Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Заболевания пародонта и лекарственные средства, применяемые в его терапии 9
1.2. Лекарственные формы, используемые в терапии воспалительных заболеваний пародонта 15
1.3. Гели и пленки - перспективные лекарственные формы для стоматологии 21
1.3.1 Исследования в области разработки гелей для лечения стоматологических заболеваний 21
1.3.2. Лекарственные пленки, их характеристика и применение в стоматологии 28
Глава 2. Объекты и методы исследования
2.1. Объекты исследования 34
2.2. Методы исследования 39
2.3. Разработка методик анализа лекарственных форм 44
2.3.1. Разработка методик количественного анализа геля, содержащего метронидазол и метилурацил 44
2.3.2. Разработка методик количественного анализа метронидазола и пиромекаина в геле и пленках 48
2.3.3. Идентификация лекарственных веществ методом тонкослойной хроматографии 55
Выводы 57
Глава 3. Разработка противовоспалительного стоматологического геля, содержащего метронидазол и метилурацил
3.1. Обоснование выбора компонентов лекарственной формы 59
3.2. Влияние поверхностно-активных веществ и димексида на высвобождение лекарственных веществ из геля 64
3.3. Изучение микробиологической чистоты геля 70
3.4. Технология изготовления геля 72
3.5. Оценка качества и изучение стабильности геля 74
3.6. Сравнительный анализ разработанного геля с зарубежным препаратом «Метрогил Дента» 77
Выводы 19
Глава 4. Разработка стоматологического геля, содержащего метронидазол и пиромекаин
4.1. Обоснование и разработка качественного и количественного состава геля 81
4.2. Технология изготовления и оценка качества геля 89
4.3 Сравнительный анализ разработанного геля с зарубежным препаратом «Метрогил Дента» 93
Выводы 94
Глава 5. Разработка стоматологических пленок с метронидазол ом и пиромекаином
5.1. Обоснование состава и технологии изготовления пленок 96
5.2. Оценка качества и изучение стабильности лекарственных пленок 108
Выводы 114
Общие выводы 116
Список литературы 118
- Лекарственные формы, используемые в терапии воспалительных заболеваний пародонта
- Влияние поверхностно-активных веществ и димексида на высвобождение лекарственных веществ из геля
- Технология изготовления и оценка качества геля
- Оценка качества и изучение стабильности лекарственных пленок
Введение к работе
Актуальность темы. Современный этап развития клинической стоматологии характеризуется определенными успехами в области профилактики и лечения воспалительных заболеваний пародонта. Тем не менее применяемые в настоящее время лекарственные средства не дают возможности полностью решить вопросы терапии гнойно-воспалительных поражений слизистой оболочки полости рта.
По данным доклада научной группы ВОЗ (1999 г.), в котором обобщены результаты обследования населения 53 стран, бьшо показано, что лишь у 12% населения пародонт здоровый, 5 3 % имеют начальные воспалительные явления, 23% - начальные деструктивные изменения, у 12% выявляются поражения средней и тяжелой степени. Поэтому по-прежнему остается актуальным и перспективным направлением фармацевтической технологии разработка лекарственных препаратов для стоматологической практики.
В лечении заболеваний пародонта предпочтение отдается местному воздействию лекарственных средств в виде аппликаций, среди которых одними из рациональных, отвечающих современным требованиям специалистов являются гели и пленки.
Известно, что ведущая роль в возникновении гнойно-воспалительных процессов пародонта принадлежит микробной флоре. Однако эти процессы характеризуются не только ее наличием, но сопровождаются изъязвлениями и нередко болевыми ощущениями. Поэтому в клинической практике при лечении стоматологических заболеваний монотерапия антибактериальными средствами не всегда эффективна. Все чаще в последнее время применяется комбинированная терапия или используются препараты полифакторного действия. В связи с этим оправданным является сочетание в лекарственной форме веществ, обладающих антибактериальным, противовоспалительным, ранозаживляющим и обезболивающим эффектами. Учитывая изложенное, в
состав разрабатываемых лекарственных пррпарятрр ииопили метром и гтатії
t'OC НАЦИОНАЛЬНА» БИБЛИОТЕКА
« О»
-—**»*
(антибактериальное вещество), метилурацил (стимулятор метаболических и репаративных процессов в тканях) и пиромекаин (местный анестетик).
