Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Клинические, этиопатогснетические и терапевтические аспекты изучения астенических состояний (обзор литературы) 8
1.1 Астенические расстройства у больных с пограничными психическими расстройствами (вопросы классификации. распространенности, этиологии, патогенеза) 8
1.2. Роль иммунной системы в патогенезе астенических расстройств 21
1.3. Принципы лечения астенических расстройств 30
1.4. Обоснование применения и выбор иммуномодуляторов для лечения больных с астеническими расстройствами 35
Глава 2. Материал и методы исследования 41
2.1. Общая характеристика изученных больных 42
2.2. Схема проведения исследования 44
2.3. Методы исследования 47
Глава 3. Сравнительный анализ динамики астеническихрасстройств при терапии нейрометаболическими стимуляторами и их комбинацией с иммуномодуляторами 59
3.1. Клинические особенности больных с астеническими расстройствами 59
3.1.1. Особенности астенических расстройств органического генеза 61
3.1.2. Особенности астенических расстройств психогенного генеза 63
3.1.3. Особенности астенических расстройств соматогенного генеза 65
3.2. Сравнительный анализ динамики состояния больных с астеническими расстройствами в процессе лечения 70
3.2.1. Динамика состояния больных по шкале САН. 80
3.2.2. Динамика состояния больных по многовекторной шкале 85
3.3. Результаты электроэнцефалографнчсекого обследования 95
3.4. Результаты иммунохимического исследования 99
3.5. Переносимость больными терапии ноотропами и их комбинацией с иммуномодуляторами 105
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 108
Выводы 141
Указатель литературы 143
- Астенические расстройства у больных с пограничными психическими расстройствами (вопросы классификации. распространенности, этиологии, патогенеза)
- Обоснование применения и выбор иммуномодуляторов для лечения больных с астеническими расстройствами
- Клинические особенности больных с астеническими расстройствами
- Сравнительный анализ динамики состояния больных с астеническими расстройствами в процессе лечения
Введение к работе
Актуальность проблемы. Астения, являясь наименее специфическим синдромом, обнаруживается у многих пациентов не только с психическими расстройствами, но и с общесоматическими заболеваниями. В течение многих десятилетий продолжается поиск неспецифических компонентов патогенеза астенических расстройств.
Многочисленные исследования, проводимые в различных странах, выявили высокую сопряженность состояний психической дезадаптации с иммунологической дисфункцией (J.R.Berger, 1980; T.B.Herbert, 1994; В.Я.Семке, 1999; Т.П.Ветлугина и соавт., 2001; C.L.Raison, 2001; P.Prolo, 2002, C.L.Cazzullo et al., 2003; Ю.А.Александровский, В.П.Чехонин, 2005; T.Uhlig, K.W.Kallus, 2005; R.Glaser, 2005; D.Kerr et al., 2005; N.Cohen, 2006; L.Alford, 2006). При этом психонейроиммунология стала одним из ведущих направлений изучения патогенеза психических расстройств. Некоторые исследователи предлагают рассматривать иммунную и нервную системы как компоненты единой системы адаптации более высокого уровня (J.E.Blalock, 1994; R.Ader, 2000; Ю.А.Александровский, 2000; D.Kerr et al., 2005; N.Cohen, 2006). По мнению авторов, именно эти системы формируют функциональный барьер, корригирующий и приспосабливающий организм к изменениям окружающей среды. К числу основных проявлений его нарушений относятся невротические и соматоформные расстройства (Dantzer R., 2005), протекающие с выраженными астеническими нарушениями.
Литературные данные о роли иммунной системы в развитии астенических расстройств малочисленны и противоречивы (B.M.Natelson, S.J.LaManca et al., 1998, N.Muller, M.Ackenheilou, 1998; M.Olff, 1999, M.D.Zaharia, A.V.Ravinolran et al., 2000, Т.П.Ветлугина, В.Я.Семке, 2001, С.А. Иванова, 2001). Отмечается увеличение количества заболеваний, связанных с нарушением функционирования нейроиммуногормональных систем, что ведет к снижению устойчивости организма и усилению невротических, в том числе астенических, расстройств (Н.Г.Арцимович, Т.С.Галушина, 2002). Астения, в свою очередь, снижает готовность организма к сопротивлению и адекватным ответам на воздействие неблагоприятных факторов внешней среды и провоцирует развитие или обострение других заболеваний (Н.А. Коровина, И.Н. Захарова, 2004).
