность мази наряду с отсутствием местно-раздражающего действия. Гистологические исследования показали, что мазь способствует более раннему формированию зрелой грануляционной ткани и полному закрытию раневого дефекта.
Разработан и научно обоснован состав и технология обезболивающего геля «Анилогель» для применения при диагностических и лечебных манипуляциях в урологии. В качестве антимикробного компонента, позволяющего избежать нежелательной инфекции, предложено ввести хлоргексидина биг-люконат. Установлена оптимальная вязкость геля, обеспечивающая оптимальные смазывающие свойства инструментария и не влияющая на оптическую картину при эндоскопическом исследовании.
На основе физико-химических, структурно-механических, технологических и биофармацевтических исследований разработаны составы и технология суппозиториев анилокаина, предназначенные для промышленного производства и экстемпорального изготовления. С использованием математической модели планирования эксперимента проведен выбор основообразующих веществ: для суппозиториев промышленного производства рекомендована гидрофильная основа (полиэтиленоксидная); для суппозиториев экстемпорального изготовления гидрофобная основа (сплав твердого жира с ПАВ). Установлены сроки хранения, которые составили для лекарственной формы на гидрофильной основе 2 года, на гидрофобной основе - 10 дней.
Обоснован состав плёночной матрицы-носителя и технология лекарственных пленок анилокаина. Методом математического планирования эксперимента выбраны композиции на основах, содержащих натрий карбоксиме-тилцеллюлозу, натрия альгинат и Натросол 250G-Pharm. Установлено, что высокая скорость высвобождения анилокаина наблюдается из плёночной матрицы на основе Натросол 250G-Pharm, а композиции на основе натрий карбоксиметилцеллюлозы и натрия альгината можно отнести к пролонгированным системам. В качестве антимикробных компонентов в составе пленок предложено использовать хлоргексидина биглюконат и диоксидин, обладающие широким спектром антибактериальной активности.
На основе технологических, физико-химических и химических исследований разработана экспериментальная аэрозольная лекарственная форма анилокаина для лечения ран животных.
Разработаны унифицированные методики оценки качества действующих веществ, входящих в состав разработанных лекарственных форм.
Для определения биодоступности и кинетики высвобождения анило-каина из лекарственных форм разработана методика кондуктометрического анализа.
Практическая значимость работы. Результаты, полученные в ходе экспериментальных исследований, свидетельствуют о возможности и перспективности использования предложенных Лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов на основе местноанестезирующего средства.
По результатам исследований разработаны и внедрены:
состав, технология и нормы качества комбинированной мази «Анилкам». Наработаны опытные образцы, проведены доклинические исследования. Подготовлены проект ФСП, отчет по доклиническим исследованиям, проект инструкции по применению, которые представлены на рассмотрение в ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора. Мазь «Анилкам» прошла этап экспертизы возможности безопасного ее применения (письмо ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора № 35488 СККР-И от 09.06.09 г.). В настоящее время решается вопрос о разрешении на проведение клинических исследований;
состав, технология и нормы качества обезболивающего геля «Анилогель» для применения при диагностических и лечебных манипуляций в урологии;
состав, технология и нормы качества суппозиториев с анилокаином экстемпорального изготовления и промышленного производства. Результаты исследований включены в «Методические указания по приготовлению и контролю качества суппозиториев с анилокаином в условиях аптечных учреждений различных форм собственности», утвержденные Региональным испытательным центром «Фарматест» г. Перми 25.10.2005 г.;
составы, технология и нормы качества плёнок лекарственных на основе анилокаина: «Анилгек» (анилокаин с хлоргексидина биглюконатом) и
«Анилдиокс» (анилокаин с диоксидином). Результаты исследований включены в «Методические рекомендации по изготовлению и контролю качества пленок лекарственных «Анилгек» в условиях аптечных учреждений различных форм собственности», утвержденных Региональным испытательным центром «Фарматест» г. Перми 10.06.2008 г., и «Методические рекомендации по изготовлению и контролю качества пленок лекарственных «Анилдиокс» в условиях аптечных учреждений различных форм собственности», утвержденных Региональным испытательным центром «Фарматест» г. Перми 11.12.2008 г. Получено свидетельство ФГУП «ВНТИЦ» на интеллектуальный продукт № 73200600015 от 24.01.06 г.
