Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1 Инфекционные урогенитальные заболевания и проблемы их терапии 10
1.2. Фторхинолоны, характеристика и использование при воспалительных заболеваниях мочеполовых органов 14
1.3. Офлоксацин в терапии инфекционных урогенитальных заболеваний 17
1.4. Использование суппозиториев в лечении урогенитальных заболеваний. 19
1.5. Возможности применения биополимерных пленок в медицине. 26
Заключение 32 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ГЛАВА 2. Объекты и методы исследования 33
2.1. Объекты исследования З 3
2.2. Методы исследования 39
2.2.1. Физические и физико-химические методы 39
2.2.2. Биофармацевтические методы 51
2.2.3. Микробиологические и бактериологические методы 53 Выводы 57
ГЛАВА 3. Выбор основных компонентов при разработке суппозиториев с офлоксацином 59
3.1. Теоретическое обоснование выбора суппозиторной основы 59
3.2. Обоснование выбора дозировки офлоксацина в суппозиториях 63
3.3. Биофармацевтические исследования в разработке суппозиториев 66
3.3.1. Изучение процесса высвобождения офлоксацина из суппозиториев методом диализа через полупроницаемую мембрану 67
3.3.2. Изучение процесса высвобождения офлоксацина из суппозиториев методом «Вращающаяся корзинка» 70
3.4. Исследование биоцидной активности суппозиториев с офлоксацином 74
Выводы 76
ГЛАВА 4. Разработка состава, технологии и оценка качества суппозиториев 77
4.1. Влияние степени дисперсности офлоксацина на его высвобождение из суппозиториев 77
4.2. Изучение влияния поверхностно-активных веществ на высвобождение офлоксацина из суппозиториев 82
4.3. Влияние аэросила на качественные характеристики суппозиториев с офлоксацином на полиэтиленоксидной основе 86
4.4. Изучение микробиологической стабильности суппозиториев с офлоксацином 88
4.5. Разработка технологии суппозиториев и оценка их качества 92
Выводы 102
ГЛАВА 5. Разработка лекарственных пленок с офлоксацином 103
5.1. Обоснование состава и технологии изготовления пленок 103
5.1.1. Выбор матрицы-носителя 104
5.1.2. Выбор дозировки офлоксацина в пленках 107
5.2. Разработка состава и технологии полимерных пленок с офлоксацином ПО
5.2.1. Биофармацевтические исследования пленок 111
5.2.2. Изучение микробиологической стабильности биорастворимых полимерных пленок с офлоксацином 113
5.3. Разработка технологии лекарственных пленок с офлоксацином 116
5.4. Оценка качества и изучение стабильности пленок с офлоксацином 118
Выводы 122
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 124
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 126
- Фторхинолоны, характеристика и использование при воспалительных заболеваниях мочеполовых органов
- Биофармацевтические исследования в разработке суппозиториев
- Влияние степени дисперсности офлоксацина на его высвобождение из суппозиториев
Введение к работе
Актуальность исследования
Современный этап развития клинической гинекологии, урологии и дерматовенерологии характеризуется определенными успехами в области лечения и профилактики инфекционных урогенитальных и кожных заболеваний. И тем не менее в последнее время прослеживается стойкая тенденция к увеличению частоты острых и хронических инфекционных патологий урогенитального тракта, кожи и слизистых оболочек, приводящих к выраженным деструктивным изменениям в очаге поражения. Данные заболевания, представляют собой как медицинскую, так и социальную проблему, поскольку затрагивают не только здоровье людей, но и уровень рождаемости, здоровья следующего поколения и нации в целом.
Значимость этой проблемы требует постоянного внимания со стороны ученых и клиницистов. В связи с чем, одним из перспективных направлений отечественной фармацевтической технологии является разработка терапевтически эффективных составов лекарственных форм, содержащих новые фармакологически активные субстанции, обладающие широким спектром противомикробного действия.