Обобщая имеющиеся литературные данные, гипотетически путь развития астенического синдрома на фоне иммунной дисфункции можно представить в виде следующей схемы (схема 1):
Схема 1. Развитие астенического синдрома на фоне иммунной дисфункции
Неблагоприятные социальные факторы
Экология, интоксикации, инфекции, травмы
Стрессы
Дисрегуляция нервной и иммунной систем
Прорыв барьера психической адаптации
Срыв адаптационных механизмов иммунной системы
Ослабление психической активности. Астения
Иммунная дисфункция
С учетом клинической и биологической гетерогенности астенических нарушений с вовлеченностью иммунных факторов, анализ клинико-иммунологических механизмов развития астенических расстройств требует системного анализа в клинически дифференцированных группах больных.
Цель исследования: выявление клинико-иммунологических корреляций в развитии астенических расстройств и разработка дифференцированных показаний для назначения современных неирометаболических стимуляторов (ноотропов) в комбинации с иммуномодуляторами при лечении больных с астенией различного генеза.
Задачи исследования:
1. Анализ современных подходов к клинической дифференциации астенических
нарушений у больных с пограничными психическими расстройствами.
Изучение иммунного статуса больных с астеническими расстройствами различного генеза.
Сравнительная оценка динамики клинического состояния больных с
астеническими расстройствами при терапии неирометаболическими стимуляторами (ноотропами) и их комбинацией с иммуномодуляторами.
4. Оценка динамики иммунного статуса у больных с астеническими
расстройствами в процессе терапии неирометаболическими стимуляторами (ноотропами)
и комбинированной терапии ноотропами и иммуномодуляторами.
5. Обоснование показаний к назначению препаратов с иммунотропным действием
для лечения больных с астеническими расстройствами.
Научная новизна работы определяется дифференцированным клинико-иммунологическим анализом астенических состояний в зависимости от этиологии заболевания. Установлен характер связи между этиопатогенетическими особенностями астении, клинической картиной и иммунным статусом пациентов. Впервые с помощью комплексных клинико-иммунологических исследований получены данные о нарушениях иммунного статуса у больных с астеническими расстройствами различного генеза.
Выявленные клинико-иммунологические особенности больных с астеническими расстройствами позволили обосновать новое направление терапевтической тактики с использованием иммуномодуляторов и разработать новые методы лечения с учетом патогенетических особенностей астенических расстройств.
Проведена сравнительная оценка эффективности терапии ноотропами и их комбинацией с иммуномодуляторами у больных с органической, психогенной и соматогенной астенией. Изучена динамика иммунологических показателей при терапии ноотропами и при комбинированном лечении ноотропами и иммуномодуляторами. Полученные результаты позволили обосновать целесообразность назначения иммуномодуляторов при лечении астенических расстройств различного генеза.
Практическая значимость работы состоит в оптимизации лечения больных с астеническими расстройствами различного генеза на основании внедрения патогенетически ориентированных методов коррекции параметров нейроиммунного комплекса в сочетании с традиционной терапией. Разработаны, апробированы и внедрены новые методы терапии больных с органическими, психогенными и соматогенными астеническими нарушениями с использованием иммунокорректоров.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы были доложены на научно-практической конференции "Новые средства и методы лечения психических расстройств" в рамках выставки "Аптека 2003" (Москва, 2003), на XI и XII Российском
национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2004, 2005), на симпозиуме «Иммунонейропсихостимуляторы в психоневрологии» на Международном Конгрессе «Иммунитет и болезни: от теории к терапии» (Москва, 2005), на заседании проблемного совета по социальной психиатрии ФГУ «ГНЦ ССП Росздрава» (2006).
Публикация результатов исследования. По материалам исследования опубликовано 13 научных статей и тезисов докладов, список которых приводится в конце реферата, оформлена заявка на получение патента.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, анализа результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы. Библиографический указатель содержит 198 источников (77 работ отечественных авторов, 121 работы зарубежных авторов). В диссертации приведено 16 таблиц, 34 рисунков и графиков.
Астенические расстройства у больных с пограничными психическими расстройствами (вопросы классификации. распространенности, этиологии, патогенеза)
Одной из актуальных проблем исследования пограничных психических нарушений является установление роли и механизмов развития астении, ее влияния на формирование различных форм психической дезадаптации и клинических вариантов пограничных психических расстройств. При этом основная сложность в понимании роли и места астении в этиопатегенезе такого рода нарушений связана с клинической "размытостью" и неспецифичностью астенической симптоматики. Проблема этиологической специфичности -неспецнфнчноети в развитии разных заболеваний анализировалась с точки зрения общей патологии многими авторами (И.В.Давыдовский, 1962, Д.А.Саркисов, М.А.Пальцев, 1995, Ю-Л.Нуллер,1993).