состав, технология и нормы качества аэрозольной лекарственной формы на основе анилокаина для лечения ран животных. Проведены опытно-промышленные наработки лекарственного препарата на базе предприятия ООО "ТиЛ" (г. Пермь) (акт апробации от 08.11.2006 г.);
по разработанной ранее мази «Аникол» для лечения ран II фазы (Алексеева И.В., 1999) проведены дополнительные расширенные доклинические (изучены: острая и субхроническая токсичность, аллергезирующее действие, цитологическое исследование и.т.д.) и клинические исследования. На основании отчета по доклиническим исследованиям и сводного отчета по клиническим исследованиям мазь «Аникол» рекомендована для применения в медицинской (протокол от 30.01.03 г.) и ветеринарной практике в качестве местноанестезирующего, противовоспалительного и репаративного средства.
ФГУ ВГНКИ Россельхознадзором выдано регистрационное удостоверение ПВР 2-4.9/02446 от 16.09.2009 г на мазь «Аникол», утверждены технические условия на «Мазь «Аникол» (ТУ 9337-001-01963410-2009) и «Инструкция по применению мази «Аникол» в качестве обезболивающего и рано-заживляющего средства у собак и кошек».
Результаты исследований включены в проекты: ФСП «Мазь «Аникол» и «Инструкцию по применению мази «Аникол», которые находятся на экспертизе в ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора (письмо № 270-ИД от 20.02.07 г.).
Составлен опытно-промышленный регламент на производство мази «Аникол» для ОАО «Пермфармация» (г. Пермь) (утв. 03.09.2009 г.) и прове- дены опытно-промышленные наработки (г. Пермь) (акт апробации от 20.05.2009 г.).
Получено свидетельство на рационализаторское предложение «Способ лечения гнойных ран в челюстно-лицевой области у детей» (удостоверение ПГМА № 2166 от 13.02.01 г.).
> фрагменты диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры фармацевтической технологии ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» (акты от 24.04.03 г. и 19.10.06 г.), в учебный процесс кафедр ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера»: стоматологии ФПК И ППС (акт от 09.10.06г.), кафедры детской стоматологии и ортодонтии (акт от 18.10.06 г.), фармакологии (акт от 01.12.03 г.), а также в учебный процесс курса фармакологии ГОУ ВПО «Пермская государственная сельскохозяйственная академия» (акт от 21.01.03 г.).
Экспериментально-клинические исследования по изучению влияния мази «Анилкам» на раневой процесс у животных проведены на базе кафедры общей и частной хирургии, в лечебно-консультативном центре при Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э.Баумана.
Клиническая апробация суппозиториев анилокаина экстемпорального изготовления с положительными отзывами проведена в 3-х медицинских учреждениях гг. Москвы и Перми.
Комплексное клинико-функциональное исследование плёнок лекарственных проведено на базе кафедры стоматологии ФПК и ППС, стоматологического отделения № 1 стоматологической клиники, клиники кафедры хирургической стоматологии ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздра-ва»; МУЗ «ГСП № 2» и ЛПО № 1 (г. Пермь).
Клинические исследования мази «Аникол» проведены в 15 медицинских учреждениях гг. Москвы, Санкт-Петербурга, Перми, Ижевска, Тольятти,
13 Уфы, а также медицинских пунктах и поликлиниках предприятий Пермского края.
Получены положительные отзывы о клинических исследованиях мази «Аникол» в ветеринарной практике: Военно-ветеринарного факультета при МГАВМиБ им. К.И. Скрябина (г. Москва), кинологического центра г. Тольятти, городской ветеринарной клиники г. Перми, зонального центра кинологической службы Главного управления внутренних дел по Свердловской области (г. Екатеринбург), ОАО «Ильиногорское» (Нижегородской обл.), свинокомплекса «Пермский» (пос. Майский Краснокамского р-на Пермского края).