Цель и задачи исследования. Целью настоящих исследований являются экспериментальное обоснование и разработка составов, технологии аппликационных поликомпонентных лекарственных форм, предназначенных для профилактики и лечения гнойно-воспалительных процессов слизистых оболочек и тканей пародонта.
В связи с данной целью необходимо решить следующие задачи:
обосновать и разработать состав и технологию противовоспалительного стоматологического геля, содержащего метронидазол в сочетании с метилурацилом;
обосновать и разработать состав и технологию стоматологического геля, содержащего метронидазол и пиромекаин, обладающего антибактериальным и обезболивающим действием;
- разработать состав и технологию стоматологической биорастворимой
' пленки, основными действующими веществами которой являются
метронидазол и пиромекаин;
разработать, апробировать или модифицировать методики количественного анализа и идентификации лекарственных веществ (метронидазола, метилурацила и пиромекаина) в гелях и пленке;
- оценить качество разработанных лекарственных препаратов по
основным критериям нормативной документации (ЦД), исследовать их
стабильность в процессе длительного хранения и определить срок годности;
- изучить в опьпах in vitro и in vivo специфическое фармакологическое
действие стоматологических гелей и пленки;
- на основании результатов исследования составить нормативную
документацию на разработанные лекарственные препараты.
Научная новизна. Впервые для профилактики и лечения воспалительных заболеваний пародонта теоретически и экспериментально обоснованы и разработаны f я Jcociambi:, противовоспалительного геля, содержащего
метронидазол и метилурацил; геля и пленки, содержащих метронидазол в сочетании с пиромекаином, оказывающих антибактериальное и обезболивающее действие. Впервые предложены новые составы основ для стоматологических гелей и матриц-носителей для биорастворимых пленок. Разработаны методики количественного и качественного анализа стоматологических гелей и пленок на полимерных основах гидрофильного характера. Установлена стабильность и срок годности стоматологических гелей и пленок по основным критериям качества современной нормативной документации. Новизна результатов исследований подтверждена удостоверениями на рационализаторские предложения: «Состав стоматологического геля для лечения воспалительных заболеваний пародонта» (№ 1610-04), «Состав стоматологического геля, содержащего метронидазол и пиромекаин, предназначенный для лечения воспалительных заболеваний пародонта» (№ 1611-04), «Состав стоматологической пленки для лечения воспалительных заболеваний пародонта» (№ 1612-04). Составлены заявки на изобретения: «Лекарственные средства аппликационного воздействия для лечения воспалительных заболеваний пародонта», «Стоматологическая пленка антибактериального и обезболивающего действия».
Практическая значимость работы. Материалы диссертации используются в научно-исследовательской работе и учебном процессе на кафедрах фармацевтической технологии, фармацевтической химии, микробиологии Курского государственного медицинского университета (КГМУ), кафедре фармацевтической технологии и фармацевтической химии Воронежского государственного университета (ВГУ), в рецептурно-производственных отделах аптек Муниципального унитарного предприятия (МУЛ) «Фармация-центр» г. Воронежа.
На основании проведенных исследований разработаны и внедрены: - методические рекомендации: «Изготовление, контроль качества и применение противовоспалительного геля с метронидазолом и метилурацилом»; «Изготовление, контроль качества и применение
стоматологического геля с метронидазолом и пиромекаином»; «Изготовление, контроль качества и применение стоматологической пленки с метронидазолом и пиромекаином»;
- лабораторные регламенты на производство: противовоспалительного геля с метронидазолом и метилурацилом; стоматологического геля, содержащего метронидазол и пиромекаин; стоматологической пленки, содержащей метронидазол и пиромекаин.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ КГМУ (№ государственной регистрации 01. 200. 208430) и соответствует проблеме «Фармация» межведомственного совета №47 РАМН.
Положения, выдвигаемые на защиту. Результаты биофармацевтических, физико-химических, технологических, микробиологических и биологических исследований по созданию стабильных и эффективных для профилактики и лечения местных гнойно-воспалительных процессов слизистой оболочки полости рта гелей с метронидазолом и метилурацилом; гелей с метронидазолом и пиромекаином; биорастворимых пленок с метронидазолом и пиромекаином.
