Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Качество лекарственных средств как комплексная проблема
Глава 2. Анализ состояния качества лекарственных средств, поступающих на российский фармацевтический рынок, и разработка системы стандартизации качества лекарственных средств
Глава 3. Разработка современных подходов нормативно-правового регулирования системы обеспечения качества лекарственных средств
- Качество лекарственных средств как комплексная проблема
- Анализ состояния качества лекарственных средств, поступающих на российский фармацевтический рынок, и разработка системы стандартизации качества лекарственных средств
- Разработка современных подходов нормативно-правового регулирования системы обеспечения качества лекарственных средств
Качество лекарственных средств как комплексная проблема
Обеспечение качества ЛС относится к одной из важнейших задач современной фармации. Сравнительное изучение литературных данных показало, что научные исследования проблемы качества ЛС проводятся в Российской Федерации в различных направлениях. Так, за последние годы проведено значительное количество исследований, посвященных совершенствованию доклинического изучения ЛС (Березовская И.В., Верстакова О.Л., Гусь-кова Т.А., Сюбаев Р.Д и др.). Анализируется информативность, надежность и последовательность методов оценки потенциальных мутагенных, тератогенных, эмбриотоксических, иммуномодулирующих, аллергезирующих, канцерогенных и других нежелательных отдаленных эффектов ЛС.
Важное значение в процессе изучения эффективности ЛС придается в настоящее время совершенствованию клинических испытаний (Белоусов Ю.Б., Дрожжин А.П., Комаров Ф.И., Кукес В.Г., Фисенко В.П. и др.). Авторами разрабатываются предложения по совершенствованию методов контроля качества клинических исследований ЛС, анализируются методические проблемы проведения клинических исследований, а также факторы, влияющие на их дальнейшее развитие в России.
Одним из важнейших условий обеспечения эффективности и безопасности ЛС является надлежащая организация процесса производства ЛС в соответствии с требованиями правил надлежащей производственной практики (GMP). В работах Григорьева М.И., Нифантьева О.Е, Сударева И.В, Топни-кова И.В., Фурсова СВ. и др. рассматриваются вопросы разработки и внедрения систем менеджмента качества, подготовки персонала, производственной документации, валидации, самоинспекции, гармонизации действующих требований с международной практикой производства ЛС и др.
Роли государственного контроля в обеспечении качества ЛС посвящены научные исследования Евтушенко Н.С, Лутцевой А.И., Триус Н.В. и др. Исследователями проводится регулярный анализ результатов контроля качества ЛС с одновременной экспертной оценкой нормативных документов. В ходе научных исследований состояния качества ЛС, поступающих на фармацевтический рынок (Скулкова Р.С., Ягудина Р.И. и др.), определяется структура брака ЛС в разрезе производителей, показателей несоответствия качества, лекарственных форм и пр. По результатам анализа устанавливаются основные причины поступления на фармацевтический рынок некачественных ЛС. Одной из серьезных проблем является также и рост фальсификации ЛС. В ряде публикаций предлагаются меры противодействия фальсификации, заключающиеся в совершенствовании нормативно-правовой базы, а также в ужесточении процедуры сертификации ЛС (Акимочкин В.Е., Копачевская СВ., Топорков А.А. и др.).
Вопросы стандартизации ЛС рассматриваются как основа обеспечения качества при их промышленном производстве (Арзамасцев А.П., Багиро-ва В.Л., Самылина И.А. и др.). По результатам углубленного изучения проблем стандартизации ЛС, мирового и отечественного опыта были предложены научно обоснованные показатели качества и установлен уровень их нормирования для субстанций и всех видов лекарственных форм.
Таким образом, анализ и обобщение литературных данных показали, что проблеме качества ЛС уделяется в настоящее время достаточно большое внимание. Вместе с тем среди направлений повышения качества ЛС внедрение современной системы обеспечения качества ЛС на федеральном уровне не нашло пока должного отражения.
