Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 15
1.1. Местные анестетики, применяемые в медицинской практике 15
1.2. Состояние и перспективы применения лекарственных препаратов с поверхностноанесгечирующей активностью 25
1.3. Вспомогательные вещества и их роль в создании лекарственных форм полифункционального действия для наружного применения
1.3.1. ПЭО И их аналоги 35
1.3.2. Производные целлюлозы 39
1.3.3. Альгиновая кислота и ее производные 40
1.3.4. Вспомогательные вещества животного происхождения 41
1.3.5. Полисахариды микробного происхождения 45
1.3.6. Группа синтетических полимеров 45
1.3.7. Суппозиторные основы 48
ГЛАВА 2. Объекты и методы исследования S3
2.1. Лекарственные и вспомогательные вещества 53
2.2. Методы исследования
2.2.1. Идентификация, действующих веществ 56
2.2.2. Количественное определение действующих компонентов
2.2.3. Физико-химические и технологические методы исследования 64
2.2.4. Биофармацевтическое исследование лекарственных форм анилокаина 71
2.2.5. Фармакологическое исследование лекарственных форм 72
2.2.6. Микробиологические исследования 75
2.3. Обработка результатов 76
ГЛАВА 3. Обоснование составов. технологии и стан дартизация мазей анилокаина 77
3.1. Выбор оптимального состава мазей 77
3.1.1. Биофармацевтические исследования 94
3.1.2. Определение осмотической активности 101
3.1.3. Выбор антимикробного компонента
3.2. Разработка оптимальной технологии мазей 107
3.3. Стандартизация мазей 113
3.4. Изучение стабильности мазей анилокаина в процессе хранения
1 3.4.1. Определение степени высыхаемости „ 126
3.4.2. Исследование стабильности методом ТСХ і 27
3.5. Фармакологическая эффективность мазей анилокаина 135
3.5.1. Острая токсичность мази «Анилкам» 135
3.5.2. Субхроническая токсичность мази «Аникол» 136
3.5.3. Местноанестезирующее действие 138
3.5.4. Противовоспалительное действие І39
3.5.5. Влияние мазей анилокаина на заживление резаных ран 139
3.5.6. Влияние мазей на заживление ожоговых ран 142
3.5.7. Антимикробная активность мазей 143
Выводы по главе 3 - 144
ГЛАВА 4. Разработка составов. технологии и методов стандартизации суппозиториев с анилокаином экс темпорального изготовления и промышленного производства 147
4.1. Разработка состава и технологии суппозиториев с анилокаином экстемпорального изготовления 147
4.2. Разработка состава и технологии суппозиториев с анилокаином промышленного производства
4.2.1. Выбор оптимального состава 153
4.2.2. Разработка технологии 164
4.3. Оценка качества суппозиториев 168
4.4 Определение сроков годности 181
4.5. Клиническая апробация суппозиториев аиилокаина экстемпораль ного изготовления 188
Выводы по главе 4 „ 190
ГЛАВА 5. Разработка состава, технологии, биофарма цевтические исследования и стандартизация биорастворимых лекарственных пленок 192
5.1. Выбор состава 193
5.2. Технология получения 212
5.3 Стандартизация 216
5-4. Изучение стабильности пленок в процессе хранения 233
5.5. Клиническая апробация пленок 238
Выводы по главе 5 244
ГЛАВА 6. Разработка аэрозольной лекарственной формы анилокаина для ветеринарной практики 245
6.1. Выбор состава 246
6.2. Технологический процесс производства аэрозоля 248
6.3. Стандартизация аэрозольной лекарственной формы 251
6.4. Исследование микробиологической чистоты 256
Выводы по главе 6 257
Общие выводы „ 259
Список литературы 261
Благодарности 295
Приложения 2
- Состояние и перспективы применения лекарственных препаратов с поверхностноанесгечирующей активностью
- Количественное определение действующих компонентов
- Выбор антимикробного компонента
- Оценка качества суппозиториев
Введение к работе
з
Актуальность темы Обеспечение населения России отечественными доступными и эффективными лекарственными средствами является одной из важнейших проблем фармацевтической науки и практики Сравнительный анализ ассортимента лекарственных средств по основным фармакотерапевтическим группам показывает, что лекарства отечественного производства на фармацевтическом рынке в настоящее время составляют около 31% (Г Барышникова, 2004, И Власова, 2004)
Актуальной проблемой современной медицины является лечение раневых и воспалительных процессов Независимо от этиопатогенеза они характеризуются наличием болевого синдрома, патогенной микрофлоры, гнойного экссудата, избыточной гидратации и т д Создание лекарственных форм для наружного применения, сочетающих в своем составе активные субстанции и вспомогательные вещества, направленно действующие на каждый фактор раневого процесса, является актуальной задачей фармакотерапии, в решении которой одно из главных мест занимает лечение с использованием мазей, суппозиториев, пленочных покрытий, аэрозолей и т д
Учитывая необходимость снятия болевых ощущений и воспалительных явлений, целесообразно в составе лекарственной формы использовать компоненты, обладающие местноанестезирующич и противовоспалительным действием С этой точки зрения интерес представляет высокоэффективный отечественный местный анестетик анилокаин, синтез которого осуществлен в Пермской государственной фармацевтической академии (В И Панцуркин, 1993) Как лекарственное средство анилокаин зарегистрирован (per номер 97/292/2) приказом министра здравоохранения РФ № 292 от 3 10 1997 года и внесен в Государственный реестр лекарственных средств России Ценным свойством анилокаина является выраженное поверхиостноанестезирующее действие, а также наличие противовоспалительной и умеренной антимикробной активности, чем он выгодно отличается от применяемых в медицинской практике других местных анестетиков Спектр фармакологического действия анилокаина предопределяет его использование в лекарственных формах наружного применения для медицинской и ветеринарной практики
