Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 5
ГЛАВА 1. Обзор литературы
Современная концепция обеспечения качества лекарственных средств 10
1.1 .Качество, эффективность и безопасность - основные критерии оценки
лекарственных средств 13
1.2.Пути повышения качества готовых лекарственных средств 14
1.2.1 .Стандартизация и контроль качества лекарственных средств 14
1.2.2.Требования, предъявляемые к лекарственным субстанциям, и
методы контроля их качества 17
1.2.3.Требования, предъявляемые к качеству вспомогательных
веществ 23
1.3.Роль фармацевтических факторов в обеспечении качества
таблетированных лекарственных форм 26
1.4.Совершенствование технологии таблетированных лекарственных
препаратов - один из путей повышения их качества 29
1.4.1.Технология получения таблеточных масс в псевдоожиженном
слое 29
1.4.2.Технология получения таблеточных смесей в смесителе-грануля-
торе с высоким напряжением сдвига 31
1.4.3.Технология прямого прессования 33
ВЫВОДЫ 41
ГЛАВА 2. Объекты и методы исследования
Объекты исследований 43
Методы исследования, используемое оборудование и условия испытаний 44
Изучение технологических характеристик субстанций, вспомогательных веществ и таблетных смесей 44
Определение физико-механических и фармацевтических показателей таблетированных препаратов 47
Применение физико-химических методов для оценки качества и стандартизации таблетированных форм 48 Экспериментальная часть
ГЛАВА 3. Изучение физико-химических и технологических характеристик лекарственных субстанций и вспомогательных веществ, используемых для прямого прессования
Изучение физико-химических и технологических характеристик лекарственных субстанций 58
Изучение технологических характеристик вспомогательных
веществ 69
ВЫВОДЫ 89
ГЛАВА 4. Оптимизация составов и технологий получения ряда лекарственных препаратов методом прямого прессования
Выбор состава вспомогательных веществ для унифицированной инертной матрицы 91
Оптимизация состава и технологии получения таблеток
Анаприлин 10 мг 97
4.2.1. Методы стандартизации и оценки качества препарата
Анаприлин, таблетки 10 мг 104
4.3. Оптимизация состава и технологии получения таблеток-ядер препарата
Бисакодил- Акри, таблетки, покрытые оболочкой, 5 мг 109
4.3.1. Методы стандартизации и оценки качества таблеток
Бисакодил-Акри, покрытых оболочкой, 5 мг 111
4.4. Оптимизация состава и технологии получения таблеток Кларота-
дин 10 мг и таблеток Преднизолон 5 мг 113
Оптимизация состава и технологии получения таблеток Кларота-дин 10 мг 113
Методы стандартизации и оценки качества таблеток Кларотадин 10 мг 120
Оптимизация состава и технологии получения таблеток Преднизолон 5 мг 124
Методы стандартизации и оценки качества таблеток Преднизолона 5 мг 129
4.5. Оптимизация состава и технологии получения таблеток
Феназепам 1 мг 133
4.5.1. Методы стандартизации и оценки качества таблеток
Феназепам 1 мг 142
ВЫВОДЫ 145
ГЛАВА 5. Разработка состава и технологии получения таблеток
натрия левотироксина 100 мкг, таблеток карведилола 12,5 мг,
таблеток индапамида, покрытых оболочкой, 2,5 мг и таблеток
золпидема тартрата, покрытых оболочкой, 10 мг 147
5.1. Разработка технологии прямого прессования таблеток индапамида, по
крытых оболочкой, 2,5 мг и таблеток карведилола 12,5 мг 149
Разработка методов стандартизации и оценки качества препарата Ак-ридилол таблетки 12,5 мг. 156
Разработка методов стандартизации и оценки качества препарата Акрипамид таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг. 163
5.2. Разработка состава и технологии получения таблеток
L-Тироксин-Акри 100 мкг методом прямого прессования. 172
5.2.1. Разработка методов стандартизации и оценки качества таблеток
L- Тироксин-Акри 100 мкг. 178
5.3. Разработка состава и технологии получения таблеток золпидема тартрата
10 мг методом прямого прессования. 182
5.3.1. Разработка методов стандартизации и оценки качества
препарата Сновител таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг. 185
ВЫВОДЫ 191
ГЛАВА 6. Разработка состава и технологии получения лекарствен
ных форм препаратов с модифицированным высвобождением
6.1. Выбор типа ГПМЦ для пролонгации растворения таблеток
диклофенака натрия, карбамазепина, индапамида и гликлазида 193
6.2. Разработка состава и технологии получения методом прямого
прессования таблеток-ядер натрия диклофенака, индапамида, таблеток
гликлазида и карбамазепина с модифицированным высвобождением
действующего вещества. 201
Разработка состава и технологии получения таблеток-ядер диклофенака натрия 100 мг с модифицированным высвобождением 201
Разработка состава и технологии получения таблеток гликлазида
с модифицированным высвобождением. 214
6.2.3. Разработка состава и технологии получения таблеток индапамида
с пролонгированным высвобождением 228
6.2.4. Разработка состава и технологии получения таблеток
карбамазепина с пролонгированным высвобождением 200 мг 243
ВЫВОДЫ 261
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 262
Список литературы 264
Приложения 284
Введение к работе
Актуальность темы. Несмотря на возросшие объемы производства в России лекарственных средств важнейших фармакотерапевтических групп, потребность отечественного здравоохранения в высококачественных препаратах с надлежащей биодоступностью и безопасностью все еще не удовлетворяется в полной мере, особенно в препаратах нового поколения, относящихся к жизненно необходимым и важным лекарственным средствам.