В связи с этим для обоснования эффективных управленческих решений, направленных на достижение и поддержание необходимого уровня качества ЛС, разработана функционально-иерархическая модель обеспечения качества ЛС. При этом использовалась преимущественно методология TQM (Total Quality Managment —TQM - концепция всеобщего управления качеством), концепция ИСО, методические основы стандартизации и сертификации, а также общетеоретические положения управления качеством, изложенные в трудах зарубежных (А. Фейгенбаум, Д. Джуран, Деминг, К. Иси-кава, Г. Тагути и др.) и отечественных (Гличев А.В., Версан В.Г., Чайка И.И. и др.) ученых, работающих в области качества, адаптированные к целям и задачам настоящего исследования.
При разработке модели обеспечения качества ЛС использовались также концептуальные подходы защиты потребительского рынка от некачественной продукции, предложенные специалистами ВНИИ сертификации. Были оценены безусловные плюсы и слабые стороны системы сертификации лекарственных средств.
Показано, что более активно должны применяться такие механизмы защиты рынка, как государственный контроль и надзор. Таким образом, только использование всего комплекса форм защиты рынка (лицензирование на право деятельности, государственный контроль и надзор до и после поступления продукции на рынок, подтверждение соответствия, а также ответственность участников продвижения продукции до потребителя за ее качество) в их взаимосвязи как системы согласованных действий, создаст условия для решения столь значимой и серьезной проблемы.
При этом ни одна из функций обеспечения качества не может быть реализована без четко налаженного информационного сопровождения. Эффективность всей системы обеспечения качества зависит от взаимодействия органов управления, информационной увязки функций и задач управления в системе, рациональной организации составных частей информационного обеспечения. Вышеизложенные концептуальные основы управления качеством были положены в основу разработки функционально-иерархической модели обеспечения качества ЛС (рис. 1).
Анализ состояния качества лекарственных средств, поступающих на российский фармацевтический рынок, и разработка системы стандартизации качества лекарственных средств
Стандартизация параметров качества ЛС осуществляется путем разработки стандартов качества ЛС. С целью обеспечения современного уровня требований к качеству ЛС с нашим участием был разработан Отраслевой стандарт ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения». ОСТ внес значительные изменения в порядок регистрации отечественных ЛС, а также в утверждение нормативных документов по контролю их качества. Введение данного ОСТа позволило приблизить требования, предъявляемые к документации по качеству ЛС при предрегист-рационной экспертизе, к международному уровню.
Важнейшей составляющей качества ЛС является качество информации. В связи с резким ростом и изменением ассортимента ЛС, разрешенных к медицинскому применению в Российской Федерации, а также отсутствием должной экспертизы информационного сопровождения регистрируемых ЛС, проблема качества информации о ЛС становилась все более актуальной. Для решения этой проблемы был разработан и введен в действие ОСТ 91500.05.0002 - 2001 «Государственный информационный стандарт лекарственного средства. Основные положения». В основу ОСТа была положена разработанная нами методология официального структурирования информации о различных аспектах применения ЛС, что нашло свое выражение в структуре и содержании государственного информационного стандарта ЛС (ГИСЛС)(рис.5)
Структура государственного информационного стандарта ЛС і г v и v Фармакопейная статья лекарственного средства Формулярная статья лекарственного средства Клинико-фармакологи-ческая статья Паспорт лекарственного препарата
Как представлено на рис. 5 ГИСЛС состоит из 4 структурных элементов: фармакопейная статья ЛС, формулярная статья ЛС, клинико-фармакологическая статья и паспорт лекарственного препарата.
С целью обеспечения доступности официальной клинико-фармакологической информации о ЛС при нашем участии был составлен 2 том Государственного реестра ЛС.
ОСТ установил также приоритет ГИСЛС перед другими источниками информации о ЛС, закрепив за ним статус официального первоисточника информации о ЛС в сфере обращения ЛС.