Цель и задачи исследования
Целью настоящей работы является разработка на основе комплекса технологических, биофармацевтических, физико-химических, химических, микробиологических и фармакологических исследований эффективных и стабильных лекарственных форм анилокаина, обладающих полифакторным воздействием на раневые и воспалительные процессы
Для реализации указанной цели поставлены следующие задачи
=> проанализировать и обобщить данные литературы, касающиеся лекарственных средств, обладающих местноанестезирующим, противовоспалительным и антимикробным действием,
=ф провести выбор действующих компонентов и вспомогательных веществ с целью создания эффективных лекарственных препаратов,
=* разработать составы и рациональную технологию лекарственных форм анилокаина, обеспечивающие оптимальные технологические и потребительские характеристики,
=> установить факторы, влияющие на биодоступность анилокаина из лекарственных форм,
=* разработать показатели качества и способы контроля создаваемых лекарственных форм,
=> исследовать влияние вида упаковки и условий хранения на стабильность разработанных лекарственных препаратов,
=> на основании полученных результатов подготовить нормативную документацию на предлагаемые лекарственные препараты анилокаина,
=> провести лабораторно-клинические исследования по изучению специфической активности разработанных лекарственных форм
Научная новизна
Проведен комплекс технологических, физико-химических, биофармацевтических и фармакологических исследований для обоснования разработки лекарственных форм анилокаина для наружного применения, которые проявляют анестезирующий, противовоспалительный, ранозаживляющий и антимикробный эффект
Разработаны составы и технология эффективных мазей для местного лечения ран различной этиологии в медицинской и ветеринарной практике - мази «Анилкам»
5 и «Лникол», обладающие при минимальном компонентном составе и малой токсичности многонаправленным действием на гнойно-воспалительные процессы Биофармацевтическими исследованиями установлено, что добавление диметилсульфоксида в мазь «Аникол» увеличивает биодоступность анилокаина
На основании скрининга антимикробных средств по отношению к основным возбудителям раневой инфекции в качестве компонента мази «Анилкам» выбран диоксидин, установлена его оптимальная концентрация в лекарственной форме
В процессе доклинических и клинических исследований доказана эффективность действия мазей при лечении послеоперационных, поверхностных ран и воспалительных процессов, сопровождающихся сильными болевыми синдромами
На основе физико-химических, структурно-механических, технологических и биофармацевтических исследований разработаны составы и технология суппозиториев анилокаина экстемпорального изготовления и для промышленного производства С использованием математической модели планирования эксперимента проведен выбор основообразующих веществ для суппозиториев промышленного производства рекомендована гидрофильная основа на основе полиэтиленоксидов, для суппозиториев экстемпорального изготовления - гидрофобная на основе твердого жира Установлены сроки хранения, которые составили для лекарственной формы на гидрофильной основе 2 года, на гидрофобной основе 10 дней
Обоснован состав пленочной матрицы-носителя и технология биорастворимых лекарственных пленок (БЛП) анилокаина Методом математического планирования эксперимента выбраны композиции на основах, содержащих натрий карбоксиметил-целлюлозу, натрия альгинат и Натросол 250G-Pharm Установлено, что высокая скорость высвобождения анилокаина наблюдается из пленочной матрицы на основе Натросол 250G-Pharm, а композиции на основе натрий карбоксиметилцеллюлозы и натрия альгината можно отнести к пролонгированным системам В качестве антимикробных компонентов в составе пленок предложено использовать хлоргексидина биг-люконат и диоксидин, обладающие широким спектром антибактериальной активности
На основе технологических, физико-химических и химических исследований разработана экспериментальная аэрозольная лекарственная форма анилокаина для лечения ран животных
Разработаны унифицированные методики оценки качества действующих веществ, входящих в состав разработанных лекарственных форм
Для определения биодоступности и кинетики высвобождения анилокаина из лекарственных форм разработана методика кондуктометрического анализа
Новизна исследования подтверждена тремя патентами РФ на изобретения № 2091070 от 3 07 95 г , № 2139050 от 23 07 96 г и № 2116786 от 30 04 97 г Получена приоритетная справка № 2006100951 от 10 01 2006 г на патент и свидетельство № 7300600015 на интеллектуальный продукт, зарегистрированное ФГУП «ВНТИЦ» 24 012006 г
Практическая значимость работы.