Апробация работы. Результаты исследований представлены и доложены на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003 г.); 66-й, 67-й, 68-й, 69-й итоговых научных межвузовских конференциях студентов и молодых ученых КГМУ (Курск, 2002-2004 гг.); 68-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2003 г.); межрегиональной научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования» (Воронеж, 2003 г.); межкафедральной научно-практической конференции (Курск, 2004 г.).
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 143 стр., состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав экспериментальных
Лекарственные формы, используемые в терапии воспалительных заболеваний пародонта
В практической стоматологии разнообразен выбор лекарственных форм для лечения воспалительных заболеваний пародонта. Среди них выделяют растворы, полоскания, эликсиры, порошки, мази, гели, линименты, пасты, пленки, пародонтальные повязки, клеевые и адгезивные композиции [92, 162].
Как правило, их разработка ведется по двум направлениям. Первое - это включение в лекарственную форму одного лекарственного вещества, обладающего однофакторным или комплексным воздействием на очаг поражения, второе - сочетание веществ различных фармакологических групп, оказывающих на воспалительный процесс многофакторное воздействие.
Наиболее простыми по изготовлению и применению лекарственными формами являются растворы и полоскания. Чаще всего в качестве растворителя в них используют воду, реже - спирт, димексид.
Широко применяют водные растворы перекиси водорода (3%), натрия гипохлорита (3-5%), фурацилина (0,02%), хлоргексидина биглюконата (0,02-0,06%), полиметилдиаллиламмонийхлорида (0,8-1,2%), калия перманганата (0,01-0,1%), диоксидина (0,5%) [13, 79, 91, 210].
Как эффективное противовоспалительное средство рекомендуется использование 1% спиртового раствора хлорофиллипта [148].
Т.В. Завражной для лечения пародонтоза предложена анестезирующая спиртосодержащая жидкость с тримекаином и ментолом [59].
Получены положительные результаты при совместном применении метронидазола в 10% теплом растворе димексида. Данный состав эффективно действует на микробный пейзаж пародонтального кармана [99].
Полоскания (или ополаскиватели) для полости рта — это готовые для применения растворы, не требующие разведения водой. Для однократного применения достаточно 10-15 мл ополаскивателя.
В их состав чаще всего входят противовоспалительные вещества и соединения фтора. Они оказывают противокариозное, дезодорирующее, противовоспалительное и вяжущее действие, могут содержать компоненты, уменьшающие кровоточивость десен и способствующие восстановлению поверхностного слоя слизистой оболочки полости рта.
В настоящее время пользуются популярностью ополаскиватели германской фирмы Oral-B различных составов, предназначенные для эффективного удаления зубного налета, для профилактики кариеса зубов и воспалительных заболеваний пародонта [1]. В зарубежной хирургической стоматологии широко применяют полоскания с диклофенаком [196, 215].
В виде ротовых полосканий либо ванночек применяется препарат «Тантум Верде». Он содержит гипохлорид бензидамина, который является нестероидным противовоспалительным средством. При местном применении препарат хорошо проникает через слизистую и быстро насыщает пораженную ткань. «Тантум Верде» обладает противовоспалительным действием и местноанестезирующей активностью. Кроме того, способствует процессу заживления, т.е. эпителизации [134].
Зубные эликсиры представляют собой концентрированные формы растворов, которые используются для ополаскивания полости рта только после разведения водой. В зависимости от цели применения используют различные количества для их разведения: для профилактических - 20-30 капель, для лечебных — 30-50.
Зубной эликсир - это однородная прозрачная жидкость, содержащая биологически активные вещества, эфирные масла, пищевые красители и ароматизаторы, дубильные вещества, витамины, вытяжки из различных трав, фтористые соединения, протеолитические ферменты и т.д. Как правило, они содержат не менее 30% этилового спирта. Спирт добавляется в эликсиры, с одной стороны, как хороший консервант, способствующий длительной сохранности препарата, а с другой стороны - как прижигающее средство при различных поражениях пародонта и слизистой оболочки полости рта [1].
Ю.А. Федоровым и соавт. предложен состав для профилактики заболеваний полости рта «Биоксил». Он представляет собой спиртовый раствор, содержащий натуральный хвойный комплекс, раствор глюконата кальция, натрия флуорат, ментол и оказывает противовоспалительное, заживляющее, противокариозное, антибактериальное и дезодорирующее действие [175].