Разработка отечественных препаратов-дженериков важнейших фармакотерапевтических групп, обладающих эффективностью, безопасностью и надлежащим уровнем качества, отвечает задачам стратегической импортозамещающей программы Правительства РФ.
Решение данной проблемы предполагает использование комплексного подхода к созданию таблетированных форм современными технологическими методами на основе системного изучения свойств и технологических характеристик субстанций и вспомогательных веществ и их рационального выбора. Одной из экономичных технологий получения таблетированных лекарственных форм является метод прямого прессования, позволяющий значительно сократить производственный процесс за счёт исключения таких стадий, как приготовление гранулирующего раствора, увлажнения, влажного гранулирования, сушки, сухой грануляции. Это позволяет повысить качество готовой продукции, особенно полученной на основе термолабильных и светочувствительных субстанций, увеличивает стабильность препаратов в процессе хранения.
При разработке лекарственных препаратов важную роль играют вспомогательные вещества, выбор которых для каждой лекарственной формы должен быть обоснован оценкой физико-химических и технологических характеристик, изучением их влияния на эффективность, безопасность и стабильность лекарственных средств.
Внедрение в производство и практическое использование лекарственных препаратов, а также увеличение количества зарегистрированных препаратов-дженериков на российском рынке требуют оценки их биоэквивалентности. Для предварительной оценки относительной биодоступности воспроизведенных препаратов в настоящее время рекомендованы испытания in vitro по тесту «Растворение». Выбор условий проведения испытания позволяет не только оценить качество лекарственной формы, но и контролировать стабильность технологии её получения.
Обеспечение качества выпускаемых лекарственных средств предполагает совершенствование стандартизации и контроля их качества на основе использования валидированных аналитических методик, а также испытаний, отвечающих требованиям гармонизации и унификации. Цель и задачи исследования. Целью данной работы является: - разработка комплексного подхода к созданию современных отечественных таблетированных лекарственных форм методом прямого прессования;
изучение физико-химических и технологических характеристик субстанций и вспомогательных веществ для научно обоснованного выбора состава и технологии их получения;
разработка унифицированных подходов к стандартизации и контролю качества разработанных лекарственных средств.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
провести анализ состояния технологий получения исследуемых препаратов, методов стандартизации и контроля их качества;
изучить физико-химические и технологические характеристики активных субстанций (анаприлина, бисакодила, преднизолона, феназепама, лоратадина, натрия левотироксина, карведилола, индапамида, золпидема тартрата, натрия диклофенака, карбамазепина и гликлазида) и вспомогательных веществ различных производителей для обеспечения их рационального выбора;
разработать составы и технологии прямого прессования таблетированных форм натрия левотироксина, золпидема тартрата, карведилола, индапамида;
оптимизировать составы и разработать технологии прямого прессования анаприлина, бисакодила, феназепама, преднизолона и лоратадина на основе единой инертной матрицы вспомогательных веществ;
доказать фармацевтическую эквивалентность разработанных лекарственных форм препаратам, выпускаемым по традиционной технологии, на основе испытаний по тесту «Растворение»;
разработать составы и технологии прямого прессования таблетированных лекарственных форм с модифицированным высвобождением действующих веществ: индапамида, натрия диклофенака, карбамазепина и гликлазида;
осуществить в промышленных условиях экспериментальную проверку разработанных технологий прямого прессования и их внедрение в производство;
разработать методы стандартизации и оценки качества новых лекарственных средств для последующего включения в нормативную документацию;
изучить стабильность разработанных лекарственных форм и обосновать сроки годности.
Научная новизна исследования. Для научного обоснования выбора составов таблетированных лекарственных форм проведено изучение технологических (прессуемость, сыпучесть, фракционный состав, объёмная плотность, удельная поверхность, форма и размер частиц) характеристик современных вспомогательных веществ, используемых в мировой практике в технологии прямого прессования.
Предложена инертная матрица вспомогательных веществ, состоящая из микрокристаллической целлюлозы, лактозы моногидрата, аэросила, магния стеарата и натрия карбоксиметилкрахмала, позволяющая получать методом прямого прессования стабильные таблетированные формы фармакопейного качества на основе субстанций, характеризующихся различными физико-химическими свойствами и содержанием.