На основании проведенных исследований разработаны
> состав, технология и способы контроля качества мази «Анилкам», про
ведены ее доклинические исследования Материалы нормативной документации
(проект ФСП, отчет по доклиническим исследованиям, проект инструкции по приме
нению) подготовлены для представления в ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора,
У состав, технология и способы контроля качества мази «Аникол» Фармакологическим комитетом МЗ РФ на основе проведенных клинических исследований (протокол № 9 от 11 09 97 г ) и представленной НД мазь «Аникол» рекомендована для применения в медицинской практике (протокол от 30 01 03 г ) ФСП «Мазь «Аникол» и «Инструкция по применению мази «Аникол» находятся на рассмотрении в ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора (письмо № 270-ИД от 20 02 07 г )
ТУ «Мазь «Аникол» и отчет о производственных испытаниях представлены в Ветфармбиосовет, на основании которых мазь рекомендована для применения в ветеринарной практике: в качестве местноанестезирующего, противовоспалительного и репаративного средства Разработано и утверждено «Наставление по применению мази «Аникол» в ветеринарии» (№ 13-5-2/1066 от 28 10 97 г ),
> с целью усовершенствования переработана ФС «Эмульсия консистент
ная вода/вазелин», используемая в качестве основы для мази «Аникол» Материалы
находятся на рассмотрении в ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора (письмо № 679 от
20 02 07 г),
>* «Методические указания по приготовлению и контролю качества суппо-
зиториев с анилокаином в условиях аптечных учреждений различных форм собствен-
пости», которые утверждены Региональным испытательным центром «Фарматест» г Перми 25 10 2005 г
У составы, технология и методы стандартизации биорастворимых лекарственных пленок (БЛП) на основе анилокаина «Анилгек» (анилокаин с хлоргексидина биглюконатом) и «Анилдиокс» (анилокаин с диоксидином)
> разработана аэрозольная лекарственная форма на основе анилокаина для лечения ран животных, которая апробирована в производственных условиях ООО "ТиЛ" (г Пермь) (акт апробации от 08 11 2006 г)
> получено свидетельство на рационализаторское предложение «Способ лечения гнойных ран в челюстно-лицевой области у детей» (удостоверение ПГМА № 2166от 13 02 01 г)
Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры фармацевтической технологии очного факультета и факультета дополнительного последипломного образования ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздра-ва» (акты от 24 04 03 г и 19 10 06 г ), в учебный процесс кафедр ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им ак Е А Вагнера Росздрава» стоматологии ФПК И ППС (акт от 09 10 06 г), кафедры детской стоматологии и ортодонтии (акт от 18 10 06 г ), фармакологии (акт от 01 12 03 г ), а также в учебный процесс курса фармакологии ГОУ ВПО «Пермская государственная сельскохозяйственная академия» (акт от 21 01 03 г)
Клинические исследования мази «Аникол» проведены в 15 медицинских учреждениях гг Москвы, Санкт-Петербурга, Перми, Ижевска, Тольятти, Уфы, а также поликлиниках и медицинских пунктах предприятий Пермского края
Получены положительные отзывы о производственных испытаниях мази «Аникол» в ветеринарной практике кинологического центра МО РФ (г Дубна, Моек обл), школы служебного собаководства Северо-Западного пограничного округа (Респ Карелия), конезавода № 9 (ст Ферма, Пермского р-на, Пермского края), свинокомплексов Самарской обл и «Пермский» (пос Майский, Краснокамского р-на, Пермского края)
Клиническая апробация суппозиториев анилокаина экстемпорального изготовления с положительными отзывами проведена в 3-х медицинских учреждениях гг Москвы и Перми
8 Комплексное клинико-функциональное исследование биорастворимых лекарственных пленок проведено на базе кафедры стоматологии ФПК и ППС, стоматологического отделения № 1 стоматологической клиники, клиники кафедры хирургической стоматологии ГОУ ВПО «ПГМА им ак Е А Вагнера Росздрава», МУЗ «ГСП № 2» и ЛПО № 1 (г Пермь)
Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях профессорско-преподавательского состава Пермской государственной фармацевтической академии 1997-2005 гг , 11-й, 12-й межгосударственной межвузовской научно-практической конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии» (Санкт-Петербург, 1999, 2000), I Республиканской научно-практической конференции «Применение лекарственных пленок в практической медицине» (Тюмень, 1999), Международной научно-практической конференции «Достижения и перспективы в стоматологии» (Москва, 1999), Российской научно-практической конференции «Патологическая боль» (Новосибирск, 1999), Международной конференции «Проблемы здоровья семьи - 2000» (Хургада (Египет), 1999), научных сессиях ПГМА (Пермь, 2000, 2002, 2006), III, IV Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2002, 2003), 8-м Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Омск, 2002), Международной научно-практической конференции «Образовательно-методическая система службы медицины катастроф» (Пермь, 2002), 3-ей Международной научно-практической конференции молодых ученых «Санкт-Петербургский научный Форум - 2003» (Санкт-Петербург, 2003), X, XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003, 2006), 6-й Всероссийской конференции с международным участием «Раны и раневая инфекция Новые технологии в диагностике и лечении хирургической инфекции на основе доказательной медицины» (Москва, 2003), 3-ей Международной научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы спортивной медицины, лечебной физкультуры, физиотерапии и курортологии» (Москва, 2004), 2-й Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Пермь, 2004), Международной научно-практической конференции «Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем и будущем», посвященной 85-летию академии (Санкт-Петербург, 2004), научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы колопрокгологии» (Москва, 2005), 2-
9 м Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005), Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы фармакологии и фармации» (Новосибирск, 2005), I Международном Форуме «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2005), конференции Российского фонда фундаментальных технологий с международным участием «Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий» (Владимир, 2005)
Публикации Основное содержание диссертации представлено в 59 публикациях, из них 1 монография, 3 патента РФ на изобретения, 1 удостоверение на рационализаторское предложение, 9 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК Всего по теме диссертации опубликовано 107 печатных работ
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пермской государственной фармацевтической академии (№ государственной регистрации 01 9 50 007426)
На защиту выносятся результаты теоретических и экспериментальных (технологических, биофармацевтических, физико-химических, химических, микробиологических, фармакологических) исследований по обоснованию и разработке составов, технологии, способов стандартизации стабильных и эффективных лекарственных форм отечественного местного анестетика аиилокаина
Структура и объем диссертации Диссертационная работа содержит введение, обзор литературы, б глав экспериментальных исследований, общие выводы, список литературы и приложение, в котором представлены документы, подтверждающие практическую значимость полученных результатов
Состояние и перспективы применения лекарственных препаратов с поверхностноанесгечирующей активностью
Успехи современной медицины во многом обусловлены разработкой и внедрением в практику новых лекарственных средств, позволяющих безболезненно проводить различные вмешательства, большинство которых сопровождается болевыми ощущениями. Только адекватное обезболивание С одной стороны, уменьшает у пациента напряжение, страх и предотвращает формирование у него негативного отношения к процедуре, с другой - защищает нервную систему врача, обеспечивая более качественную и безопасную его работу [18.19.22,33.68.73.117,202216,244].
Наиболее удобным и безопасным способом контроля над болью остается местная анестезия [5.12.40.140,150.185.2] 1,264,299]. Несмотря на имеющийся значительный ассортимент местноанестезирующих средств на фармацевтическом рынке России, требования практических работников удовлетворены недостаточно. При выборе ЛВ для обезболивания оценивают не только его фармакологические свойства, но и путь, которым он будет введен в организм. поскольку от этого зависят биодоступность, время начала терапевтического эффекта, побочные действия препарата [37.243.248.301]. Поэтому поиск и внедрение в практику новых анестетиков и ЛФ на их основе является актуальной задачей.
Проблема местного обезболивания решается в настоящее время в двух направлениях: с одной стороны ведется поиск новых высокоактивных средств, а с другой - разрабатываются новые технологии их применения - совершенствуются методы введения и используемый инструментарий.
Характер действия МА определяется их химическим строением, так как химическая структура и физико-химические свойства непосредственно определяют терапевтическую активность и токсичность препаратов и их метаболитов. Сопоставление этих параметров позволяет прогнозировать место местного анестетика в анестезиологической практике, показания и противопоказания к его применению [255].