А.Г. Петропавловским и соавт. в качестве лечебно-профилактического средства по уходу за полостью рта рекомендуется спиртосодержащий раствор, включающий в свой состав водно-спиртовой экстракт ромашки, масло чайного дерева, натрий фтористый, ментол [178].
Эликсир Parodontax (Германия) содержит вытяжку из лекарственных растений: ромашки, шалфея, мяты, мирры, тмина, рудбекии, ратании и гвоздики. Благодаря своему антибактериальному составу, он предотвращает образование налета на зубах и при регулярном использовании содействует удалению уже имеющегося. Этот препарат - эффективное средство для профилактики и лечения заболеваний пародонта и кровотечений после хирургических вмешательств в полости рта.
Но не все эликсиры содержат спирт, т.к. он может вызвать появление сухости слизистой оболочки полости рта.
Э.В. Каспаровым и соавт. предложен зубной эликсир, содержащий водный экстракт калонхоэ перистого и экологически чистый прополис-сырец пчелиный, изготовленный на воде и глицерине. Эликсир используется в качестве лечебно-профилактического средства [173].
Однако известно, что водные или спиртовые растворы обладают кратковременным действием. Более длительное и мягкое воздействие на очаги воспаления оказывают масляные растворы или масляные экстракты.
Для лечения заболеваний пародонта предложен 2% раствор хлорофиллипта в масле, получаемый путем растворения густого экстракта хлорофиллипта в оливковом или подсолнечном масле, а также раствор масляных экстрактов из растительного сырья, масла мяты и сои [172, 202].
Многосторонним (ранозаживляющим, противовоспалительным, обезболивающим) действием обладает Витаон (бальзам В.В. Караваева) — масляный экстракт из 12 лекарственных трав. Масло Витаон рекомендуется для лечения заболеваний полости рта, пародонта и периодонта [63, 81].
Многими клиницистами отмечается целесообразность разработки для стоматологической практики лекарственных форм продленного действия, которые обеспечивают длительный период лечебного эффекта с постепенным высвобождением лекарственных веществ. К таким лекарственным формам относят мази, пленки, губки [18, 84, 96].
Мази - официнальная лекарственная форма предназначенная для нанесения на кожу, раны и слизистые оболочки [ГФ XI изд., 1990, вып. 2].
Имея общие характеристики (способ использования, вязко-пластичная среда), мази объединяют группы препаратов, различающихся по составу, упругости и свойствам. В настоящее время различают линименты, собственно мази, пасты, кремы, гели. Выделение вида используемой мази зависит от индивидуализации свойств и области ее применения [8, 62, 164, 211].
Линименты - это жидкие мази, основой которых чаще всего являются масла. Об использовании линиментов при лечении стоматологических заболеваний имеются лишь единичные сведения. Н.В. Дмитриенко в качестве противовоспалительного и ранозаживляющего средства предложил линимент «Фузол», активными веществами, в котором являются метронидазол и кислота салициловая. Линимент изготовлен на масле облепиховом в сочетании с аэросилом, содержит также осадок масла тыквенных семян, сухой экстракт корня солодки и густой экстракт масла облепихи [183].
Влияние поверхностно-активных веществ и димексида на высвобождение лекарственных веществ из геля
Поскольку метронидазол и метилурацил нерастворимы в основе — полученный тип геля является суспензионным. Известно, что биологическая доступность и терапевтическая эффективность лекарственных форм, представляющих собой гетерогенную систему, во многом определяется размером частиц лекарственных веществ. С другой стороны, слизистая оболочка полости рта обладает низким порогом чувствительности. Поэтому с целью уменьшения ее травмирования необходимо добиться наимельчайшей степени дисперсности веществ [8, 55, 66, 207].
Учитывая вышесказанное, изучили возможность введения в состав геля поверхностно-активных веществ (ПАВ) и димексида.
Среди поверхностно-активных веществ наиболее широко, при разработке мягких лекарственных форм, используют твин-80 и натрий-лаурилсульфат в концентрации 1-5% и 0,1-3% соответственно [45, 132]. Они входят в состав лечебных и профилактических композиций с антисептическими, антибактериальными, фторсодержащими и др. веществами, применяемыми, в частности, и в стоматологической практике [71, 167, 168, 184, 190].