В последние годы достаточно надежными и эффективными зарекомендовали себя новые синтетические антимикробные препараты группы фторхинолонов. Среди них особое место занимает офлоксацин, обладающий принципиально отличающимся от существующих антибиотиков механизмом антимикробного действия - ингибицией ДНК-гиразы микробной клетки и нарушением биосинтеза ДНК бактерий, оптимальными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками. Благодаря своей структуре и механизму действия офлоксацин, обладает высокой бактерицидной активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, включая штаммы, резистентные к другим антибактериальным препаратам, а также штаммы атипичных внутриклеточных возбудителей.
Важное значение для эффективного лечения заболеваний имеет правильно выбранная лекарственная форма, которая обеспечивает удобство применения и целенаправленное действие содержащегося в ней фармакологически активного вещества.
В гинекологии, венерологии, урологии, наряду с таблетками и инъекциями, достаточно широко используются суппозитории, обладающие рядом известных положительных свойств. Так, по воздействию на макроорганизм они приближаются к инъекциям, в них можно снизить разовую дозу за счет пролонгированного высвобождения лекарственного вещества, местно повысить его концентрацию, сведя к минимуму побочное или отрицательное действие.
В терапии заболеваний кожи и слизистых оболочек все более широко применяются трансдермальные терапевтические системы, разновидностью которых являются аппликационные биорастворимые полимерные пленки, которые предназначены для нанесения на кожу, раны и слизистые оболочки для местного, резорбтивного или защитного действия. С помощью подбора матрицы-носителя полимерной пленки можно влиять на высвобождение, биодоступность и терапевтическое действие лекарственного вещества. Поэтому лекарственные пленки находят все более широкое применение в различных областях клинической практики, в том числе в терапии кожных заболеваний.
На основании вышеизложенного, нами сформулированы цель и задачи исследований.
Цель и задачи исследования.
Целью диссертационной работы является экспериментальное обоснование, разработка составов, технологии новых стабильных и эффективных лекарственных форм офлоксацина (суппозитории, биорастворимые полимерные пленки), предназначенных для лечения инфекционных урогенитальных и кожных заболеваний.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
- теоретически и экспериментально обосновать и разработать составы и технологию суппозиториев, содержащих офлоксацин, для лечения инфекционных урогенитальных заболеваний;
- обосновать и разработать состав и технологию биорастворимых полимерных пленок с офлоксацином, предназначенных для лечения инфекционных заболеваний кожи и слизистых оболочек;
- разработать методики количественного и качественного анализа офлоксацина в суппозиториях и пленках;
- изучить специфическую биоцидную активность разработанных лекарственных форм офлоксацина;
- провести оценку качества разработанных лекарственных препаратов и исследовать их стабильность в процессе длительного хранения;
- на предлагаемые лекарственные препараты составить нормативную документацию.
Научная новизна.
Впервые для лечения инфекционных урогенитальных заболеваний на основании комплекса физических, физико-химических, микробиологических и бактериологических методов анализа, разработаны и предложены составы и технология суппозиториев с офлоксацином на гидрофильной (полиэтиленоксидной) и липофильной (витепсоле) основах, обладающих выраженным антибактериальным действием.
Впервые предложены новые составы и технология аппликационных полимерных пленок с офлоксацином, обладающих широким спектром противомикробного действия и предназначенных для лечения и профилактики инфекционных заболеваний кожи и слизистых оболочек.
Разработаны методики качественного и количественного определения офлоксацина в суппозиториях и пленках. Разработаны показатели оценки качества лекарственных форм, изучена их стабильность в процессе длительного хранения и установлен срок годности.
Новизна результатов исследований подтверждена удостоверениями на рационализаторские предложения: «Состав вагинальных суппозиториев для лечения инфекционных урогенитальных заболеваний» (№ 1652-05 КГМУ), «Состав ректальных суппозиториев для лечения инфекционных урогенитальных заболеваний» (№ 1653-05 КГМУ), «Состав лекарственной пленки для лечения инфекционных заболеваний кожи и слизистых оболочек» (№ 1654-05 КГМУ).
