Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Особенности разработки препаратов дженериков 11
1.2. Влияние свойств порошкообразных лекарственных субстанций на выбор технологии получения лекарственных препаратов 15
1.3. Вспомогательные вещества в технологии получения лекарственных препаратов. 18
1.4. Микрокристаллическая целлюлоза - вспомогательное вещество при получении твёрдых дозированных лекарственных форм 23
1.5. Современные аспекты технологического процесса производства ТДЛФ 29
1.6. Установление показателей качества ТДЛФ 39
1.7. Современные методы количественного и качественного анализа ТДЛФ 40
Глава 2. Экспериментальная часть 50
2.1. Объекты исследования 5 0
2.2. Методы исследования 52
2.3. Разработка состава и технологии получения ТДЛФ препаратов в виде капсул. 53
2.3.1. Разработка капсул с флуоксетином 54
2.3.2. Разработка капсул с пироксикамом 60
2.3.3. Разработка капсул с трамадолом 67
Глава 3. Разработка методов оценки качества и методов стандартизации полученных препаратов 73
3.1. Разработка методов стандартизации препарата профлузак капсулы 20 мг 73
3.2. Разработка методов стандартизации препарата Пироксикам-Акри капсулы 10 мг 91
3.3. Разработка методов стандартизации препарата Трамадол- Акри капсулы 50 мг 105
Глава 4. Изучение стабильности полученных препаратов при их хранении 116
4.1. Изучение стабильности препарата Профлузак капсулы 20 мг 116
4.2. Изучение стабильности препарата Пироксикам-Акри капсулы 10 мг 122
4.3. Изучение стабильности препарата Трамадол-Акри 50 мг 126
Общие выводы 130
Список литературы 132
- Особенности разработки препаратов дженериков
- Объекты исследования
- Разработка методов стандартизации препарата профлузак капсулы 20 мг
Введение к работе
Актуальность темы: В настоящее время на Российском
фармацевтическом рынке появились и хорошо себя зарекомендовали
многие отечественные фармацевтические компании, производящие
препараты-дженерики согласно международным требованиям GMP,
реализуя стратегическую импортозамещающую программу
Правительства РФ. Отечественные предприятия производит дженерики более чем 15-ти фармакологических групп: противовоспалительные, психотропные, кардиологические, антибактериальные, противоязвенные, противогрибковые и др.
Разработка отечественных препаратов-дженериков таких
фармакологических групп, как антидепрессанты и
противовоспалительные средства представляется в настоящее время актуальной проблемой.
Анализ предложений Минздрава России (Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств) свидетельствуют о необходимости создания в группе антидепрессантов препарата флуоксетин, в группе противовоспалительных и болеутоляющих средств - пироксикама и трамадола.
Приоритетной задачей является разработка технологии и методов стандартизации твёрдых дозированных лекарственных форм этих лекарственных средств в виде капсул. Эта лекарственная форма имеет определённые преимущества перед таблетированной: фармакологическая эффективность лекарственного вещества в обычной таблетированной форме может развиваться относительно медленнее, когда необходим быстрый эффект; овальная форма капсул более удобна для приёма пациентами; твёрдая желатиновая капсула является своеобразной
защитной оболочкой для лекарственного вещества; технология изготовления капсулированной формы имеет определённые преимущества перед таблетированием.
Разработка новой отечественной капсулированной лекарственной формы флуоксетина, пироксикама и трамадола включает следующие этапы:
Выбор вспомогательных веществ и оптимального состава лекарственной формы, обеспечивающих получение твёрдой дозированной лекарственной формы с заданными характеристиками, включая требуемое высвобождение активных веществ.
Изучение структурно-механических и физико-химических свойств лекарственной формы в объёме, необходимом для определения показателей её качества; разработка методик анализа, позволяющих осуществлять контроль качества препаратов и их стандартизацию.
Разработка технологии получения флуоксетина, пироксикама и трамадола в виде твёрдой дозированной лекарственной формы — капсулы, обеспечивающей выпуск препаратов стандартного качества.
Необходимость разработки рационального состава лекарственной формы, технологии получения капсулированных форм, методов стандартизации явилось основанием для проведения теоретических и экспериментальных исследований, которые и предопределили выбор темы, цель и задачи исследования.
Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является разработка отечественных капсулированных лекарственных форм (на примере флуоксетина, пироксикама и трамадола) на основе
микрокристаллической целлюлозы, методов их стандартизации и оценки качества с учётом современных требований.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
обосновать выбор вспомогательных веществ с учётом их технологических характеристик и разработать состав капсулированных лекарственных форм, позволяющих получить препараты с требуемым высвобождением действующих веществ; разработать рациональную технологию получения капсул флуоксетина, пироксикама и трамадола; - обосновать выбор методов оценки качества полученных препаратов по разделам «Подлинность», «Количественное определение» и показателям «Растворение», «Посторонние примеси»; изучить стабильность капсул флуоксетина, пироксикама и трамадола для обоснования срока годности;
на основании результатов проведённых исследований составить
проекты нормативной документации (ФСП) на капсулы флуоксетина,
пироксикама и трамадола.
Поставленные задачи решались путём обобщения и критического
рассмотрения данных литературы и результатов собственных
экспериментальных исследований.
Связь темы диссертации с планом научных исследований. Диссертационная работа выполнена в соответствии с Федеральной целевой программой «Развитие медицинской промышленности на период до 2005 г» и соответствует теме НИР кафедры фармацевтической химии ММА им. И.М. Сеченова «Совершенствование контроля качества лекарственных средств (фармацевтические и экологические аспекты)». Номер госрегистрации 01970007161.
Новизна исследований: Разработан состав и технология получения капсул флуоксетина, пироксикама, трамадола на основе микрокристаллической целлюлозы (МКЦ). Изучено влияние этого вещества и его количества на высвобождение лекарственных веществ.
Установлены оптимальные условия и разработаны методики оценки качества капсул флуоксетина, пироксикама и трамадола по показателю «Растворение».
Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена необходимость определения физико-химических и технологических свойств активных субстанций и вспомогательных веществ для разработки технологии получения капсул.
Изучено хроматографическое поведение флуоксетина и пироксикама (ТСХ), трамадола (ГЖХ), установлены оптимальные условия и разработаны методики для оценки качества полученных препаратов и стандартизации их по показателю «Посторонние примеси».
Разработаны методики количественного определения флуоксетина (ВЭЖХ), пироксикама (УФ-спектрофотометрия), трамадола (ГЖХ) в капсулах.
Разработка новых лекарственных форм флуоксетина, пироксикама и трамадола в виде капсул выполнена на уровне изобретений (патенты РФ № 2174391, 2000 г «Фармацевтическая композиция с антидепрессантной активностью»; № 2174836, 2000 г., «Фармацевтическая композиция, обладающая анальгезирующим действием» и № 2182824, 2001 г., «Фармацевтический состав с противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием».
Практическая значимость полученных результатов. В
результате собственных экспериментальных исследований разработаны:
Оптимальный состав и технология получения новых отечественных дозированных лекарственных форм - капсул флуоксетина, пироксикама и трамадола.
Технологическая инструкция по наработке опытно-промышленных серий этих препаратов на ОАО «Химфармкомбинат «Акрихин».
Методики оценки качества и стандартизации капсул флуоксетина, пироксикама, трамадола включены в ВФС 42-3584-99 «Профлузак капсулы 20 мг», ФСП 42-0017-4208-03 «Пироксикам-Акри капсулы 10 мг» и ФСП 42-0017-0879-01 «Трамадол-Акри капсулы 50 мг», согласно которым осуществляется промышленный выпуск этих лекарственных средств.
Апробация работы: Результаты исследований доложены на VI, VIII, IX, X Российских Национальных Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 1999, 2001, 2002, 2003 гг), I Российской научно-практической конференции «Маркетинг России» (Москва, 1999 г.).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.
На защиту выносятся:
Результаты по разработке состава и технологической схемы получения капсул флуоксетина, пироксикама и трамадола.
Результаты изучения высвобождения активных веществ из капсул.
Методики контроля качества препаратов «Профлузак капсулы 20 мг», «Пироксикам-Акри капсулы 10 мг» и «Трамадол-Акри капсулы 50 мг».