При выборе димексида в качестве вспомогательного вещества основывались на его физико-химических и фармакологических свойствах.
Димексид обладает высокой растворяющей и диспергирующей способностью, увеличивает проницаемость клеточных мембран для многих лекарственных веществ, тем самым проявляя пенетрирующий эффект [24, 108]. Кроме того, известно о его противовоспалительном, антимикробном и незначительным местноанестезирующем действии [16, 27, 87, 102].
Димексид входит в состав растворов, эмульсий, мазей, линиментов, гелей, а диапазон используемых его концентраций достаточно велик - от 0,1% до 90% [38, 72, 149, 152, 166, 180].
В состав разрабатываемого геля твин-80, натрий-лаурилсульфат и димексид, как вспомогательные вещества, вводили в концентрации 1% и изучали их влияние на дисперсность лекарственных веществ, а также связанную с ней специфическую активность разрабатываемой лекарственной формы.
После введения ПАВ и димексида проводили дисперсологический анализ гелей на уровне их микроструктуры. Результаты исследований представлены в табл. 11, из которых следует, что измельчение лекарственных веществ в присутствии димексида, твина-80 и натрий лаурилсульфата позволяет получить достаточно высокодисперсные гели. В них фракция частиц размером до 12 мкм составляет более 90%, в сравнении с контролем, где этаже фракция составляет 55%.
Влияние вспомогательных веществ на высвобождение метронидазола и метилурацила изучено в опытах in vitro.
Скорость и полноту высвобождения лекарственных веществ из гелей исследовали методом равновесного диализа, описанного ранее на с. 41. В качестве диализной среды использовали 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной. Диализат объемом 2 мл помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводили 0,1 М кислотой хлористоводородной до метки, перемешивали. Оптическую плотность полученного раствора определяли при аналитических длинах волн 277 нм (метронидазол) и 260 нм (метилурацил) методом УФ-спектрофотометрии.
В качестве раствора сравнения использовали диализат гелевой основы, не содержащей лекарственные вещества.
Количество высвободившихся веществ рассчитывали по формулам 3 и 4 соответственно (с.46). Обозначения символов такие же, за исключением Хь Х2 - содержание метронидазола и метилурацила в диализате в данный момент времени соответственно, %; Wj - общий объем диализной среды, мл; W2 -разведение, мл; b - объем диализата, отобранный для определения, мл.
На первоначальном этапе диализа (в первые 1,5 ч) скорость и полнота его высвобождения из гелей, содержащий ПАВ и димексид, примерно одинакова. При дальнейшем наблюдении установлено, что гель, содержащий в своем составе димексид, отличается более интенсивным высвобождением метилурацила. Наличие димексида почти вдвое увеличивает полноту высвобождения метилурацила. К окончанию эксперимента его продиализировало из геля, содержащего и не содержащего димексид 72% и 47% соответственно.
В меньшей степени метилурацил высвобождается из геля, содержащего натрий лаурилсульфат. Максимальное его содержание к концу эксперимента составило 58%. Промежуточное положение по полноте высвобождения занимает гель, содержащий твин-80. Максимальная концентрация отмечается через 3 ч, далее происходит постепенное ее увеличение. К концу эксперимента содержание вещества в диализате составило 66%.
Влияние твина-80, натрий лаурилсульфата и димексида на биоцидную активность гелей изучали также методом диффузии в агар в отношении тест-культур: В. subtilis АТСС 6633, В. cereus АТСС 10-702, S. aureus АТСС 6538-Р, Е. coli АТСС 25922, Ps. aeruginosa АТСС 9027, Proteus vulgaris АТСС 6896, С. albicans АТСС 885-653. Контролем служил гель, не содержащий указанные выше вспомогательные вещества. Результаты микробиологических исследований представлены в табл. 12.
Как следует из результатов, включение в состав гелей ПАВ и димексида достоверно увеличивает зоны задержки роста тест-микробов. Особенно возрастает активность в отношении тест-штаммов микроорганизмов В. subtilis, В. cereus, St. aureus, Е. coli, несколько в меньшей степени — в отношении Proteus vulgaris, Ps. aeruginosa. Наличие в составе гелей ПАВ и димексида не оказало влияния на активность лекарственной формы к С. albicans.
