Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 5
ВВЕДЕНИЕ 6
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12
1.1. Пероральные ЛФ с различными типами высвобождения 12
Анализ пероральных лекарственных форм противосудорожных препаратов 15
Анализ пероральных лекарственных форм противовирусных препаратов 19
Вспомогательные вещества, использующиеся для варьирования биофармацевтических характеристик пероральных
лекарственных форм 24
1.5. Методы получения пероральных ЛФ с заданными
биофармацевтическими характеристиками 30
Выводы к главе 1 40
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 41
Материалы исследования 41 2.1.1. Лекарственные вещества 41 2.1.2.Вспомогательные вещества 43
Методы исследования 47 2.2.1 .Физические методы исследования 47 2.2.2.Определение технологических характеристик
таблетируемых порошков и гранулятов 48
2.2.3.Оценка качества пролонгированных препаратов бепродона
и алпизарина 49
2.2.4.Статистические методы анализа 63
Выводы к главе 2 64
Глава 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИИ И
ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОЛОНГИРОВАННЫХ ТАБЛЕТОК БЕПРОДОНА 65
3.1. Подходы к созданию пероральных
пролонгированных лекарственных форм на основе КПН 65
Изучение влияния доли ИПК на высвобождение бепродона из матричных таблеток 67
Изучение влияния ИПК на высвобождение бепродона 69
Исследование влияния ИПК на растворимость бепродона 70
Разработка технологии получения пролонгированных таблеток бепродона 74
Изучение физико-химических и технологических характеристик субстанций бепродона и КПН 74
Изучение влияния давления прессования на механическую прочность таблеток и высвобождение ЛВ 78
Получение таблеток бепродона с предварительным сухим гранулированием 80
Получение таблеток бепродона с предварительным влажным гранулированием 81
Технологическая схема получения пролонгированных таблеток бепродона 86
Оценка качества разработанных пролонгированных таблеток бепродона 89
Изучение стабильности пролонгированных таблеток бепродона
в процессе хранения методом «ускоренного старения» 95
Выводы к главе 3 99
Глава 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИИ И ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОЛОНГИРОВАННЫХ ТАБЛЕТОК АЛПИЗАРИНА 100
Изучение влияния доли ИПК на высвобождение алпизарина из таблеток ' 100
Разработка технологии пролонгированных таблеток алпизарина 101 4.2.1. Изучение физико-химических и технологических характеристик
4
порошков субстанций лекарственного и вспомогательного веществ 101
4.2.2. Получение таблеток алпизарина с предварительным
гранулированием 103
4.2.3.Получение таблеток ализарина на основе ИПК с раздельным
гранулированием лекарственного и вспомогательного веществ 107
4.2.4. Получение таблеток алпизарина из гранулята, покрытого
оболочкой КПН 124
4.3. Оценка показателей качества разработанных пролонгированных
таблеток алпизарина 139
Выводы к главе 4 146
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 147
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 149
ПРИЛОЖЕНИЕ 167
5 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
!
Введение к работе
Создание технологий новых и совершенствование традиционных лекарственных одна из основных задач, стоящих перед фармацевтической промышленностью.
Одним из перспективных направлений в развитии фармацевтической технологии в настоящее время является создание лекарственных форм с оптимальными фармакокинетическими характеристиками.
Препараты пролонгированного действия обладают рядом преимуществ перед традиционными ЛФ:
Длительное поддержание концентрации действующего вещества в крови на терапевтическом уровне без существенных колебаний;
Сокращение общего количества ЛВ, необходимого для достижения терапевтического эффекта путем более полного его использования;
Уменьшение частоты возникновения и интенсивности побочных эффектов, связанных с перепадами концентрации лекарственного вещества в крови;
Снижение частоты возникновения устойчивой микрофлоры, аллергических реакций и т.д.; Увеличение биодоступности;
Уменьшение вводимой суточной дозы лекарственного вещества; Сокращение числа приемов до 1-2 раз в течение суток; Удобство приема пациентами, и как следствие улучшение качества жизни;
Экономия времени обслуживающего персонала путем замены 3-5-7
разовых доз одной ежедневной.
Самой распространенной пероральной лекарственной формой являются
таблетки. Они. удобны в применении, стабильны в современных видах
упаковки, технологии их разработаны и автоматизированы. Одним из наиболее
перспективных направлений развития современных технологий таблетирования
7 является создание таблеток на основе полимерных носителей, обеспечивающих биофармацевтическую коррекцию фармакокинетических показателей лекарственного вещества. При этом особое внимание следует уделить выбору полимера.
Среди отечественных полимеров, используемых для модификации высвобождения лекарственных веществ из лекарственной формы, особый интерес представляет интерполимерный комплекс на основе полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля - композиционный полимерный носитель (КПН). Выбор КПН в качестве материала для создания пролонгированных пероральных лекарственных форм обусловлен его биосовместимостью, стабильностью, рН-зависимой растворимостью, доступностью сырья для его производства, возможностью его использования в качестве матрицеобразующего и пленкообразующего компонента лекарственных форм. Таким образом, КПН обладает рядом ценных свойств, что делает полимер актуальным для создания новых лекарственных препаратов с заданными биофармацевтическим характеристиками на его основе.