Практическая значимость.
На основании проведенных исследований разработаны и предложены суппозитории и пленки с офлоксацином, расширяющие ассортимент лекарственных форм с указанным активным ингредиентом, внедрение которых в медицинскую практику позволит оптимизировать индивидуальную фармакотерапию.
На разработанные лекарственные формы составлены и внедрены:
- методические рекомендации «Приготовление, контроль качества и применение вагинальных суппозиториев с офлоксацином в гинекологии и венерологии» (Акты о внедрении в научный и учебный процесс кафедр фармацевтической технологии, фармацевтической химии, микробиологии Курского государственного медицинского университета, кафедры фармацевтической химии и технологии лекарственных средств Воронежского государственного университета);
- методические рекомендации «Приготовление, контроль качества и применение ректальных суппозиториев с офлоксацином в гинекологии, проктологии, венерологии» (Акты о внедрении в научный и учебный процесс кафедр фармацевтической технологии, фармацевтической химии, микробиологии Курского государственного медицинского университета, кафедры фармацевтической химии и технологии лекарственных средств Воронежского государственного университета);
- методические рекомендации «Приготовление, контроль качества и применение лекарственных пленок, содержащих офлоксацин» (Акты о внедрении в научный и учебный процесс кафедр фармацевтической технологии, фармацевтической химии, микробиологии Курского государственного медицинского университета, кафедры фармацевтической химии и технологии лекарственных средств Воронежского государственного университета);
лабораторный регламент на производство вагинальных суппозиториев с офлоксацином;
- лабораторный регламент на производство ректальных суппозиториев с офлоксацином;
- лабораторный регламент на производство лекарственной пленки с офлоксацином.
На предлагаемые составы суппозиториев и пленок с офлоксацином подготовлены проекты ФС.
Положения, выдвигаемые на защиту.
Результаты биофармацевтических, физических, физико-химических, технологических, микробиологических и бактериологических исследований по созданию стабильных и эффективных для лечения инфекционных урогенитальных заболеваний суппозиториев с офлоксацином на жировой и гидрофильной основах, а также биорастворимых полимерных лекарственных пленок с офлоксацином, предназначенных для профилактики и лечения инфекционных заболеваний кожи и слизистых оболочек.
Апробация работы.
Основные результаты диссертационной работы доложены на: 68-ой и 69-ой итоговых научных конференциях молодых ученых Курского государственного медицинского университета «Актуальные проблемы медицины и фармации» (2003, 2004); научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования», посвященной 85-летию Воронежского государственного университета, 200-летию Юрьевского университета (2003); V-ой научной конференции молодых ученых, посвященной 8 5-летию Самарского государственного медицинского университета «Аспирантские чтения-2004»; 70-ой научной конференции КГМУ «Университетская наука: взгляд в будущее», посвященной 70-летию Курского государственного медицинского университета (2005).
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 10 работ.
Связь задач исследования с планом НИР учреждения, где выполнялась диссертация.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ГОУ ВПО КГМУ Росздрава (номер госрегистрации 01.20.03012117), соответствует проблеме научного Совета РАМН «Фармация».
Объем и структура диссертации.
Диссертационная работа изложена на 149 стр., состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав экспериментальных исследований, общих выводов, библиографического указателя и приложений. Работа иллюстрирована 21 таблицами, 18 рисунками. Библиографический указатель включает 217 источников литературы, из них 44 на иностранных языках.
Фторхинолоны, характеристика и использование при воспалительных заболеваниях мочеполовых органов
Среди высокоэффективных средств антимикробного действия одно из ведущих мест в последнее время заняли фторхинолоны [14,110].
Термин фторхинолоны, а точнее 6-фторхинолоны, отражает две основные особенности химического строения препаратов: принадлежность к классу хинолонов и наличие в молекуле атома фтора в положении гетероциклического кольца хинолона. Введение фтора в положение 6 цикла в сочетании с соответствующими заместителями в положении 7 позволило получить соединения с принципиально новым спектром антимикробной активности, включающим не только бактерии, но и хламидии, риккетсии, боррелии, и фармакокинетическими параметрами, обеспечивающими общерезорбтивное действие и высокую биодоступность.[88,99].