Анализируя зоны подавления роста тест-штаммов, можно отметить, что из взятых вспомогательных веществ, наибольшее влияние на антимикробное действие геля оказывает димексид. Возможно, это объясняется наличием антимикробного действия димексида, его высокой растворяющей способностью, оказывающей влияние на степень дисперсности лекарственных веществ и, как следствие, проявление наибольшего бактерицидного действия разрабатываемого лекарственного препарата.
Технология изготовления и оценка качества геля
Лекарственную форму готовили с соблюдением правил асептики, используя общую схему технологического процесса геля, представленную на рис. 4.
Приготовление основы осуществляли также, как и при изготовлении геля с метронидазолом и метилурацилом (с. 72).
При введении метронидазола и пиромекаина в основу их предварительно измельчали в сухом виде, а затем с димексидом и полиэтиленоксидом-400. К образовавшейся первичной суспензии порциями добавляли основу, гомогенизировали.
Приготовленная лекарственная форма представляет собой однородную массу гелеобразной консистенции белого цвета, со специфическим вкусом, запахом, обусловленным наличием димексида и вызывающая анестезию кончика языка.
Качество и стабильность разрабатываемого геля изучали после его изготовления и в процессе длительного хранения по показателям, перечисленным ранее (гл. 3). Для этого свежеприготовленные гели расфасовывали по 10 г в металлические тубы с лаковым покрытием внутри (ТУ 64-7-687-90), закрывали пластмассовыми бушонами типа 4.2. и хранили в условиях холодильника при (4±1) С. Контроль стабильности осуществляли через 1, 3, 6, 9, 12, 18 мес. хранения (срок наблюдения).
При органолептическом контроле геля не отмечено изменений внешнего вида. Лекарственная форма сохранила однородность, свой первоначальный цвет, запах, не наблюдалось изменения консистенции и расслоения.
Статистически обработанные данные изучения физической и физико-химической стабильности геля представлены в табл. 21.
Как следует из полученных результатов, значения рН водных извлечений геля остается постоянным на протяжении всего срока наблюдения (18 мес.)
Результаты микроскопического исследования показали, что размеры частиц лекарственных веществ, составляющих дисперсную фазу не меняются. Они не превышают 40 мкм.
Система обладает термической и коллоидной стабильностью.
Количественное содержание метронидазола и пиромекаина в геле, в течение всего периода хранения, находится в пределах ошибок методики их определения.
При определении подлинности с использованием метода тонкослойной хроматографии не было отмечено наличия дополнительных пятен и изменений значений Rf лекарственных веществ.
Проводимый в период хранения бактериологический анализ подтверждает, что асептические условия приготовления геля и наличие в нем консервантов обеспечивает соответствующую микробиологическую чистоту. На поверхности питательных сред не были обнаружены бактерии группы кишечной палочки, плесени.
Результаты изучения специфической активности гелей представлены в табл. 22 и 23.
Данные по изучению антимикробной активности, полученные методом диффузии в агар, в отношении 6-ти тест-микроорганизмов позволяют (по размерам зон задержки их роста) сделать вывод о полной ее сохранности.
Статистически обработанные результаты эксперимента по изучению местноанестезирующей активности геля представлены в табл. 23.
Анализ результатов, полученных при аппликациях геля на роговицу глаз кроликов показывает, что сила и длительность поверхностной анестезии сохраняется на протяжении всего срока наблюдения.
Таким образом, разработанный состав геля, содержащий метронидазол, пиромекаин, димексид и консерванты, изготовленный на основе натрий-карбоксиметилцеллюлозы в сочетании с глицерином и полиэтиленоксидом-400, и хранившийся в условиях холодильника, стабилен в течение 18 мес. (срок наблюдения).
Оценка качества и изучение стабильности лекарственных пленок
Традиционно оценка качества лекарственных форм проводится по показателям, которые можно разделить на две группы. Первая группа включает показатели, характеризующие качество фармакологически активных ингредиентов, вторая — саму лекарственную форму [22].
Исходя из этого, оценка качества свежеприготовленных и хранившихся пленок контролировалась по следующим показателям: внешний вид, растворимость, значение рН, дисперсность, адгезивные свойства, микробиологическая чистота, качественное и количественное содержание лекарственных веществ, специфическая (антимикробная и местноанестезирующая) активность.