На примере объектов исследования доказана необходимость оценки субстанций различных фирм-производителей по таким характеристикам, как
форма и размер частиц, объёмная плотность, прессуемость и сыпучесть, удельная поверхность, насыпная масса, что обеспечит производство препаратов надлежащего качества.
Впервые в России разработаны составы и технологии получения табле-тированных форм с модифицированным высвобождением натрия диклофенака, индапамида, гликлазида и карбамазепина, эквивалентность которых препаратам сравнения доказана в условиях клиники.
Обоснованы нормативные показатели качества разработанных препаратов, разработаны методы их стандартизации, отвечающие требованиям гармонизации и унификации.
Научная новизна полученных результатов подтверждена 9 патентами Российской федерации.
Практическая значимость работы. На основе реализации комплексного подхода к выбору действующих и вспомогательных веществ с заданными технологическими характеристиками предложены составы и разработаны технологии прямого прессования таблетированных форм анаприлина, биса-кодила, преднизолона, лоратадина, феназепама, карведилола, натрия левоти-роксина, индапамида, золпидема тартрата, натрия диклофенака, гликлазида и карбамазепина.
По результатам исследований разработана и утверждена нормативная документация:
ФСП 42-00171466-01 «Кларотадин таблетки 10 мг»;
ФСП 42-7867-06 «Преднизолон таблетки 5 мг»;
ФСП 42-0017785206 «Акридилол таблетки 12,5 мг»;
ФСП 42-0583-06 «L-Тироксин-Акри таблетки ЮОмкг»;
ФСП 42-0017464303 «Сновител таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг»;
ФСП 42-0017561604 «Глидиаб MB таблетки с модифицированным высвобождением 30 мг»;
ФСП 42-0017678305 «Акрипамид ретард таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 1,5 мг»;
ФСП 42-0017382203 «Диклофенак-Акри ретард таблетки ретард, покрытые оболочкой, ОД г»;
ФСП 42-0017561504 «Карбалепсин ретард таблетки пролонгированного действия 200 мг».
Находятся на заключительном этапе регистрации:
проект ФСП 42- «Анаприлин таблетки 10 мг»;
проект ФСП 42- «Бисакодил таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 5 мг»;
проект ФСП 42- «Феназепам таблетки 1 мг»;
проект ФСП 42- «Акрипамид таблетки, покрытые оболочкой, 2,5мг».
В производство внедрены 9 препаратов, входящих в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.
На основании проведённых исследований регламентированы размер и форма частиц поступающих в производство субстанций с включением разра-
ботанных норм в контракты ОАО «АКРИХИН» с фирмами-производителями. Основные положения, выносимые на защиту:
методологический подход к выбору вспомогательных веществ для получения методом прямого прессования таблетированных форм лекарственных веществ различных фармакотерапевтических групп в широком диапазоне дозировок (от 100 мкг до 200 мг);
научное обоснование выбора субстанций различных производителей с оптимальными технологическими характеристиками для получения таблетированных форм методом прямого прессования;
результаты по оптимизации составов таблеток бисакодила, феназепама, анаприлина, преднизолона, лоратадина и разработке технологий их получения методом прямого прессования;
- обоснование состава и выбора технологии прямого прессования новых оте
чественных препаратов: таблеток индапамида, натрия левотироксина, карве-
дилола, золпидема тартрата;
методический подход к созданию отечественных таблетированных препаратов модифицированного высвобождения: натрия диклофенака, карбамазепи-на, индапамида, гликлазида;
результаты по разработке методов стандартизации и оценки качества исследуемых препаратов, отвечающих современным требованиям гармонизации и унификации.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003 г., 2004 г., 2006 г., 2007 г), на международной научно-практической конференции, посвященной 85 -летию академии - СПХФА (Санкт-Петербург, 2004), на международной научной конференции «Вспомогательные вещества» (Москва, 2004 г.), Всероссийской научно-практической конференции ФГУ НЦ ЭСМП (2006 г.), международной научно-практической конференции по хроматографии (Москва, 2007 г), межкафедральной конференции фармацевтического факультета ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 35 печатных работ, включая 8 патентов РФ. Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук.
Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии ММА им. И.М. Сеченова «Совершенствование контроля качества лекарственных средств (№ госрегистрации 01.200.110545).
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 283 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (материалы и методы, результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а также включает в себя 24 Приложений. Работа иллюстрирована 119 таблицами и 118 рисунками. Библиогра-
фический указатель включает 305 источников, из них 94 на иностранных языках.
![Технология и стандартизация лекарственных форм комбинированных энтеросорбентов [Электронный ресурс]](/i/i/4594/194880.png "Технология и стандартизация лекарственных форм комбинированных энтеросорбентов [Электронный ресурс] Рябуха Анна Федоровна")