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы представлены на международных конференциях: Международной научно-практической конференции «Достижения и перспективы в стоматологии» (Москва, 1999); III, IV Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2002, 2003); Международной научно-практической конференции «Образовательно-методическая система службы медицины катастроф» (Пермь, 2002); 3-ей Международной научно-практической конференции молодых ученых «Санкт-Петербургский научный Форум - 2003» (Санкт-Петербург, 2003); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003, 2006, 2007); 6-й Всероссийской конференции с международным участием «Раны и раневая инфекция. Новые технологии в диагностике и лечении хирургической инфекции на основе доказательной медицины» (Москва, 2003); 3-ей Международной научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы спортивной медицины, лечебной физкультуры, физиотерапии и курортологии» (Москва, 2004); Международной научно-практической конференции «Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем и будущем», посвященной 85-летию академии (Санкт-Петербург, 2004); научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы колопроктологии» (Москва, 2005); I Международном форуме «Актуальные проблемы современной нау-
14 ки» (Самара, 2005); конференции Российского фонда фундаментальных технологий с международным участием «Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий» (Владимир, 2005); Международной научной конференции по биомедицине (Херсон, 2007), а также на 19 российских, республиканских и региональных форумах, съездах и научно-практических конференциях.
Конкретное участие автора в получении научных результатов.
Основная часть исследований (85% общего объема) выполнена лично автором диссертационной работы. Фармакологические исследования проведены на кафедре физиологии и патологии ПГФА под руководством зав. кафедрой д-ра мед. наук, проф. Сыропятова Б.Я. и на кафедре фармакологии, клинической фармакологии ПГФА под руководством зав. кафедрой, д-ра мед. наук, проф. Юшкова В.В. Микробиологические исследования проводили на кафедре микробиологии ПГФА под руководством зав. каф. д-ром фармац. наук, проф. Одеговой Т.Ф. Гистологические исследования проведены зав. отделом морфологических и патофизиологических исследований ЦНИЛ ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера, к.м.н. П.В. Косаревой.
Публикации. Основное содержание диссертации представлено в 62 публикациях, из них 1 монография, 1 удостоверение на рационализаторское предложение, 11 статьях в изданиях списка ВАК. Всего по теме диссертации опубликовано 140 научных работ.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» (№ государственной регистрации 01.9.50 007426).
На защиту выносятся результаты теоретических и экспериментальных (технологических, биофармацевтических, физико-химических, химических, микробиологических, фармакологических) исследований по обоснованию и разработке составов, технологии, способов стандартизации стабиль-
15 ных и эффективных лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов отечественного местного анестетика анилокаина.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа содержит введение, обзор литературы, 8 глав экспериментальных исследований, общие выводы, список литературы и приложение, в котором представлены документы, подтверждающие практическую значимость полученных результатов.
Диссертация изложена на 314 страницах машинописного текста, иллюстрирована 76 таблицами, 67 рисунками. Библиографический список включает 257 источников, из них 47 на иностранных языках.
Лекарственные и вспомогательные вещества
Белый кристаллический порошок горького вкуса со слабым характерным запахом аминов. На языке вызывает чувство онемения.
Очень легко растворим в воде (1:0,5), легко растворим в 95% этаноле (1:3), хлороформе (1:4), мало растворим в ацетоне (1:113), очень мало растворим в эфире (1:1400).
Синтез анилокаина для экспериментальных исследований осуществлен по авторской методике на кафедре органической химии ГОУ ВПО ЕГФА Росздрава (зав. каф. д-р фармац. наук, проф. Панцуркин В.И.) [131,137].
Фармакологические исследования, проведенные в ГОУ ВПО ПГФА Росздрава, свидетельствуют о том, что анилокаин обладает высокой поверх-ностноанестезирующей, инфильтрационной и проводниковой анестезией, превосходя по обезболивающему эффекту применяющиеся в медицинской практике новокаин и тримекаин при относительно низкой токсичности [53]. Выявлены и другие виды биологической активности анилокаина - противовоспалительная и антимикробная, существенно улучшающие его полезные свойства при практическом применении в наружных лекарственных формах. Противовоспалительная активность анилокаина изучена на кафедре фармакологии ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава» (д-р биол. наук, проф. Колла В.Э.) на беспородных белых крысах на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% раствора каррагенина [174].
Исследование антимикробной активности анилокаина проведено на кафедре микробиологии ПГФА (д-р фармац. наук, проф. Одегова Т.Ф.) по отношению к 4 видам тест-микробов: золотистому стафилококку, кишечной палочке, синегнойной палочке и грибам рода кандида [55].