По внешнему виду лекарственные пленки, изготовленные на полимерных основах, представляют собой однородные, эластичные пластинки белого цвета, прямоугольной формы следующих размеров: длина 10,0+1,0 мм, ширина 5,0±0,5, толщина 0,10+0,03, без запаха, горьковатого вкуса, вызывающие анестезию кончика языка.
Значения величины рН водных извлечений из пленок нейтральны и составляют от 6,5 до 7,2, что входит в пределы физиологического значения слюны в норме.
Используемый технологический прием обеспечивал однородность фракционного состава частиц лекарственных веществ в пленке, размер которых составил не более 6 мкм.
Растворимость пленок - свойство, которое характеризуется временем их полного растворения, определяли по методике, описанной в гл. 2. Полученные результаты позволили установить зависимость этого показателя от применяемых полимерных носителей. Наилучшей растворимостью отличаются пленки на основе Na-КМЦ в сочетании с ПВС. Время их растворения находится в пределах 15±3 мин.
Пленки, изготовленные на основе МЦ в сочетании с ПВС, характеризуются как долгорастворимые - время их растворения составило 45±5 мин. Начиная с 3 мес. хранения, наблюдается увеличение времени растворения на 10-15 мин.
В процессе хранения пленка становится жесткой и требует предварительного размягчения (над паром) для восстановления утраченных свойств. Кроме того, отмечено снижение силы сцепления пленки на этой основе.
Несмотря на то, что пленки на полимерах-носителях МЦ и ПВС по некоторым показателям не соответствовали изначальным, их исследовали на сохранность специфической фармакологической активности.
Результаты изучения антибактериального действия пленок представлены в табл. 29.
Однако, при изучении обезболивающего эффекта пленок в опытах in vivo были получены результаты, свидетельствующие о том, что пленки, хранившиеся более 3-х мес, при закладывании за веко глаза кролика вызывали более позднее наступление анестезии. Уменьшалось значение индекса Ренье, характеризующего ее силу и глубину, а также время полной и общей анестезии (табл. 30). Изменение этих показателей можно объяснить тем, что пленки, с течением времени, теряют свои первоначальные свойства, в частности приобретают жесткость, влияющую на их растворимость, а следовательно, на высвобождение лекарственного вещества, его всасывание и проявление местноанестезирующего эффекта.
Показатели, характеризующие анестезию, вызываемую при использовании пленок в опытах in vivo отражены в табл. 32. Они свидетельствуют о полном сохранении изучаемого фармакологического действия в течение 12 мес. наблюдения.
Изучение у биорастворимых пленок такого показателя качества, как микробиологическая чистота показало, что содержание бактерий и грибов не превышает допустимых норм микробной контаминации, а бактерии семейства Enterobacteriaceae и представители вида Ps. aeruginosa, St. aureus, Salmonella отсутствуют.
Таким образом, проведенные комплексные исследования позволии сделать вывод в пользу состава пленок на полимере-носителе Na-КМЦ с ПВС.
Результаты по изучению и оценке их стабильности представлены в табл.33.
При анализе результатов органолептического контроля пленок, их растворимости, значений рН водных извлечений, адгезивных свойств установлена стабильность показателей в течение всего срока наблюдения.
При дисперсологическом исследовании выявлено, что фракционный состав частиц лекарственных веществ в хранившихся пленках, соответствует свежеприготовленным, размер частиц находится в допустимых нормах.
Количественный анализ метронидазола и пиромекаина в биополимерных пленках, показал, что их содержание остается в установленных пределах относительных ошибок их методик.
При хроматографическом исследовании пленок, дополнительных пятен, «хвостов», изменений величин Rf, свидетельствующих о возможном разложении или взаимодействии лекарственных веществ не обнаружено.
Как отмечалось ранее, при изучении специфического действия стоматологической пленки, осуществленного в опытах in vitro и in vivo, в процессе хранения, не отмечено изменений местноанестезирующего эффекта, спектра и силы антибактериального действия.
![Разработка и исследование препаратов для комплексного лечения чесотки [Электронный ресурс]](/i/i/4287/188801.png "Разработка и исследование препаратов для комплексного лечения чесотки [Электронный ресурс] Чижова Евгения Тимофеевна")