Так, сложиоэфирная связь быстрее разрушается в тканях под действием холинэстеразы. поэтому препараты этой группы действуют непродолжительно по сравнению с амидами. Продукты распада при этом вызывают различные побочные явления. Амиды метаболизируются микросомальными ферментами печени, действуют более длительно, лучше диффундируют в ткани. Аллергические реакции на МА этой группы выражены слабее [185]. Наличие в молекуле ароматического кольца, промежуточной цепочки и аминогруппы оказываются важными элементами структуры для проявления физико-химических свойств, а, следовательно, и фармакокинетикн МА. В то же время от фармакокинетикн (всасывания, связывания с белками плазмы крови и тканей, метаболизма и выведения) зависит концентрация МА на рецепторе. т.е. местноанестезирующая активность, а также способность всасываться в кровь и оказывать системное действие, в том числе токсическое. Транспорт лекарств через мембрану нервных окончаний и волокон, основу которой составляют липопротеиды. зависит от липофильности. Поэтому для проявления местноанестезирующего действия в тканях должно произойти преобразование анестетика-соли в основание, хорошо растворимое в липидах и проникающего через мембрану нервного волокна [180.185]. Например, новокаин имеет невысокую растворимость в жирах, что объясняет его малую активность и токсичность. У лндокаина растворимость в жирах более выражена. он легко проникает через тканевые мембраны, может использоваться для всех видов анестезии, в том числе и поверхностной. По активности и скорости наступления эффекта он значительно превосходит новокаин. В то же время благодаря высокой липофильности лидокаин легче всасывается в кровь и оказывает системное действие, поэтому токсичность лндокаина выше, чем у новокаина. Следовательно, от липофильности зависит не только активность, но и токсичность местного анестетика. Самый высокий показатель липофильности характерен для бупивакаина. имеющего наибольшую активность, а также токсичность [! 85,253]. Анестезирующими свойствами обладают соединения, относящиеся к различным классам органических веществ. Так. активностью обладают жир-ноароматические вторичные и особенно третичные амины. Эффективные соединения найдены в ряду простых эфиров диалкиламиноспиртов. среди ди-алкиламиноалкнловых эф л ров коричной, дифеиилуксусной кислот, замещенных производных карбаминовой кислоты, амидов и гуанидинов. а также в ряду аминокетонов и т.д. Известно более шестидесяти анестезирующих веществ, часть которых в виде препаратов продолжают использоваться в медицине и в настоящее время [274].
По химической структуре МЛ являются сложными эфирами: кокаин. анестезин, новокаин, дикаин или ароматическими амидами N-замещенных аминокислот: лидокаин. тримекаин, пиромекаин. бупивакаин. артикаин. Сточки зрения практического применения анестетики подразделяются на следующие группы: - применяемые для поверхностной анестезии (кокаин, дикаин. анестезин. пиромекаин); - применяемые для инфилътрационной и проводниковой анестезии (новокаин. тримекаин. бупивакаин); - применяемые для всех видов анестезии (лидокаин). Применение некоторых лекарственных веществ только для поверхностной анестезии объясняется тем. что они либо довольно токсичны (кокаин. дикаин). либо плохо растворимы в воде (анестезин) [84,297]. Основные требования, предъявляемые к местным анестетикам следующие: высокая степень избирательности действия на нервную ткань; отсутствие побочных реакций и малая токсичность; быстрое наступление анестезии, которая должна быть достаточной глубины и продолжительности независимо от способа введения анестетика; хорошая растворимость в воде, стабильность при хранении и стерилизации: желательно наличие сосудосуживающего действия. К сожалению. МА, отвечающих всем вышеперечисленным требованиям. пока не существует. Каждому их них присущи определенные недостатки. которые учитываются при выборе лекарственного средства [12.185].
Одними из первых МА. применяемых в медицинской практике, были ЛС. имеющие структуру сложных зфиров. Их основным недостатком является быстрое гидролитическое разрушение в тканях, почему они через определенный Промежуток времени теряют свою активность.
Исторически первым из этой группы МА стал использоваться кокаин ([1к-(зкзо.зкзо)]-Метил-3-(бензоилокси)-8-метил-8-азабиіщкло[3.2.1]октан-2-карбоксилат). который обладает поверхностной анестезирующей активностью. но характеризуется высокой гоксичностыо. Даже для поверхностной анестезии кокаин следует применять с осторожностью, так как он всасывает ся слизистыми оболочками и может быть причиной развития побочных и токсических эффектов. В последнее время ставится вопрос об исключении кокаина из арсенала ЛС по причине его значительной токсичности и с учетом опасности развития психической зависимости при его длительном применении [292].
Количественное определение действующих компонентов
В молекуле ХГБ присутствует кислота глтоконовая, для идентификации которой использовали реакцию комплексообразования с хлоридом окисного железа (III).
Методика: 0,1 г плёнки растворяли в 25 мл воды очищенной. К 10 мл полученного раствора прибавляли 3 мл раствора хлорида окисного железа (III) и нафевали до кипения. Раствор из светло-желтого становился темно-оранжевым, после прибавления 1 мл кислоты хлористоводородной концентрированной раствор становился желтым [233]. 2.2.2. Количественное определение действующих компонентов
Определение анилокаина в лекарственных формах проводили по методике, разработанной доктором фармацевтических наук, проф. Чекрышки-ной Л.А. и кандидатом фармацевтических наук, доц. Малковой Т.Л. для субстанции и модифицированной к лекарственным формам.
Мази: около 0,5 г мази (т.н.) помещали в коническую колбу вместимостью 250 мл. Мазь «Аннкол» растворяли в 15 МЛ хлороформа, добавляли 15 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной и 2 капли смешанного индикатора. Мазь «Анилкам» растворяли в 10 мл 0,05 М раствора кислоты хлористоводородной, добавляли 20 мл хлороформа, 2 капли смешанного индикатора и титровали при энергичном перемешивании 0,015 М раствором натрия лаурилсульфата до перехода зеленой окраски хлороформного слоя в розово-фиолетовую.