Результаты исследования острой токсичности субстанции анилокаина свидетельствуют, что его токсичность при всех видах введения меньше кокаина в 2 раза, дикаина в 5 раз и практически равна токсичности тримекаина. Он не проявляет аллергизирующих свойств, эмбриотоксического, тератогенного и мутагенного действия [53].
Изучение субхронической токсичности при внутримышечном введении крысам в течение 30 дней показало, что анилокаин не вызывает резких изменений в работе органов и функций организма и по безопасности практически близок тримекаину [78].
С целью установления подлинности анилокаина выполняли следующие испытания: на третичную аминогруппу, ковалентно связанный бром и хлориды [106].
Реакция на третичную аминогруппу.
Методика: к ОД г препарата (ПЛ) или 1,0 г препарата (мазь, гель, аэрозоль), или 2,0 г препарата (суппозитории) прибавляли 25 мл воды очищенной (ПЛ) или 10 мл воды очищенной (аэрозоль), или 50 мл воды очищенной (мази, гель, суппозитории) и нагревали на водяной бане до расплавления или растворения основы (матрицы). При необходимости охлаждали и фильтровали. На предметное стекло наносили 1 каплю полученного раствора, 1 каплю насыщенного раствора кислоты пикриновой и перемешивали, покачивая стекло. В поле зрения микроскопа наблюдали кристаллы желтого цвета характерной округлой формы, состоящие из многочисленных веточек, выходящих из общего центра.
Методика: к 1 мл извлечения (приготовление см. выше), прибавляли 1 мл 5% раствора калия перманганата, 0,5 мл хлороформа, 1 мл кислоты серной концентрированной, взбалтывали, охлаждали и добавляли 2-3 капли 10% раствора натрия нитрита для удаления избытка калия перманганата. При анализе суппозиториев хлороформ добавляли перед добавлением 5% раствором калия перманганата. Выделяющиеся при минерализации бромид-ионы окислялись до брома, который окрашивал хлороформный слой в желто-бурый цвет.
Реакция на хлориды с серебра нитратом проводилась в водной вытяжке по известной методике [54].
Для идентификации других лекарственных веществ диоксидина и хлоргексидина биглюконата использовали реакции, приведенные в соответствующих НД и модифицированные к разработанным лекарственным формам.
В молекуле ХГБ присутствует кислота глюконовая, для идентификации которой использовали реакцию комплексообразования с хлоридом окисного железа (III).
Методика: 0,1 г плёнки или геля растворяли в 25 мл воды очищенной. К 10 мл полученного раствора прибавляли 3 мл раствора хлорида окисного железа (III) и нагревали до кипения. Раствор приобретает темно-оранжевое окрашивание, после прибавления 1 мл кислоты хлористоводородной концентрированной переходящее в желтое [196]. Количественное определение действующих веществ
Определение анилокаина в лекарственных формах (мазь, суппозитории, пленки и аэрозоль) проводили по методике, разработанной доктором фармацевтических наук, проф. Чекрышкиной Л.А. и кандидатом фармацевтических наук, доц. Малковой Т.Л. для субстанции и модифицированной к лекарственным формам.
Мазь: около 0,5 г мази (т.н.) помещали в коническую колбу вместимостью 250 мл, растворяли в 10 мл 0,05 М раствора кислоты хлористоводородной, добавляли 20 мл хлороформа, 2 капли смешанного индикатора и титровали при энергичном перемешивании 0,015 М раствором натрия лаурилсуль-фата до перехода зеленой окраски хлороформного слоя в розово-фиолетовую.
Суппозитории: около 0,5 г препарата (т.н.) помещали в коническую колбу вместимостью 250 мл, растворяли в 30 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной, добавляли 20 мл хлороформа, 2 капли смешанного индикатора и титровали при энергичном перемешивании 0,015 М раствором натрия лаурилсульфата до перехода зеленой окраски хлороформного слоя в розово-фиолетовую.
