Введение к работе
. Актуальность темы.
Создание эффективных лекарственных препаратов, обладающих минимальными побочными эффектами, - одна из основных проблем фармацевтической технологии. В настоящее время ее решение осуществляется разработкой либо принципиально новых субстанций, либо новых лекарственных форм, обеспечивающих оптимальную терапевтическую эффективность уже известных и хорошо зарекомендовавших себя лекарственных веществ. Объемы и сроки исследований новой лекарственной формы значительно ниже, что делает этот путь экономически более выгодным.
Одним из основных требований, предъявляемых к кардиотропным препаратам, является поддержание эффективной концентрации в крови без появления пиковых участков, ответственных за проявление побочных эффектов. Это достигается применением лекарственных форм с контролируемым высвобождением. В то же время в настоящее время антиаритмические средства этмозин и этацизин выпускаются в виде обычных таблеток, не позволяющих контролировать параметры высвобождения, а пролонгированные пероральные антиангинальные препараты изосорбида динитрата (ИСДН) на российском фармацевтическом рынке представлены только зарубежными производителями. В связи с этим очевидна актуальность разработки и создания отечественных препаратов этмозина, зтацизина и ИСДН с заданными параметрами высвобождения.
Таблетки являются широко распространенной пероральной лекарственной формой. Они удобны в применении, стабильны в современных видах упаковки, технологии их разработаны и автоматизированы. Существует много приемов модификации высвобождения из этой лекарственной формы. Одним из наиболее перспективных является создание матричных таблеток. При этом особенное внимание следует уделять выбору полимерного носителя, обеспечивающего контролируемое высвобождение лекарственного вещества из матрицы.
Среди отечественных полимеров, используемых в качестве
матрицеобразующих компон^щ>в^ .осрЬы^инд^р ;с представляет новый класс
БИЬ-І'-МЕКА С.Петербург
2 соединений - интерполимерные комплексы (ИПК), являющиеся
продуктами межмолекулярных реакций химически комплементарных макромолекул (полианионов и поликатионов либо доноров и акцепторов протонов). На основе композиционного полимерного носителя (КПН-1), представляющего собой интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, разработаны и внедрены в промышленное производство матричные таблетки пролонгированного действия: противоастматический препарат «Теопэк» и противоаритмический препарат «Хинипэк». Выбор ИПК в качестве материала для создания пероральных пролонгированных систем обусловлен, прежде всего, его биосовместимостью, стабильностью, рН-зависимой растворимостью и доступностью сырья для его производства. Кроме того, физико-химические свойства этого класса соединений, связанные с кооперативным характером взаимодействия химически комплементарных макромолекул, дают возможность регулировать подачу биологически активных соединений. Таким образом, КПН-1 обладает рядом ценных свойств, что позволяет продолжать исследования по созданию новых лекарственных препаратов с регулируемой фармакокинетикой на его основе.
Целью настоящей работы является изучение механизмов регулирования кинетики высвобождения лекарственных веществ из матричных таблеток на основе композиционного полимерного носителя КПН-1 и научно-обоснованная разработка состава и технологии матричных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата с использованием данного полимера, обеспечивающих заданные параметры высвобождения лекарственных веществ и необходимые фармакокинетические характеристики. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
Исследовать взаимодействие лекарственных веществ и КПН-1 в растворах и лекарственных формах в средах, моделирующих условия желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). На основании этих исследований определить механизмы высвобождения из матричных систем.
з
Изучить влияние фармацевтических факторов,
контролирующих высвобождение лекарственных веществ из матричных таблеток
на основе КПН-1 (доли полимера в таблетке, технологии получения, площади
поверхности и т.д.).
На основании проведенных исследований обосновать и разработать состав матричных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата на основе КПН-1.
Разработать технологии получения матричных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата с контролируемым высвобождением.
Определить показатели качества и разработать методики их анализа в полученных таблетированных препаратах.
Исследовать стабильность матричных таблеток в процессе хранения для обоснования сроков годности препаратов.
Изучить фармакокинетические показатели разработанных препаратов.
На основании результатов исследований разработать проекты нормативной документации на предложенные препараты.
Научная новизна исследования. Впервые для систем на основе КПН-1 изучено влияние фармацевтических факторов на профиль высвобождения лекарственных веществ из матричных таблеток. На основании проведенных исследований разработаны составы и технологии новых лекарственных препаратов, обладающих заданными параметрами высвобождения: таблеток изосорбида динитрата с использованием двух видов субстанций - с лактозой и микрокристаллической целлюлозой в качестве разбавителя, таблеток этмозина и таблеток этацизина.
Изучено и экспериментально исследовано (методами потенциометрического титрования, ИК-спектроскопии и сканирующей электронной микроскопии) взаимодействие лекарственных веществ (этмозина и этацизина) с полимерным носителем КПН-1 в составе лекарственной формы, представляющей собой матричную систему. Установлены механизмы, определяющие процессы высвобождения лекарственных веществ из матрицы, изучены изменения
4 структуры лекарственной формы, протекающие под действием сред с
физиологическими значениями рН, соответствующими различным отделам ЖКТ.