Суппозитории: около 0,5 г препарата (т.н.) помещали в коническую колбу вместимостью 250 мл, растворяли в 30 мл 0.1 М раствора кислоты хлористоводородной, добавляли 20 мл хлороформа, 2 капли смешанного индикатора и титровали при энергичном перемешивании 0,015 М раствором натрия лаурилсульфата до перехода зеленой окраски хлороформного слоя в розово- фиолетовую.
Бнорастворнмые лекарственные пленки: пленку размером 1x2 см помещали в коническую колбу вместимостью 250 мл, растворяли в 5 мл воды очищенной, добавляли 5 мл 0,1 М кислоты хлористоводородной, 20 мл хлороформа, 1 каплю смешанного индикатора и титровали 0,015 М раствором натрия лаурилсульфата до перехода зеленой окраски хлороформного слоя в розово-фи о летову ю. Аэрозоль: около 1,0 г (т.н.) препарата помещали в коническую колбу вместимостью 250 мл, добавляли 5 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной, 20 мл хлороформа, 2 капли смешанного индикатора и титровали 0.015 М раствором натрия лаурилсульфата до перехода зеленой окраски хлороформного слоя в розово-фиолетовую.
Параллельно проводили контрольный опыт. 1 мл 0,015 моль/л раствора лаурилсульфата натрия соответствовало 0.005035 г анилокаина. Примечание 1 .Приготовление 0.015 М раствора натрия лаурилсульфата. 4,5 г Натрия лаурилсульфата (ТУ 6-00-64-75) растворяли примерно в 500 мл воды очищенной в мерной колбе объемом I л при плавном перемешивании, доводили объем до метки, при необходимости фильтровали. При приготовлении раствора наблюдается вспенивание, которое исчезало при стоянии или охлаждении. 2. Очистка натрия лаурилсульфата. 10,0 г натрия лаурилсульфата (ТУ 6-00-64-75) растворяли при на гревании до кипения в 100 мл спирта 95%, фильтро вали горячим под вакуумом, После охлаждения рас твор оставляли на 24 часа при температуре 2-3С. Выпавшие кристаллы отделяли фильтрованием, ис пользуя водоструйный насос, промывали 10 мл спир та 95% и высушивали при 60С до постоянной массы. 3. Подготовка димедрола Димедрол (ФС 42 2802-91). содержащий основного вещества не менее 99.90%. очищали перекристаллизацией из спирта 95%. 13,6 г димедрола растворяли в 10 мл спирта 95% при нагревании на водяной бане до 70-80С. фильтровали горячим. После охлаждения раствор ос тавляли на 24 часа при температуре 2-3С. Выпавшие кристаллы отделяли фильтрованием, используя водо струйный насос Сушили на воздухе при комнатной температуре 24 часа и затем при 100-105С до постоянной массы. После очистки димедрол проверяли на содержание основного вещества (ФС 42-2802-91). Хранили в эксикаторе нал прокалённым кальция хлоридом. 4. Приготовление смешанного индикатора. 20 мл 0,1 % спиртового раствора диметилового желтого смешивали с 10 мл 0,1 % спиртового раствора метиленового голубого. Для количественного определения днмекендэ в мази «Аникол» использовали методику дихроматометрического титрования [45]: около 0,5 г препарата (т.н.) помещали в коническую колбу с притертой пробкой объемом 200 мл, прибавляли 50 мл 0,1 М раствора калия дихромата и 10 мл кислоты серной концентрированной. Колбу закрывали пробкой и нагревали на песчаной бане в течение 15 мин. После охлаждения прибавляли 15 мл 5% раствора калия йодида и выделившийся йод титровали 0,1 М раствором натрия тиосульфата до перехода окраски от коричневой до сине-зеленой. Параллельно проводили контрольный опыт. 1 мл 0,1 М раствора натрия тиосульфата соответствовало 0,003907 г димексида. Диоксид ни в мази «Анилкам» и аэрозоле определяли спектрофотомет-рическим методом [234] при длине волны 375 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм на спектрофотометре СФ 103. В качестве раствора сравнения использовали воду очищенную Параллельно измеряли оптическую плотность раствора рабочего стандартного образца диоксидина.
Приготовление раствора рабочего стандартного образца (РСО) диоксиднна: 0.05 г диоксидина (т.н.), отвешенного в бюкс, растворяли а небольшом количестве воды очищенной (10 мл), подогретой до 60ПС. Раствор диоксидина переносили в мерную колбу объемом 100 мл, дважды тща
Выбор антимикробного компонента
В Российской Федерации ежегодно регистрируется более 1 ] млн. больных с различными ранами травматического происхождения, осуществляется около 1.5 млн. оперативных вмешательств, выполняемых а условиях стационара, и примерно 4 млн. - в поликлиниках [31.303]. Купирование этих патологий в кратчайшие сроки без осложнений возможно только при достаточном обеспечении лечебных учреждений современными эффективными рано-заживляющими препаратами.