Поддержка концентрации ЛВ на постоянном уровне имеет важное значение для лечения таких заболеваний как, например, стенокардия, диабет, эпилепсия и других хронических заболеваний.
Целью настоящей работы является научно-обоснованная разработка
состава и технологии таблеток бепродона и алпизарина на основе
интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и
полиэтиленгликоля, обеспечивающих заданные параметры высвобождения лекарственных веществ.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
У Изучить физико-химические и технологические свойства лекарственных и вспомогательных веществ;
На основании проведенных исследований обосновать и разработать состав пролонгированных таблеток бепродона;
Предложить оптимальный состав таблеток алпизарина на основе ИПК;
Разработать технологии получения таблеток с замедленным высвобождением бепродона и алпизарина;
Определить показатели качества и разработать методики анализа лекарственных веществ в полученных таблетированных лекарственных формах;
Изучить профили высвобождения «in vitro» лекарственных веществ из пролонгированных таблеток и факторы, влияющие на высвобождение;
Исследовать стабильность пролонгированных таблеток бепродона и алпизарина в процессе хранения для обоснования сроков годности препаратов;
На основании результатов исследований разработать* проекты нормативной документации на пролонгированные лекарственные формы бепродона и алпизарина.
Методы исследования. В работе использованы физико-химические, технологические и математические методы статистической обработки и анализа экспериментальных данных.
Научная новизна исследования. Впервые разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы рациональные составы и оптимальные технологические схемы получения таблеток бепродона и алпизарина, обладающих заданными параметрами высвобождения.
Установлена связь между структурой субстанций малорастворимых лекарственных .веществ (бепродона, алпизарина) и технологической схемой получения пролонгированных таблеток матричного типа. Для бепродона, имеющего выраженную кристаллическую структуру, возможно использование любой традиционной технологической схемы таблетирования (прямое прессование, с предварительным сухим и влажным гранулированием). Для
9 мелко кристаллического алпизарина потребовалось использование нестандартных технологических схем получения таблеток: с предварительным раздельным гранулированием действующего и вспомогательного веществ и получение таблеток из гранул, покрытых оболочкой мелкодисперсного порошка ИПК.
Впервые разработана технология нанесения пленочного покрытия на гранулы из наночастиц порошка ИПК в обдукторе.
Определены поверхностно-активные свойства интерполимерного комплекса. Показано, что высвобождение из лекарственных форм матричного типа на основе ИПК носит двухфазный характер. На первой фазе высвобождения ИПК за счет поверхностно-активных свойств выполняет функции активатора высвобождения, что важно для малорастворимых лекарственных веществ, таких как бепродон. На второй фазе за счет матрицеобразутощих свойств ИПК обеспечивает пролонгированное высвобождение лекарственного вещества.
Установлены механизмы, определяющие процессы высвобождения алпизарина из таблеток на основе ИПК, протекающие под действием сред с физиологическими значениями рН, которые соответствуют различным отделам желудочно-кишечного тракта.
Разработаны методики анализа пролонгированных таблеток бепродона и алпизарина, учитывающие физико-химические свойства действующих и вспомогательных веществ.
Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны:
Состав и технология получения пролонгированных таблеток бепродона.
Составы и технологии получения таблеток алпизарина с замедленным высвобождением лекарственного вещества.
Методики определения качества пролонгированных таблеток бепродона и алпизарина по показателю «Растворение».
Нормы и показатели качества разработанных пролонгированных лекарственных препаратов, методики количественного определения.
Проекты фармакопейных статей на пролонгированные таблетки бепродона по 100 мг и 250 мг, на пролонгированные таблетки алпизарина по 250 мг.
^ Проект опытно-промышленного регламента на таблетки алпизарина по 250 мг.
Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на ХШ и XVI Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва 2006 г. и 2007 г.) и пятой Всероссийской научной конференции «Биомедицинские технологии» (г. Москва 2007 г.). Апробация работы проведена на межкафедральной конференции специальных кафедр фармацевтического факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (г. Москва 08.11.2007 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Положения, выдвигаемые на защиту:
Результаты изучения физико-химических и технологических характеристик бепродона, алпизарина и ИПК;
Результаты разработки состава и технологии пролонгированных таблеток бепродона и алпизарина, полученных на основе интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля;
Методы анализа лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением лекарственных веществ (бепродона, алпизарина);
Результаты изучения стабильности и установления сроков годности пролонгированных таблеток бепродона и алпизарина.
Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР
кафедры Общей фармацевтической биомедицинской технологии ММА им. И.М. Сеченова по теме: «Исследование кинетики физико-химических и биотехнологических процессов получения биологически активных соединений, готовых лекарственных средств и разработки технологии их получения» (государственный регистрационный номер темы 01.200.110544).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы и приложения. Содержит 171 страницу печатного текста, 39 таблиц, 36 рисунков. Библиографический указатель включает 174 источника литературы, из которых 44 на иностранных языках.