Пленки лекарственные: плёнку размером 1x2 см помещали в коническую колбу вместимостью 250 мл, растворяли в 5 мл воды очищенной, добавляли 5 мл ОД М кислоты хлористоводородной, 20 мл хлороформа, 1 каплю смешанного индикатора и титровали 0,015 М раствором натрия лаурилсульфата до перехода зеленой окраски хлороформного слоя в розово-фиолетовую.
Аэрозоль: около 1,0 г (т.н.) препарата помещали в коническую колбу вместимостью 250 мл, добавляли 5 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной, 20 мл хлороформа, 2 капли смешанного индикатора и титровали 0,015 М раствором натрия лаурилсульфата до перехода зеленой окраски хлороформного слоя в розово-фиолетовую
Выбор оптимального состава мази
Ежегодно в Российской Федерации регистрируется более 12 млн. больных с раневыми и воспалительными процессами различной этиологии [26], из них у 15 тыс. больных развиваются тяжелые осложнения. Одной из ведущих причин этого является неоправданное использование не только малоэффективных, но и устаревших препаратов для местного лечения ран: гипертонического раствора хлорида натрия, мази Вишневского, ихтиоловой мази, стрептоцидовой, тетрациклиновой, фурацилиновой, гентамициновой мази на жировой основе и т.д. Эти препараты не обладают необходимой антимикробной активностью, не обеспечивают обезболивающего, осмотического и противоотечного эффекта.
Раннее оперативное закрытие раны невозможно без этапа медикаментозного лечения раны с учетом фазы раневого процесса. В подобных ситуациях важен подбор многокомпонентного препарата, высокоактивного в отношении основного возбудителя (как аэробного, так и анаэробного компонента гнойного процесса), обладающего активным некролитическим действием, обезболивающим действием, длительной осмотической активностью или, наоборот, свойствами, направленными на предупреждение высыхания раневой поверхности, на стимуляцию роста грануляций, способствующими формированию эпителия.
В то же время используемые устаревшие препараты для местного медикаментозного лечения в традиционном его исполнении без учета фазы раневого процесса, видового состава вегетирующей в ране микрофлоры имеют ряд недостатков.
Во-первых, многие ЛС, наносимые на повязку в виде растворов, через 2-3 часа высыхают и инактивируются раневым экссудатом. Именно поэтому местное применение растворов различных антимикробных препаратов и ферментов малоэффективно.
Для предотвращения высыхания повязки широко применяются мази, содержащие различные антибиотики или антисептики, обычно приготовленные на липофильных основах. В силу слабой диффузии препаратов из жировой основы концентрация антимикробного компонента в тканях раны мала, не достигает уровня минимальной подавляющей концентрации (МІЖ), необходимой для подавления патогенной флоры.
Второй недостаток лечения под повязкой с использованием традиционных препаратов заключается в том, что большинство из них обладают однонаправленностью действия: только осмотическим (гипертонические растворы, однокомпонентные сорбенты), только антибактериальным (антибиотики, антисептики) или, в основном, некролитическим (ферменты). Кроме того, в состав многих используемых на сегодняшний день ЛП входят антибиотики, что приводит к возникновению различных аллергических реакций и системных побочных эффектов.
Таким образом, создание принципиально новых по механизму действия на раневой процесс лекарственных препаратов, обладающих при малокомпонентном составе полифункциональным действием, соответствующих не только определенной фазе раневого процесса, но и виду основного возбудителя инфекции, является перспективным направлением в лечении раневых и воспалительных процессов.
Одно из важных мест в терапии раневых повреждений занимают лекарственные средства в виде мазевых аппликаций, которые составляют в настоящее время 80% среди готовых дерматологических ЛФ. Их отличает простота изготовления, дешевизна, удобство применения, что имеет немаловажное значение [171,229].
При разработке состава и технологии мази с анилокаином исходили из современных требований комплексного (обезболивающего, противовоспалительного, ранозаживляющего, антимикробного) воздействия на рану при малокомпонентном составе.
С целью выбора оптимальной концентрации анилокаина на первом этапе работы проведены исследования поверхностноанестезирующей активности его водных растворов по методу Ренье-Валетта. Результаты исследования, представленные в табл. 2, показали, что 5% концентрация анестетика является оптимальной. При увеличении концентрации от 5% до 10% и 15% индекс Ренье изменяется незначительно при практически одинаковой продолжительности анестезии.