За годы применения фторхинолонов в клинической практике появились работы по изучению механизмов и динамики приобретенной устойчивости штаммов микроорганизмов. У большинства видов бактерий резистентность к фторхинолонам развивается достаточно медленно, что принципиально отличает фторированные от нефторированных хинолонов.
Препараты класса хинолонов (как фторированных, так и нефторированных) на основании общей основной мишени приложения фермента ДНК-гиразы, являющегося ключевым ферментом бактериальной клетки, нередко именуют ингибиторами ДНК-гиразы. Функции ДНК-гиразы свойственны только ферменту бактерий, что объясняет не только механизм антимикробного действия хинолонов, но и их низкую токсичность для клеток человека.
Кроме подавления синтеза ДНК, фторхинолоны в высоких концентрациях ингибируют также и биосинтез РНК и белка в микробной клетке [23,173].
Проникновение фторхинолонов внутрь клетки осуществляется через внешнюю мембрану бактерий. Высокие внутриклеточные концентрации фторхинолонов и высокая чувствительность к ним ДНК-гиразы обуславливает бактерицидную активность препаратов. Величины бактерицидных концентраций, приводящих к гибели более 90 % клеток, как правило, равны или превышают значения МІЖ лишь в 2-4 раза.
Антибактериальная активность фторсодержащих хинолонов изучена в отношении многочисленных штаммов микроорганизмов. Фторхинолоны являются препаратами широкого спектра действия с преимущественной активностью в отношении аэробных бактерий. Некоторые хинолоны обладают воздействием на хламидии, микоплазмы, риккетсии и боррелии, а также лептоспиры, плазмодий малярии и лейшмании. Фторхинолоны не активны в отношении трепонем, грибов и вирусов [109,172].
Фторхинолоны относятся к малотоксичным соединениям и хорошо переносятся экспериментальными животными в дозах, превышающих терапевтические дозы для человека в 7-20 раз. У препарата этого класса отсутствуют канцерогенные, мутагенные и тератогенные свойства[110].
В настоящее время в клинической практике применяется более 15 фторхинолонов, из которых шесть препаратов являются монофторхинолонами. В нашей стране фторхинолоны используются с 1986 года, из них наибольшое применение получили следующие: - монофторхинолоны - офлоксацин, ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин;
- дифторхинолоны - ломефлоксацин.
Фторхинолоны нашли широкое применение в терапии воспалительных заболеваний мочеполовой системы. При острой неосложненной форме инфекций мочевыводящих путей эффективность фторхинолонов составляет в большинстве случаев 90-100%, при пероральном применении в минимальных суточных дозах и длительности терапии 3-7 дней [107].
Пероральное применение препаратов приводит к созданию концентраций в моче, в ткани почек, половых органов, значительно превосходящих величины МІЖ в отношении практически всех возбудителей инфекционных заболеваний урогенитальной системы, что обеспечивает высокую степень элиминации микроорганизмов из очага инфекции [14,49,64].
О высокой эффективности фторхинолонов при осложненных инфекциях мочевыводящих путей, моно- и смешанной бактериальной природы также свидетельствуют многочисленные публикации.
Сообщается об эффективности фторхинолонов при хламидийной, микоплазменной и уреоплазменной инфекциях [14].
В отношении Chlamydia trachomatis наиболее активны ципрофлоксацин, офлоксацин, флероксацин (МІЖ 0,5-2 мкг/мл) и ломефлоксацин (МІЖ 0,5-4мкг/мл) [152].
Степень эффективности фторхинолонов при микоплазменной инфекции, по данным различных авторов, колеблется в довольных широких пределах (от 33-45% до 83-100%) [14,109,172].