Результаты исследований посторонних примесей в данных препаратах для обоснования норм их содержания и методов определения.
Результаты по разработке методик количественного определения флуоксетина, трамадола и пироксикама в препаратах с помощью ВЭЖХ, ГЖХ и УФ-спектрофотометрии.
Результаты изучения стабильности полученных препаратов для обоснования сроков годности.
Особенности разработки препаратов дженериков
В большинстве развитых стран мира оригинальные препараты составляют от 10 до 50 % от общего объема фармацевтической продукции. Значительную часть лекарственных препаратов представляют собой дженерики [35,39].
Дженерик - воспроизведенное лекарственное средство, взаимозаменяемое с его патентованным аналогом (оригинальным препаратом) и выведенное на рынок по окончании срока патентной защиты оригинала [79].
Требования для производства дженериковых и оригинальных лекарственных препаратов должны быть абсолютно одинаковыми и соответствовать принципам и правилам надлежащей производственной практики GMP. Дженерик должен быть биоэквивалентен оригиналу [54,107].
Биоэквивалентные лекарственные препараты — это фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, которые имеют сравнимую биодоступность при исследовании в сходных экспериментальных условиях. Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства [106].
Исследования биоэквивалентности (фармакокинетической эквивалентности) не рассматриваются как альтернатива испытания фармацевтической эквивалентности — эквивалентности воспроизведенных препаратов по качественному и количественному составу лекарственных средств, оцениваемому по фармакопейным тестам, поскольку фармацевтическая эквивалентность не гарантирует эквивалентности фармакокинетической. Вместе с тем, исследования биоэквивалентности предполагают, что фармакокинетически эквивалентные (биоэквивалентные) оригиналу воспроизведенные препараты обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии, т.е. что они являются терапевтическими эквивалентами.
При исследовании биоэквивалентности дженериков в качестве препарата сравнения следует использовать соответствующий оригинальный препарат, если он официально зарегистрирован в Российской Федерации, или его аналог, являющийся наиболее эффективным в данной терапевтической группе. Содержание лекарственного средства в исследуемом препарате и препарате сравнения не должно отличаться более чем на 5%.
Поскольку при производстве воспроизведенных препаратов предприятия используют субстанции различного происхождения и технологии, отличающиеся от оригинальных, то, естественно, они могут отличаться; по своим фармакокинетическим или фармакодинамическим свойствам от оригинальных препаратов, и качество разных дженериков неодинаково. Очевидно, что принципы GMP должны соблюдаться и при производстве воспроизведенных препаратов, а сам процесс производства -регулярно контролироваться соответствующими органами.
Терапевтически эквивалентные воспроизведенные лекарственные препараты имеют безусловные преимущества и, тем самым, оправдывают свое существование и активное применение в практическом здравоохранении. К таковым можно отнести следующие:
- цены на дженерики существенно ниже, чем на оригинальные препараты, а это значит, что они более доступны всем категориям больных;
- дженерики позволяют врачам использовать в своей практике самые современные воспроизведенные препараты, взамен дорогих оригинальных, а также наиболее прогрессивные схемы и стандарты лечения;
- дженерики хорошо изучены с точки зрения эффективности и безопасности, дают возможность выбора врачу и пациенту [87].
При выборе препарата дженерика для производства одним из важнейших показателей является наличие препарата в Перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, утверждённом Минздравом России, в перечне препаратов, подлежащих льготному налогообложению; включение лекарственных средств в целевые федеральные программы, формулярные списки, протоколы (стандарты) лечения, а также различные территориальные списки [97]. Всё это обеспечивает перспективность и необходимость препарата для практического здравоохранения.
Актуальным при разработке дженерика является выбор научно-обоснованного оптимального фармацевтического состава лекарственной формы [9]. Этому предшествует оценка патентной чистоты, поскольку зарубежные и отечественные фирмы, особенно в последние годы, патентуют не только активные субстанции, но и технологию получения лекарственных форм, и их составы [79,110].