Обоснование состава
Инструментальные исследования являются одними из самых важных в урологии и служат для диагностики заболеваний уретры, мочевого пузыря и почек. Уретроскопия и цистоскопия позволяют диагностировать такие заболевания, как хронический и интерстициальный цистит, доброкачественные и злокачественные опухоли мочевого пузыря и другие серьезные заболевания. При проведении урологических исследований существенным недостатком является болезненность процедуры, а также возможность возникновения осложнений в виде инфекционно-воспалительных явлений [104].
В настоящее время с целью обезболивания и профилактики воспалительных явлений применяются гели: «Катеджель», «Лидохлор», «Инстилла-гель», «Лигентен», «Нефлуан», «Мезокаин» [20,66,104,207]. Основным действующим веществом гелей является местный анестетик лидокаин, проявляющий существенную поверхностноанестезирующую активность при целом комплексе побочных эффектов. Однако лидокаин характеризуется повышенной токсичность, поэтому при применении содержащих его препаратов возможны различные осложнения. Кроме того, вышеперечисленные лекарственные препараты являются импортными и дорогостоящими.
Этот факт послужил основанием для разработки отечественного препарата, сочетающего в себе местноанестезирующий, противовоспалительный и антимикробный эффект при малом компонентом составе.
При разработке состава и технологии геля с анилокаином учитывали общие требования, которые предъявляют клиницисты к анестезирующим ЛС: быстрота наступления, глубина и продолжительность анестезии, полное отсутствие или малая токсичность, безболезненность при нанесении, стабиль 138 ность при хранении. Выбирая концентрацию анестетика, ориентировались на ранее проведенные исследования (глава З.1.), которые показали, что для обеспечения анестезирующего эффекта при инструментальных вмешательствах достаточной является концентрация 2%.
Первый этап работы посвящен выбору оптимального носителя для геля. Согласно литературным данным, максимальное терапевтическое действие анестетиков и антисептиков проявляется из гидрофильных носителей. С этой целью изучено 11 композиций гидрофильного характера на основе доступных и широко применяющихся полимеров. Во все композиции для предотвращения высыхания и пластификации основ вводили глицерин в концентрации 10% (табл. 23). Кроме того, глицерин обладает антисептическими свойствами, поэтому его применяют для предотвращения заражения ран.
Для выбора оптимальной концентрации носителя большое теоретическое и практическое значение имеют его структурно-механические свойства, которые влияют на терапевтические и потребительские качества гелей.
Предварительно проведена визуальная оценка консистенции растворов полимеров, в результате которой были отбракованы образцы, представляющие собой слишком жидкие носители: 2% МЦ, 2,5% МЦ, 3% Na альгинат. Неудовлетворительными по внешнему виду (неоднородны) оказались гели на основе МЦ 3% и 3,5%.
Следующий этап работы посвящен биофармацевтическим исследованиям. Согласно биофармацевтической концепции, на терапевтическую эффективность ЛФ существенное влияние оказывает вид носителя. В связи с этим выбор оптимального состава гелевой основы осуществляли по результатам кинетического исследования высвобождения анилокаина, которое проводили кондуктометрическим методом, описанным в главе 2.2.4. Степень высвобождения анилокаина определяли, измеряя удельную электропроводимость на кондуктометре марки Ш 8733.
При равных условиях проведения эксперимента более быстрое высвобождение анилокаина происходит из геля на основе Na КМЦ 2%. Ввиду того, что значение удельной электропроводимости обладает свойством аддитивности и складывается из проводимостей всех компонентов раствора, т.е. ионов плацебо и ЛВ, необходимо было изучить кинетику растворения гелей как с ЛВ, так и без него. Установлено, что при одинаковых условиях эксперимента с увеличением времени значение удельной электропроводимости возрастает для всех 5 основ, т.е. увеличивается количество высвобождаемых ионов в воде (рис. 40).
![Исследования по стандартизации и созданию лекарственных средств на основе плодов и семян лимонника китайского [Schizandra chinensis (Turcz.) Baill.].](/i/i/4228/373472.png "Исследования по стандартизации и созданию лекарственных средств на основе плодов и семян лимонника китайского [Schizandra chinensis (Turcz.) Baill.]. Сатдарова Фарида Шамильевна")