T.A.Tartaglione и др. (1993) высказано мнение о том, что все фторхинолоны обладают достаточной эффективностью в отношении Ureaplasma urealiticum [213]. Имеются данные о применении фторхинолонов при ректальной и фарингеальной гонорее, в соответствии с которыми их эффективность приближена к 100% при однократном применении [107].
Некоторыми исследователями отмечена эффективность фторхинолонов в комбинации с клиндамицином при бактериальном вагинозе. Кроме того, фторхинолоны существенно увеличивают бактерицидную активность клиндамицина в отношении В. fragilis. [109, 173].
Таким образом, уникальные фармакокинетические свойства фторхинолонов, широкий спектр их антимикробной активности при незначительном влиянии на анаэробную флору кишечника, позволяют разрабатывать методы лечения смешанных форм инфекций, в том числе с внутриклеточной локализацией возбудителей, при экстрагенитальных формах заболевания, наличии у больных кишечного дисбактериоза.
Офлоксацин относится к фторхинолонам I поколения — высокоактивным антибактериальным препаратам, прочно вошедшим в медицинскую практику. Благодаря своей структуре и механизму действия, офлоксацин обладает высокой бактерицидной активностью, сопоставимой с таковой цефалоспоринов III поколения. Препарат активен в отношении грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, включая штаммы, резистентные к другим антибактериальным препаратам, а также штаммы атипичных внутриклеточных возбудителей [88,111].
Офлоксацин можно назначать одновременно со многими антибактериальными препаратами (макролидами, р-лактамными антибиотиками, цефалоспоринами). Благодаря этому свойству препарат широко используют в составе комбинированной терапии при инфекционных заболеваниях. В отличие от ципрофлоксацина он сохраняет активность при одновременном применении ингибиторов синтеза РНК-полимеразы (хлорамфеникола и рифампицина).
Офлоксацин хорошо проникает в органы-мишени (например, при хроническом простатите — в ткань предстательной железы). Следует отметить, что при простатите капсула предстательной железы практически непроницаема для многих антибактериальных препаратов [173].
Бактерицидная эффективность офлоксацина проявляется достаточно быстро, а резистентность микроорганизмов к нему развивается редко. Это обусловлено его бактерицидным механизмом действия, влияющим только на один ген ДНК-гиразы и на топоизомеразу [65].
Биофармацевтические исследования в разработке суппозиториев
По рекомендации ВОЗ биодоступность необходимо определять при разработке новых лекарственных форм, в процессе хранения лекарственного препарата с целью контроля его стабильности, а также для сравнительной оценки нескольких лекарственных форм одного и того же вещества, которые различаются по совокупности влияющих на них фармацевтических факторов [11,18,20,106].
Выбор рационального состава носителя для лекарственного вещества в суппозиториях осуществляют, в основном, в опытах in vitro, методом диализа через полупроницаемую мембрану, оценивая при этом скорость и полнот} высвобождения активного ингредиента. В качестве мембран используют целлофановую пленку со стандартными толщиной и размерами пор и природные материалы, например, изолированную кишку крыс [16,19,63,95].
Важным условием является использование в опытах in vitro модельных сред, оптимальных не только для действующего вещества, но и для комплекса: лекарственное вещество + основа, в целом. О необходимости индивидуального подбора акцепторных сред для методов in vitro при создании новых лекарственных форм свидетельствуют многочисленные данные литературы [59,62,70,96,130].
Так, для оценки скорости высвобождения суппозиториев с различными лекарственными веществами многие исследователи использовали метод диализа через полупроницаемую мембрану, а в качестве модельной среды -боратную буферную систему со значением рН=7,8 [17,113].
Высвобождение комплекса витаминов группы В из суппозиториев в опытах in vitro происходило в фосфатный буфер с рН 7,9. Наиболее полное высвобождение отмечено из основы витепсол Н-15, что было подтверждено на модели изолированного кишечника крысы [143].