Объекты исследования
Объектами исследования являются лекарственные вещества: - антидепрессант флуоксетин [38, 88]. (±)-М-метил-у-[4-(трифторметил)фенокси]бензолпропанамин (в виде гидрохлорида) Флуоксетина гидрохлорида описан в фармакопее США XXVII и фармакопее Британии 2001 г. и представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок. Умеренно растворим в воде, легко растворим в этиловом спирте, практически нерастворим в эфире. Для разработки состава и новой лекарственной формы - капсулы флуоксетина (профлузак) была использована субстанция фирмы "Chemo Iberica SA", Испания (НД 42-7450-01). - Нестероидное противовоспалительное средство пироксикам [39, 129, 139] 4-окси-2-метил-3 -(М-пиридил-2)карбоксамидо-2Н-1,2-бензотиазин-1,1 -диокись Пироксикам описан в фармакопее США XXVII и фармакопее Британии 2001 г., представляет собой порошок от почти белого до слегка желтоватого или желтовато-коричневого цвета без запаха. При образовании моногидрата приобретает желтый цвет, трудно растворим в воде. Для разработки состава и новой лекарственной формы - капсулы пироксикама была использована субстанция фирмы "Chemo Iberica БА ХИспания), НД 42-3581-94. - анальгетик центрального действия трамадол [42,121,152] (R,R,S ,8)-2-(Диметиламинометил)-1 -(3 -метоксифенил)-циклогексанола гидрохлорид (трамадола гидрохлорид) Трамадола гидрохлорид в зарубежных фармакопеях не описан, представляет собой белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок, растворим в воде, в спиртах. Для разработки состава и лекарственной формы была использована субстанция, соответствующая требованиям ВФС 42-3527-99, а также НД 42-6916-97 фирмы "Chemo Iberica SA"(Mcnamra). В работе использовались следующие вспомогательные вещества: аэросил (ГОСТ 14922-77); магния стеарат (ТУ 6-09-16-1533-90); целлюлоза микрокристаллическая (ФС 42-3728-99); Вивапур 102 (USP XXVII); крахмал картофельный (ГОСТ 7699-78); тальк (ФС 42-0066-01); лактоза (сахар молочный) (ТУ 9229-128-04610209-2003, ГФ X, с. 589, USP XXVII); кальция фосфата дигидрат (ФС 42-1585-96). Структурно-механические, физико-химические и технологические характеристики активных веществ, вспомогательных компонентов и готовых для капсулирования порошков определяли с помощью общепринятых в фармацевтической практике методик. Сыпучесть и насыпную массу определяли на приборе GDT, Erweka (Германия), для измерения размера частиц использовали микроскоп МБИ-6, объёмную плотность частиц измеряли на приборе SVM-10, Erweka (Германия). Высвобождение действующих веществ из капсул изучалось в соответствии с ОФС 42-0003-00 на приборе "Erweka" типа "вращающаяся корзинка", количество высвободившихся активных компонентов определяли методом УФ-спектрофотометрии на приборе "UV-200" фирмы Shimadzu Для стандартизации полученных препаратов Профлузака, Пироксикама-Акри и Трамадола-Акри предложено использовать методы: УФ-спектрофотометрия, ТСХ, ВЭЖХ, ГЖХ. УФ-спектры были сняты на приборе "UV-200" фирмы Shimadzu в диапазоне длин волн от 220 до 420 нм в воде очищенной и в 0,01 М растворе хлористоводородной кислоты (пироксикам), от 210 до 290 нм в спирте метиловом (флуоксетин) Для тонкослойной хроматографии использовали готовые пластинки Kieselgel 6OF254 и Sorbfil. В исследованиях применяли системы растворителей: толуол-кислота уксусная ледяная (90-10) и спирт метиловый-аммиака раствор концентрированный (95-5). При разработке методик определения подлинности и количественного содержания активных компонентов методом ВЭЖХ использовали: жидкостные хроматографы фирм Shimadzu и Waters. Хроматографическое разделение проводили на стальных колонках разной геометрии, заполненных сорбентами октилсилан типа "Nova-Pak Cg" и "Hypersil ODS С18". В качестве подвижных фаз использовали: ацетонитрил-раствор триэтиламина с рН 6,0 (35:65), фосфатный буфер (рН 2,5)-метанол (30:70). При разработке методик количественного определения и посторонних примесей в препарате трамадол предложен метод ГЖХ на хроматографе ХРОМАТ- 127-ГМТ с пламенно-ионизационным детектором. Результаты проведённых исследований сведены в таблицах метрологических характеристик результатов. Все полученные результаты обрабатывались статистически в соответствии с требованиями общей статьи ГФХІ.