Показано, что в кислой среде желудка за счет образования слоя гидрогеля из
КПН-1 происходит торможение высвобождения этмозина и этацизина. В среде
кишечника лекарственное вещество находится в двух состояниях: не связанном с
матрицей и в виде комплекса с полимером. Изучены профили высвобождения in
vitro действующих веществ из исследуемых лекарственных форм. Проведенный
анализ позволяет выделить три фазы: начальное растворение лекарственного
вещества с поверхности таблетки (первая фаза), сопровождающееся
формированием наружного гелевого слоя из набухшего полимера, тормозящего
последующую диффузию лекарственного вещества из более глубоко лежащих
слоев в кислой среде (вторая фаза), и затем в среде с нейтральными значениями
рН равномерное медленное высвобождение (третья фаза).
Предложены показатели и установлены нормы качества пролонгированных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата, учитывающие физико-химические свойства действующих и вспомогательных веществ и разработаны методики их контроля. Разработаны методики анализа плохо растворимых препаратов по тесту «Растворение» с добавлением ПАВ в среду высвобождения. Предложено проводить подбор концентрации ПАВ на основании измерения его критической концентрации мицелообразования (ККМ).
Впервые получены пролонгированные таблетки изосорбида динитрата с использованием субстанции с микрокристаллической целлюлозой в качестве разбавителя.
Фармакокинетические исследования разработанных таблеток изосорбида динитрата показали, что они не уступают по своим параметрам препарату «Кардикет ретард» (Schwarz Pharma AG, Германия), хорошо зарекомендовавшему себя на российском фармацевтическом рынке.
Степень новизны проведенных исследований подчеркивается заявками на изобретение: «Пролонгированный антиаритмический препарат этмозина и способ его получения» №2004115703 от 25мая 2004г, «Пролонгированный антиаритмический препарат этацизина и способ его получения» №2004115705 от
5 25мая 2004г, «Пролонгированный антиангинальный препарат изосорбида
динитрата и способ его получения» №2004115704 от 25мая 2004г.
Практическая значимость работы. На основании проведенных
исследований разработаны:
Оптимальные составы матричных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата на основе отечественного полимерного носителя КПН-1.
Технологические схемы получения таблеток с названными лекарственными веществами.
Методики определения качества разработанных пролонгированных таблеток по показателям: подлинность, растворение, посторонние примеси и количественное определение.
Проекты фармакопейных статей на «Этмозина таблетки пролонгированные 0,2 г», «Этацизина таблетки пролонгированные 0,1 г», «Изосорбида динитрата таблетки пролонгированные 0,06г, 0,08г, 0,12 г».
Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на 4-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (г. Москва 2003г.); XI Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (г. Москва 2004 г.) и IIой Всероссийской научной конференции «Биомедицинские технологии» (г. Москва 2004 г.). Апробация работы проведена на межкафедральной конференции специальных кафедр фармацевтического факультетаММА им. ИМ. Сеченова (г. Москва 2004 г).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе поданы 3 заявки на изобретение РФ.
Положения, выдвигаемые на защиту:
Результаты исследования процесса взаимодействия между ацилпроизводными фенотиазина (АЦПФ) и полимерным носителем, формирующим матрицу, и его влияния на механизм высвобождения из лекарственной формы;
Исследование структуры полимерной матрицы, содержащей этмозин и этацизин, в условиях, моделирующих желудочно-кишечный тракт;
Результаты изучения влияния фармацевтических факторов (доли
полимера в таблетке, технологии получения, площади поверхности и т.д.) на высвобождение действующих веществ из матричных таблеток на основе КПН-1;
Результаты исследований по разработке и обоснованию состава и технологии получения матричных таблеток этмозина, этацизина и изосорбида динитрата на основе КПН-1;
Методы анализа и результаты определения показателей качества разработанных лекарственных форм;
Результаты исследования стабильности и установления сроков годности разработанных препаратов;
Оценка биологической доступности разработанных препаратов на основании фармакокинетических исследований.
Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения. Диссертационная работа выполнена в соответствии с федеральной целевой программой «Развитие медицинской промышленности в 1998 - 2000 годах и на период до 2005 года», утвержденной постановлением правительства РФ от 24 июня 1998 г №650, а также в соответствии с планом НИР кафедры фармацевтической технологии ММА им. И.М. Сеченова по теме: "Исследование кинетики физико-химических и биотехнологических процессов получения биологически активных соединений, готовых лекарственных средств и разработка технологий их получения" (№ гос. регистрации 01.200.110544).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 5-й глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы и приложения. Содержит 229 страниц печатного текста, 24 таблицы, 58 рисунков. Библиографический указатель включает 181 источник литературы, из которых 41 на иностранных языках.