Ю.А.Александровский (2005) отмечает особое значение в структуре пограничных психических расстройств астении, которая служит наиболее универсальным проявлением любых состояний психической дезадаптации Астеническое «ядро» может наблюдаться при различных как эндогенных, так и психогенных и соматогенных расстройствах. При этом, по мнению автора, разбросанность и вкрапленность характерных для астении симптомов в структуре разных болезненных нарушений порождают противоречия в понимании существа и самостоятельности астении как отдельной нозологической формы. Развивая это положение и рассматривая астенические расстройства как наименее специфические формы психической патологии, М.А.Беребин, И.А.Скоробогатова (2005) относят их, с одной стороны, к начальным (пусковым) звеньям этиопатогенеза нарушений психической деятельности и, с другой стороны, к основе многообразных феноменологических проявлений, наблюдаемых при различных формах и вариантах пограничных психических расстройств. Ю.А.Александровский (2000) обращает внимание на две формы астении: 1 - в виде непатологических невротических проявлений, развитию которых способствуют несоответствие психологической, физической и профессиональной подготовки реальным условиям жизни и деятельности в условиях психогеннії, отсутствие положительных эмоций и заинтересованности в деятельности, неадекватная ее организация. Указанные проявления отличаются парциальностью, существует возможность их полной самокоррекции. 2 - в виде стабилизированных и клинически оформившихся невротических состояний, развитию которых способствуют хроническое воздействие значимой пспхотравмирующей ситуации, невозможность формирования жизненной позиции в продолжающихся психотравмирующих условиях, наличие сопутствующих соматических заболеваний.
А.С.Аведисова (2003) предлагает различать астению, основанную на ее облигатном или факультативном характере в структуре болезненных состояний. К облигатной астении относятся такие состояния, в которых характерные расстройства выступают как основные и определяющие клиническую картину нарушения, например, астеническое расстройство личности, астеническое развитие личности и др. При факультативной астении ее симптомы включаются в структуру более сложных психопатологических образований - астено-депрессивных, астено-тревожных состояний и др.
Основные механизмы участия астении в патогенезе нарушений психической адаптации, пограничных расстройств и психопатологических проявлений более "тяжелого" регистра связаны, во-первых, с триггерной ролью астении, во-вторых, с астеническим типом реагирования при воздействии экзогенных и эндогенных этиологических факторов, приводящим к истощению адаптационных механизмов и, в итоге - к нарушению психической адаптации, и, в-третьих, с включением астении в структуру симптоматических и синдромологических образований, формирующихся по мере ухудшения психического статуса.
Важная роль астении, как одного из наиболее распространенных психопатологических феноменов, подчеркивалась на всех этапах развития психиатрии (П.Б.Ганушкин, 1933; О.В.Кербиков, 1955; Б.С.Бамдас, 1961; M.J.Kruesi, J.Dale, 1989; l.Hickie, AXloyd, 1990; P.Manu, T.J.Lane, 1988, 1991, 1993; А.Б.Смулевич, 1999; G.S.Marshali, 1999; Т.Б.Дмитриева, З.И.Кекелидзе. 2004; Ю.А.Александровский, 1973-2005).
Основные нейрофизиологические механизмы астении были изучены Э.Б.Арушаняном (2003). По его мнению, ведущим механизмом при развитии астенических расстройств, служит ослабление функциональной активности коры больших полушарий в результате истощения энергоресурсов ее клеток, ослабленая притока к ней активирующих влияний либо формирования чрезмерно выраженных тормозных реакций, что обозначалось И.П.Павловым как защитное, «охранительное» торможение.
Поддержание необходимого уровня возбудимости неокортекса, обеспечение высокоэффективной работы нейронов в значительной мере определяется функцией подкорковых структур активирующего и инактивирующего типа. Среди первых лидирующее положение занимает ретикулярная формация мозгового ствола, обеспечивающая передачу в восходящем направлении к коре масштабной активирующей импульсации. Слабость ретикулярных механизмов ведет к определенного рода деафферентации неокортекса и неизбежному падению эффективности его работы. Впрочем, ретикулярные механизмы могут нести ответственность за срыв успешной кортикальной деятельности и в обратной ситуации - в случае своего чрезмерного возбуждения. Тогда нейроны коры подвергаются слишком интенсивной афферентной бомбардировке, приводящей к их функциональному истощению.
К числу возможных источников деафферентации коры, ослабления притока кортикопетальнои импульсации надо отнести недостаточное поступление к ретикулярным элементам возбуждающих сигналов от эмоциогенных подкорковых образований в составе лимбнческой системы и различных анализаторов.
Особенно значимой представляется роль зрительного аппарата. Через глаза в мозг поступает не только до 90% всей афферентной информации, но от них во многом зависит организация базального, суточного периодизма. Снижение внешней освещенности, любая форма зрительной депривации ведут к понижению кортикальной активности с ростом сонливости, ухудшением ряда психофизиологических показателей и точности выполняемых действий. Помимо качества труда, в полутемных помещениях страдает психическое состояние работников. С другой стороны, причиной ослабления процессов восприятия и внимания вполне может оказаться и перенапряжение зрительного и слухового анализаторов из-за слишком интенсивной нагрузки на них.