Разработка методов стандартизации препарата профлузак капсулы 20 мг
При разработке методов контроля качества препарата и стандартизации учтены современные требования к качеству отечественных препаратов [31], а также к препаратам в лекарственной форме капсулы [100, 103, 36]. В соответствии с требованиями USP XXVII и ВР 2001 к препарату флуоксетин капсулы для контроля качества капсул профлузака предусмотрены следующие показатели: описание, подлинность, определение средней массы содержимого капсул, распадаемость, растворение, посторонние примеси, однородность дозирования, потеря в массе при высушивании, микробиологическая чистота, количественное определение.
При этом необходимо отметить, что ингредиенты, входящие в состав содержимого капсул, в соответствии с вышеуказанными отечественными НД должны иметь следующие характеристики: магний стеариновокислый -белого цвета; аэросил - голубовато-белого цвета; целлюлоза микрокристаллическая - белого цвета.
Однако удовлетворяющая всем требованиям ФС 42-3728-99 отечественная целлюлоза микрокристаллическая, охарактеризованная в НД и сертификате качества как порошок белого цвета, фактически, согласно нашим оценкам, не обладает чистым белым цветом, а имеет легкий кремоватый или желтоватый оттенок. Импортная же целлюлоза микрокристаллическая охарактеризована в Европейской фармакопее 3 изд. как порошок белого или почти белого цвета. Следует отметить также, что по фармакопее США XXVII целлюлоза микрокристаллическая охарактеризована как порошок белого цвета, по Японской фармакопее 1991 г. - порошок от белого до серовато-белого цвета, а по Британской фармакопее 1998 г. и по фармакопее ФРГ 1991 г. [102] - порошок белого или почти белого цвета.
Целлюлоза микрокристаллическая типа "Vivapur" фирмы "Merck" фактически имеет едва заметный кремоватый оттенок (то есть почти белого цвета), который она сообщает и готовой лекарственной форме. Таким образом, почти белый цвет содержимого капсул обусловлен внешним видом целлюлозы микрокристаллической, содержание которой в лекарственной форме составляет 78 % от массы содержимого капсулы.
В фармакопее США XXVII и Британской фармакопее 2001 описаны капсулы флуоксетина [100].
По зарубежным фармакопеям тесты на подлинность проводят после извлечения флуоксетина гидрохлорида из таблеточной массы соответствующими растворителями и упаривания последних. Для идентификации препарата по фармакопее США снимают ИК-спектр предварительно высушенного флуоксетина гидрохлорида в дисках калия бромида и сравнивают с ИК-спектром стандартного образца.
В Британской фармакопее приводятся 2 теста:
- ИК-спектр флуоксетина гидрохлорида в сравнении с ИК-спектром стандартного образца
- ВЭЖХ - время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно совпадать с временем удерживания пика флуоксетина гидрохлорида на хроматограмме раствора стандартного образца флуоксетина гидрохлорида
Для идентификации профлузака в содержимом капсул нами предложены 2 теста:
- Характеристика УФ-спектра (УФ-спектр раствора, приготовленного для количественного определения в области от 210 до 290 нм, должен имеет максимум поглощения при тех же длинах волн, что и спектр раствора стандартного образца флуоксетина гидрохлорида).
- Сравнение времён удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора и пика флуоксетина гидрохлорида на ВЭЖХ-хроматограмме раствора стандартного образца флуоксетина гидрохлорида.
При оценке качества предлагаемой лекарственной формы профлузака важным показателем является степень чистоты препарата, как в момент выпуска, так и в процессе хранения. В связи с этим значительное внимание в наших исследованиях было уделено определению примесных продуктов.
В фармакопее США XXVII на капсулы флуоксетина определение посторонних примесей проводят методом ВЭЖХ (суммарно - не более 0,4%).