Подсистема стандартизации обращения ЛС в соответствии с разработанными нами подходами предполагает стандартизацию процессов доклинических и клинических испытаний, экспертизы, производства, оптово-розничной реализации и применения ЛС, что в соответствии с международной практикой реализуется в форме принятия комплекса стандартов качественной практики обращения ЛС (КПОЛС). При нашем участии за период с 1994 по 2001 гг. была проведена масштабная работа по разработке и внедрению КПОЛС. Проведенный нами в 2000 г. анализ состояния нормативной базы доклинических исследований в Российской Федерации показал, что в этой области действует около 50 методических указаний по изучению различных аспектов токсичности и фармакологической активности фармакологических веществ. С целью доведения информации по нормативной базе до всех заинтересованных специалистов при нашем участии было составлено Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ.
Для обеспечения достоверности результатов клинических испытаний, безопасности, охраны прав и здоровья испытуемых в 1999 г. по нашей инициативе был введен в действие ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации». В основу ОСТа была положена методология проведения клинических испытаний ЛС международной конференции по гармонизации - ICH.
Введение ОСТа способствовало повышению уровня проведения клинических испытаний и росту количества международных мультицентровых клинических испытаний (ММКИ), проводимых в России с 9 в 1994 г. до 154 в 2001 г. (табл. 2).
В 1998 г. нами был подготовлен совместный приказ Минздрава России и Минэкономики России, определивший сроки введения в действие ОСТа 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)», учитывающего опыт Европейского Союза, США и ВОЗ в этой области. В соответствии с этими Правилами проводится инспек 23 тирование предприятий, впервые подавших заявку на получение лицензии на право производства ЛС.
Проведенный нами анализ причинно-следственных связей несоответствия качества ЛС показал, что от 30 % до 40 % брака ЛС обусловлено несоблюдением условий транспортировки и хранения ЛС. В связи с этим необходимо принятие стандартов, обеспечивающих сохранение качества ЛС в процессе их оптово-розничной реализации. Данный подход соответствует международной практике в этой области и особенно актуален для Российской Федерации, учитывая большую территорию страны и наличие различных климатических зон. С этой целью, по-нашему предложению, коллегия Министерства здравоохранения Российской Федерации своим решением от 16 марта 1999 г. закрепила необходимость разработки правил организации оптовой торговли ЛС (GDP) и правил организации розничной торговли ЛС (GPP).
К заключительному этапу стандартизации обращения ЛС, согласно предложенной нами системы, относится стандартизация применения ЛС, направленная на рациональное назначение ЛС. Следует отметить, что проблема рационального использования ЛС является для России весьма актуальной, что обусловлено, с одной стороны, ограниченной доступностью ЛС для основной части населения в силу финансовых ограничений, а, с другой -наличием серьезных проблем в области назначения ЛС (выбор ЛС, режим дозирования и пр.) в реальной медицинской практике. В связи с этим, для совершенствования практики использования ЛС нами было разработано положение о Формулярном комитете Министерства здравоохранения Российской Федерации, которое было официально утверждено приказом Минздрава России от 2 августа 2000 г. № 304.
Таким образом, в ходе планомерной работы при нашем участии были разработаны основополагающие стандарты, регламентирующие качество ЛС на этапах их испытаний и производства, обоснована необходимость внедрения системы обеспечения качества ЛС при оптово-розничной торговле путем принятия соответствующих стандартов, а также предложен механизм оптимизации использования ЛС.
Согласно разработанной нами функционально-иерархической модели обеспечения качества ЛС, система стандартизации является в свою очередь составным элементом более сложной многоуровневой системы обеспечения качества ЛС. Важнейшую роль в этой системе играет правовое регулирование качества ЛС, как составной части правовой базы в сфере обращения ЛС. В связи с этим, нами целенаправленно проводился долговременный комплекс исследований по формированию действенной правовой базы в сфере обращения ЛС.
Разработка современных подходов нормативно-правового регулирования системы обеспечения качества лекарственных средств
Важнейшим условием эффективного функционирования системы обеспечения качества ЛС является наличие адекватного нормативно-правового сопровождения. Произошедшие в 90-е годы процессы децентрализации системы лекарственного обеспечения, приведшие к изменению форм и методов поставок, закупок, механизмов управления, каналов распространения ЛС и др., обусловили необходимость разработки соответствующего этим процессам нормативно-правового регулирования всех аспектов качества ЛС.