При изучение биодоступности ректальных суппозиториев с тамеритом модельными средами служили фосфатный буфер рН 7,8 и раствор Тироде рН 7,4. В качестве мембран использовали целлофановую пленку и изолированную кишку крысы. В результате проведенных исследований выявлена разная степень интенсивности абсорбции лекарственных веществ в зависимости от используемой мембраны. Для изучения кинетики высвобождения и всасывания тамерита более предпочтительной оказалась модель с изолированной кишкой крысы, через которую в условиях 2-х часовой инкубации твердый жир типа А высвобождал 88,60±0,17% тамерита [90,150].
Иногда, если невозможно подобрать среду растворения, приближенную к условиям организма, используют такой растворитель, в который лекарственный компонент будет легко высвобождаться. Так, при создании суппозиториев с 13-цис-ретиноевой кислотой в качестве диализной среды использовался этанол [33].
Таким образом, подбирая соответствующую диализную среду, изменяя ее температуру и рН, исследователи стараются максимально приблизить условия проведения опытов in vitro к условиям организма с тем, чтобы получить наиболее точные результаты, позволяющие судить о биодоступности того или иного лекарственного средства.
В наших исследованиях в качестве полупроницаемой мембраны использовали целлофановую пленку МСАТ-200, толщиной 0,25 мм и с размером пор 50 мкм. Подбор акцепторной среды осуществляли, с одной стороны, с учетом свойств растворимости лекарственного вещества, с другой -ориентируясь на значение рН секрета слизистой прямой кишки.
В связи с тем, что офлоксацин трудно растворим в воде, в исследованиях при изучении его высвобождения из суппозиториев в опытах in vitro, в качестве диализной среды использовали 0,1 М раствор кислоты хлороводородной и 1% раствор натрия гидрокарбоната, имеющий значение рН 7,8-8,0. Диализ проводили в условиях термостата при температуре (37±1) С в течение 12 часов в акцепторные среды с кислым и щелочным значением рН. Суппозиторий заворачивали в целлофановую пленку предварительно замоченную в течение 30 мин, в первом случае - в 0,1 М растворе кислоты хлороводородной, во втором - в 1% растворе натрия гидрокарбоната.
Результаты диализа, как среднее 5-ти параллельных опытов, отражены на рис. 2 и 3.
Из представленных данных следует, что взятые в эксперимент основы не препятствуют высвобождению лекарственного вещества. Однако динамика этого процесса не идентична и зависит, как от используемой суппозиторной основы, так и от диализной среды.
Более быстрое и полное высвобождение действующего вещества из лекарственной формы отмечено при использовании в качестве диализной среды ОДМ раствора кислоты хлороводородной. Процесс высвобождения офлоксацина в диализную среду - 1% раствор натрия гидрокарбоната значительно замедлен.
К концу эксперимента в ОДМ раствор кислоты хлороводородной продиализировало 90% лекарственного вещества из суппозиториев, изготовленных на ПЭО-основе и масла какао, и 50% - из суппозиториев на основе витепсол. В 1% раствор натрия гидрокарбоната в течение 6-ти часов из этих же основ перешло 50%, 47% и 41% офлоксацина, соответственно.
Установлено, также что независимо от диализной среды, наиболее быстрое и полное высвобождение офлоксацина в диализат за короткий промежуток времени обеспечивают суппозитории, изготовленные на гидрофильной ПЭО-основе. За 180 мин эксперимента в диализную среду - 0,1 М раствор кислоты хлороводородной высвободилось максимальное количество действующего вещества. Его содержание достигало 75 % и было выше, чем для других основ. Близкие результаты наблюдались при использовании масла
Влияние степени дисперсности офлоксацина на его высвобождение из суппозиториев
С учетом физико-химических свойств офлоксацина и используемых основ введение субстанции лекарственного вещества при изготовлении суппозиторной массы осуществляли по типу суспензии.
Как известно, степень измельченности активного ингредиента - один из факторов, оказывающих существенное влияние на интенсивность и полноту высвобождения лекарственного вещества из суппозиториев и, в конечном счете, определяющий его биологическую доступность [63,155,158].