Лекарственные средства в виде мазевых аппликаций издавна занимают одно из важных мест в терапии раневых повреждений и составляют в настоящее время 80% среди готовых дерматологических ЛФ. Их отличает простота изготовления, дешевизна, удобство применения, что имеет немаловажное значение [197,268].
Практическая медицина на сегодняшний день располагает целым рядом ЛС для местного воздействия на 1 фазу раневого процесса. В тоже время ассортимент отечественных препаратов, применяемых для лечения II фазы раневого процесса, весьма ограничен и представлен комбинированными мазями на осмотической основе метилдиоксилином и стрептонитолом. К недостатку данных мазей относится отсутствие в их составе местноанестезирую-щего компонента.
При разработке составов и технологии мазей с анилокаином исходили из современных требований комплексного (обезболивающего, ггротивовоспа-лительного. ранозаживляющего. антимикробного) воздействия на рану При малокомпонентном составе.
С целью выбора рациональной концентрации анилокаина на первом этапе работы проведены исследования по верхи остноанес тезирую щей актив 7S ности его водных растворов по методу Ренье-Валетта. Результаты исследования, представленные в табл. 2, показали, что 5% концентрация анестетика является оптимальной. При увеличении концентрации от 5% до 10% и 15% индекс Ренье изменяется незначительно при практически одинаковой продолжительности анестезии.
Таблица 2 Результаты определении по вер хностноанестез и руюшего действия водных растворов аннлоканна различной концентрации
Оптимальный носитель для мазей должен обеспечивать нетравматич-ность нанесения на поврежденные участки, равномерность распределения, проявлять длительную и сильную осмотическую активность в I фазе раневого процесса, создавать благоприятные условия для регенерации раны во II фазе, и, главное, высокую биологическую доступность ЛВ. В связи с этим проведен комплекс исследований с использованием физических, физико-химических, микробиологических и биологических методов [265]
В качестве основ, изучено 43 композиции гидрофильного и 20 - эмульсионного характера (табл. 3 и 4), составы которых известны из литературы.
Одним из основных критериев качества эмульсионных составов является стабильность, которая определяется совокупностью их кинетической, агрегативной и конденсационной устойчивости. Мази при хранении не должны расслаиваться, изменять свою консистенцию. Особенно важно, чтобы они были стабильны при температурах, отражающих зональные температурные колебания При получении композиций исследуют их способность к выделению жидкой фазы (вода, масло и другие компоненты) Для этого мази центрифугируют (коллоидная стабильность) или определяют термостабильность при повышенной (40-42 "С) температуре, замораживании (до -20 (1С) и при резко меняющихся температурных условиях [63]. Мазь считается стабильной, если после проведенных испытаний не наблюдается выделение масляной или водной фазы. Оценку коллоидной и термостабильности эмульсионных композиций проводили по методикам, описанным в главе 2. Результаты исследования представлены в табл.
Структурно-механические характеристики основ оказывают заметное влияние на процессы высвобождения и всасывания ЛВ из мазей, а также на их потребительские свойства: намазываемость. адгезию, способность выдавливаться из туб [16,230.276] Исследование реологических свойств модельных систем проводили на ротационном вискозиметре «Реотест-2» (Германия) при 20 С по методике, приведенной в главе 2. Для оценки консистенции мазей анилокаина строили реограммы течения в диапазонах скоростей сдвига 0.166 - 79,2 с" и 0,33-145,8 с"1. Используя показания прибора, рассчитывали касательное напряжение сдвига и строили графики зависимости от скорости сдвига (рис.4 и 5).
Как видно из рисунков, в реологический оптимум, обозначенный кривыми АБ и ВГ, вошли составы на гидрофильных основах: №№ 2, 3, 13, 14, 15. 16, 18 и составы на эмульсионных основах: №№ 1, 3, 8.
Как видно из приведенных результатов, вязкость мазей падает с увеличением скорости сдвига, особенно резко при малых скоростях, в то время как касательное напряжение сдвига при этом увеличивается. Такая зависимость говорит о наличии структуры в мазях [109,129,227]. Следовательно, на основании этих данных можно сделать вывод, что процесс пластического формирования будет более эффективен в областях скоростей сдвига, приводящих к наибольшим разрушениям структуры мазей [224].
По рассчитанным значениям эффективной вязкости мазей анилокаина строили графики зависимости вязкости от скорости сдвига в логарифмических координатах (рис. 6 и 7). Зависимости Ig л от !g Dr прямо пропорциональны и характеризуют исследуемые мази как структурированные дисперсные системы. Таким образом, мази анилокаина обладают аномальной вязкостью, что подтверждает функциональная зависимость ее значений от скорости сдвига.
Оценка качества суппозиториев
В фармакотерапии важен выбор наиболее рациональной ЛФ. в которой действующее вещество или комплекс веществ обладает максимальным лечебным эффектом.