При разработке нормативно-правовой базы по вопросам качества ЛС нами учитывались как специфика лекарственного обеспечения на территории России, так и современная международная практика регулирования сферы обращения ЛС. В частности, федеративное устройство России и большая территория страны, расположенная в различных климатических зонах, предопределяет целесообразность наличия развитой региональной системы контроля качества ЛС. Изучение международного опыта обеспечения качества ЛС (опыт работы органов контроля качества ЛС ряда стран, в частности США, Франции, Великобритании, Дании, Норвегии и др., международных организаций таких, как ЕС, МКГ, ВОЗ, АСЕАН, КАДРЕАК и др.) позволило адаптировать наиболее эффективные подходы к российской системе экспертизы и регистрации ЛС. Так, были гармонизированы в соответствии с международной практикой требования к регистрационным досье на ЛС, которые стали едиными для зарубежных и отечественных производителей ЛС.
В соответствии с функционально-иерархической моделью обеспечения качества ЛС основными направлениями регулирования аспектов качества ЛС являются принятие нормативно-правовых актов, регламентирующих процессы регистрации и контроля качества серийно выпускаемых ЛС. При этом в процессе формирования нормативно-правовой базы в сфере обращения ЛС можно выделить три основных этапа.
Первый этап, охвативший период с 1992 г. до принятия в 1998 г. Федерального закона «О лекарственных средствах», представлен в основном нормативными актами федерального органа исполнительной власти в сфере здравоохранения. Второй этап - с 1998 г. до вступления в силу Федерального закона «О техническом регулировании». Третий этап начинается в данный момент и характеризуется высокой активностью всех участников фармацевтического рынка в желании серьезно реформировать правовую базу сферы обращения ЛС.
На первом этапе основной задачей развития нормативно-правового регулирования качества ЛС была разработка базовых нормативных правовых актов, позволяющих в условиях формирующегося рынка ЛС максимально оградить население Российской Федерации от поступления некачественных ЛС. Ввиду невозможности адаптировать нормативную базу бывшего Минздрава СССР к реальным условиям начала 90-х годов, в срочном порядке принимались приказы Минздравмедпрома, а затем Минздрава России.
В результате научно-методического анализа принципов проведения экспертизы ЛС в течение 1992 - 1998 гг. были разработаны нормативно -регламентирующие документы, направленные на совершенствование предре-гистрационных испытаний, экспертизы и регистрации ЛС (табл. 3). Таблица З
Сводные данные о принятых в течение 1994 - 1998 гг. нормативно-правовых актах Минздрава России, регламентирующих предрегистрационные испытания, экспертизу и регистрацию лекарственных средств Название нормативно-правового акта Год принятия Статус Порядок экспертизы, клинических испытаний и регистрации отечественных лекарственных средств (субстанций) 1996 Инструкция Минздравмедпрома России Порядок экспертизы, клинических испытаний и регистрации зарубежных лекарственных средств и субстанций 1996 Инструкция Минздравмедпрома России Правила государственной регистрации лекарственных средств 1998 Приказ Минздрава России Как видно из представленных в табл. 3 данных, нормативная база основополагающего этапа обеспечения качества ЛС - разрешения медицинского применения, базировалась исключительно на распорядительных документах Минздрава России. Кроме указанных в табл. 3 документов, ее составляли также Положения об Экспертных комитетах (Фармакологическом и Фармакопейном). Вместе с тем следует отметить, что уровень требований, предъявляемых к качеству регистрируемых ЛС, закладывался достаточно высокий, что обеспечило соответствующее качество допущенных к реализации на территории Российской Федерации ЛС.