Известно, что механическим диспергированием получают частицы с размером до (10 - 1) мкм. Для получения тонко измельченного лекарственного вещества при его диспергировании рекомендуют добавлять вспомогательную жидкость (правило Б.В.Дерягина), действие которой основано на эффекте Ребиндера. Жидкость, проникающая в трещины частиц вещества, оказывает на них расклинивающее давление, которое превосходит стягивающие силы, что и способствует измельчению.
Высокоэффективному измельчению способствует также присутствие поверхностно-активных веществ (ПАВ), снижающих поверхностную энергию диспергируемых твёрдых тел и затраты на работу диспергирования, что основано на эффекте адсорбционного понижения прочности твердых тел, облегчения деформации и их разрушения вследствие обратимого физико-химического воздействия среды [22,29,104].
Известно, что по типу гидрофильных групп ПАВ, их делят на ионные и неионные.
Среди ионных ПАВ, применяемых в фармации при создании и производстве лекарств, наиболее перспективным является натрия лаурилсульфат [13]. В зарубежной фармацевтической практике он нашел широкое применение для стабилизации лечебных шампуней, аэрозолей, мазей, кремов; как активатор процесса высвобождения лекарственных веществ из суппозиториев и др. Статьи на натрия лаурилсульфат содержат практически все Фармакопеи мира [179,185,214]. Помимо высокой эмульгирующей способности он обладает рядом положительных свойств. Его назначают для ускорения заживления ран желудка и кишечника, для дезинфекции кожи в предоперационный период, обычно в сочетании с другими антибактериальными средствами, так как он задерживает рост грамположительных бактерий. Последнее свойство особенно ценно в связи с возросшими требованиями по обеспечению микробиологической стабильности всех лекарственных форм в процессе хранения, в том числе суппозиториев [24,105].
Одной из главных причин применения неионных ПАВ являются их химическая и физиологическая индифферентность, устойчивость к действию сред с различными значениями рН, к электролитам и др. добавкам и компонентам, входящим в состав лекарственных препаратов. Из неионогенных ПАВ в фармации широко применяют полиэтиленгликолевые производные эфиров сорбитана - твины, которые пригодны в качестве эмульгаторов при любом значении рН среды и различных количествах компонентов в составе лекарственных средств.
Благодаря неионному характеру этой группы ПАВ, они могут применяться при изготовлении вагинальных и ректальных лекарственных форм с широким спектром фармакологических групп веществ и, в частности, с антибиотиками, гормонами, витаминами.
Исходя из вышеизложенного, в эксперименте для улучшения качества измельчения и получения порошка однородного фракционного состава, а также в решении задачи повышения биологической доступности, перед введением офлоксацина в суппозитории его диспергировали per se и в присутствии поверхностно-активных веществ: натрий лаурилсульфата и твина-80, в течение 5 мин.
Влияния натрия лаурилсульфата
На основании вышеперечисленного, была изучена возможность введения натрия лаурилсульфата в суппозитории с офлоксацином, изготовленных на основах витепсол Н-15 и сплава полиэтиленоксидов. Как известно, на динамику высвобождения действующего вещества оказывает влияние не только качественный, но и количественный состав вводимого ПАВ, который в каждом конкретном случае необходимо определять экспериментальным путем.
Для выбора оптимального количества ПАВ натрия лаурилсульфат и офлоксацин вводили в суппозитории в соотношениях: 1:1; 0,5:1; 0,25:1. При этом натрия лаурилсульфат смешивали с предварительно диспергированным активным ингредиентом и приготовленную порошковую смесь вводили в суппозиторную основу. Контролем служили суппозитории с офлоксацином без добавления поверхностно-активного вещества, приготовленные на тех же основах.
Динамику процесса перехода лекарственного вещества в акцепторную среду изучали методом диализа через полупроницаемую мембрану. В качестве диализной среды использовали ОД М раствор кислоты хлороводородной. Результаты эксперимента представлены на рис 9,10