Среди ЛФ важное место занимают суппозитории, т.к. их применение позволяет снизить уровень аллергических реакций, пролонгировать лечебный эффект, особенно в очаге воспаления, увеличить скорость всасывания лекарственного вещества и в некоторых случаях снизить дозу [108,193.267,284,291].
Лекарственные средства, проявляющие местноанестезирующее и противовоспалительное действие, занимают одно из основных мест в лечении больных с проктологической патологией [44,246.257,279.285.289]. Поскольку анилокаин обладает вышеперечисленным спектром фармакологического действия, создание суппозиториев на его основе является актуальной задачей
Вопросы, связанные с изготовлением лекарственных средств в условиях аптеки, являются предметом обсуждения специалиста в-практико s и организаторов фармацевтической и медицинской деятельности. При этом затрагиваются чисто профессиональные фармацевтические проблемы, а также экономические, правовые, социальные аспекты экстемпоральиого производства. Несмотря на остроту и известность, данные вопросы не только не получили своего разрешения, но в последнее время еще более усугубились [167). Однако допустить ликвидацию аптечного производства нельзя, так как существует потребность в изготовляемых аптекой ЛС. Эта группа ЛС будет вое 14В требована всегда, т.к. экстемпоральные прописи обладают целым рядом положительных моментов по сравнению с ГЛС: возможность подбора врачом индивидуального состава и дозировки с учетом возраста, пола и сопутствующих заболеваний; отсутствие необходимости использования консервантов; возможность применения эффективных ЛС с ограниченным сроком годности и более низкой стоимостью по сравнению с ГЛС. Последнее обстоятельство немаловажно для категории больных с низкими доходами [166]. По данным некоторых авторов, 34% посетителей аптек относят эти ЛС к товарам наибольшего спроса [100]. Анализ показал, что мягкие ЛФ составляют в структуре экстемпоралыюй рецептуры розничной аптеки до 17% и больничной аптеки - до 1%.
Разработка состава и технологии суппозиториев с анилохаином включала: выбор оптимального состава суппозиторных основ, разработку рациональной технологии и оценку качества полученных суппозиториев.
При разработке состава суппозиториев экс темп орального изготовления учитывали опыт использования доступных для аптечной практики различных вспомогательных веществ, состав которых представлен в табл. 32.
Моноглицериды дистиллированные 5 5 149 Суппозитории готовили метолом выливания в формы или методом выкатывания (основа - 100% масло какао) массой 2.0 г. Концентрация анило-каина, определенная как оптимальная в предыдущих исследованиях (глава 3) составила 5%. Лекарственное вещество в расплавленную основу вводили в виде водного раствора. Полученные суппозитории имели правильную оваль-но-торпедовидную форму белого или желтоватого цвета в зависимости от вида носителя. Физико-химические и структур но-механические свойства суппозиториев представлены в табл. 33.
Сравнительный анализ по внешнему виду и основным технологическим показателям (время полной деформации, температура плавления, температура затвердевания) суппозиториев показал, что состав № 8 не удовлетворяет по внешнему виду, а составы № 2. 6. 7 - по времени полной деформации. 150 С целью окончательного выбора основы изучена биологическая доступность методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану [270,271]. Результаты исследования представлены нарис. Рнс. 29. Динамика высвобождения анилоканна из суппозиториев
Анализ полученных результатов показывает, что наилучшей основой для суппозиториев э кете м пораль но го изготовления является композиция: твердый жир - 88%, парафин -10% и эмульгатор Т-2 - 2%.
BP 1. Подготовительные работы регламентируются приказом № 309 от 21.10.97 г. «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптечных организаций» и включают уборку пометений, подготовку вспомогательного материала, лабораторної! посуды, персонала к работе.
Этот этап включает также проведение расчетов, т.к. изготовление суппозиториев методом выливания имеет определенные особенности. Они заключаются в том, что при расчете основы необходимо учитывать объем гнезда формы, т.е. массу основы на 1 гнездо (объем гнезда определяют эмпирически); относительную плотность основы - 0,93 г/см 1; обратный коэффициент замещения анилокаина - 1,07 [220].
ВР 2. Подготовка сырья. Подготовка суппозиторной основы (1,893 г -на 1 суппозиторий) сводится к следующему: в фарфоровую чашку отвешивают рассчитанное количество парафина - 1,67 г, эмульгатора Т-2 - 0,04 г и твердого кондитерского жира - 0,19 г (в порядке уменьшения температуры плавления), помещают на водяную баню до полного расплавления основы.
![Исследования по стандартизации и созданию лекарственных средств на основе плодов и семян лимонника китайского [Schizandra chinensis (Turcz.) Baill.].](/i/i/4228/373472.png "Исследования по стандартизации и созданию лекарственных средств на основе плодов и семян лимонника китайского [Schizandra chinensis (Turcz.) Baill.]. Сатдарова Фарида Шамильевна")