Важнейшим элементом нормативно-правового регулирования серийно выпускаемых ЛС является установление действенного государственного контроля. Следует отметить, что резкий спад работ по государственному контролю качества ЛС происходил в первой половине 90-х годов в условиях, когда ситуация на фармацевтическом рынке требовала его усиления и ужесточения. В связи с этим в 1994 г. в развитие приказа Минздравмедпрома России от 25 марта 1994 г. № 53, устанавливающего порядок проведения государственного контроля качества ЛС, был разработан и принят приказ Минздравмедпрома России от 14 июня 1994 г. № 118 «Об аккредитации контрольно-аналитических лабораторий (центров контроля качества лекарственных средств) и сертификации лекарственных средств в Российской Федерации». Эти нормативные акты стали основополагающими документами как для федеральных, так и для региональных органов контроля качества ЛС. Они позволили реанимировать государственный контроль качества ЛС на территории Российской Федерации. Так, объем государственного контроля качества ЛС возрос в 1996 г. по сравнению с 1994 г. почти на 80 %. Начатый с принятием данных приказов в 1994 - 1995 гг. процесс аккредитации контрольно-аналитических лабораторий и центров контроля качества ЛС позволил возродить контрольную службу и придать ей официальный статус в регионах. К середине 1999 г. число контрольно-аналитических лабораторий и центров контроля качества ЛС достигло 159, среди которых преобладающее большинство входило в состав предприятий, занимающихся оптовой реализацией ЛС (рис. 6).
Таким образом, к моменту принятия Федерального закона «О лекарственных средствах» в стране сформировалась сеть контрольно-аналитических лабораторий, которые по своей оснащенности, профессиональной компетентности и кадровому составу могли обеспечить проведение контроля качества ЛС, поступающих на фармацевтический рынок. Вместе с тем следует отметить, что ситуация на фармацевтическом рынке в этот период (1997 - 1998 гг.) в отношении качества продукции была наиболее напряженной. Число отозванных серий в эти годы были наибольшим за весь анализируемый период (см. рис. 3). Легитимной правовой базой для защиты населения от некачественных ЛС и включения в эту работу контрольно-аналитических лабораторий стала процедура сертификации ЛС. В целях совершенствования порядка сертификации ЛС, обеспечения полного его соответствия требованиям закона Российской Федерации от 10 июня 1993 г. № 5151-1 «О сертификации продукции и услуг» и закона Российской Федерации от 7 февраля 1992 г. № 2300-1 «О защите прав потребителей», исключения дублирования и упрощения процедуры. Под нашим руководством была разработана «Система сертификации лекарственных средств системы сертификации ГОСТ Р». Данные Система и Правила сертификации ЛС были утверждены Минздравом России, одобрены Коллегией Госстандарта России, зарегистрированы Минюстом России и введены в действие с 1 декабря 1998г. Введение Системы сертификации ЛС способствовало повышению ответственности производителя за качество ЛС и позволило существенно повысить объективность, а также усовершенствовать и упорядочить работу по пострегистрационному контролю качества ЛС. Так, ретроспективный анализ показывает, что качество ЛС, находившихся в обращении в Российской Федерации, в последующие годы значительно улучшилось (см. рис. 3).
Несмотря на достигнутые результаты по снижению числа некачественных ЛС, предлагаемых для потребления на российском фармацевтическом рынке, нормативная база организации контроля качества ЛС была весьма зыбкой. Ее основу составляли нормативные (порою даже распорядительные) документы Минздравмедпрома и Минздрава России. Актуальность принятия законодательного акта все более нарастала. В 1998 г. после долгого периода разработки и обсуждения был принят основополагающий нормативно-правовой акт в сфере обращения ЛС - Федеральный закон «О лекарственных средствах». Закон определил правовую основу деятельности субъектов обращения ЛС, установил систему государственных органов, осуществляющих правоприменительную практику, распределил полномочия органов исполнительной власти в сфере обращения ЛС.
Принятие закона повлекло за собой необходимость разработки и внедрения целого ряда подзаконных нормативных актов, регулирующих различные направления системы обеспечения качества ЛС (табл. 4).