При утомлении активную защитную миссию по отношению к коре больших полушарий выполняют подкорковые структуры, оказывающие преимущественно восходящее сдерживающее, синхронизирующее воздействие. К ним принадлежат некоторые ядра таламуса, гипногенные центры бульбарного отдела мозгового ствола, базальные ганглии, в частности, неостриатум. В случае чрезмерных нагрузок на мозг все они в совокупности, запуская тормозные процессы в коре, призваны предупредить функциональное истощение ее клеточных элементов и тем самым ограничить работоспособность.
Обоснование применения и выбор иммуномодуляторов для лечения больных с астеническими расстройствами
Результаты многочисленных клинических исследований продемонстрировали хорошую переносимость и терапевтическую эффективность галавита в различных областях медицины: гастроэнтерологии, хирургии, гинекологии, онкологии, неврологии и др. (О.В.Павлова, В.И.Кулагин, 2005, Е.В.Шуйский, 2005, Л.И.Коробкова, Л.З.Вельшер и др.. 2004, Т.ВЛатышева, О.А.Щербакова, 2004, 2003, А.А.Овчинников, 2003, Л.И.Винницкий и соавт., 2003, Н.В.Стрижова, 2003г., Ю.В.Тринитатский, 2003; П.Н.Кротин и савт., 2003, ВИ.Донцов, А.А.Подколзин, 2001, и др.)- При этом было доказано, что галавит обладает как нммуномодулирующими, так и противовоспалительными свойствами в результате модуляции синтеза провоспалительных цитокинов гиперактивированными макрофагами.
В результате доклинического скринингового исследования нейротропных эффектов галавита было установлено, что галавит: а) улучшает долговременную память в тесте пассивного избегания, хотя этот эффект исчезает через неделю после обучения; б) достоверно снижает тревожность животных и проявляет тенденцию к снижению депрессивности. Таким образом, препарат положительно влияет на. способность животных к обучению и психофизиологическое состояние животных. Отрицательных эффектов препарата при исследовании не было обнаружено (Из отчета первичного скрининга нейротропного эффекта препарата Галавит, 2001). Выявленная в клинических исследованиях эффективность и хорошая переносимость галавита, а также результаты доклинического исследования, свидетельствующие о его положительном влиянии на психофизиологические показатели послужили основанием для изучения возможностей применения препарата в практике пограничной психиатрии.
Иммуномодулятор ликопид. являющийся М-ацетил-N-глюкозамен ил-N-ацетил-мурами л-дипептидом, был синтезирован в 1977 году и широко применяется в хирургической и терапевтической практике. Ликопид представляет собой основную структурную единицу клеточной стенки бактерий. Обладает способностью воздействовать на основные популяции клеток иммунной системы (макрофаги, Т- и В-лимфоцигы), что. вероятно связано с наличием у них специфических внутриклеточных рецепторов к глюкозаминилмурамилдипептиду.
Воздействуя на клетки моноцитарно-макрофагального ряда, ликопид приводит к их активации, усиливает экспрессию HLA-DR-антигенов, фагоцитоз, повышает активность лизосомальных ферментов, продукцию активных форм кислорода, и, следовательно, увеличивает цитотоксическин эффект макрофагов по отношению к бактериальным агентам, вирус-шкотированным и опухолевым клеткам. Под воздействием Ликопида происходит стимуляция секреторной активности макрофагов проявляющаяся в усилении синтеза противовоспалительных цитокинов (IL-1, aNF и колониестимулирующих факторов). Эти цитокины повышают эффективность фагоцитоза, способствуют активации, пролиферации и дифференцировке Т- и В-лимфоцитов, усиливая синтез иммуноглобулинов, цитотоксичность лимфоцитов, естественных киллеров, макрофагов. Увеличение синтеза колониестимулирующих факторов способствует стимуляции лейкопоэза.
Установлено, что при использовании высоких доз ликопида отмечается ограничение биологической активности данных цитокинов и уменьшение интенсивности воспалительного процесса. Ликопид стимулирует противоопухолевый иммунитет, что связано с индукцией цитотоксических свойств лимфоцитов и клеток моноцитарно-макрофагального ряда (Vidal, 2006).
Липополисахарид, часть которого - мурамилдипептид - является активным началом в исследуемом препарате, вызывает следующие эффекты: уменьшает степень связывания lL-lp в гиппокампе и зубчатой извилине (F.Haour et al., 1998: T.Takao et al., 1994), увеличивает синтез простагландина PG-E2 в дорсальном гиппокампе, что приводит к активации рецепторов к 1L-1 (J.Weidenfeld et al., 1995), снижает аффинность рецепторов гиппокампа к минералокортиконцам (B.Schobitz et al.. 1994). Липополисахарид вызывает ускорение метаболизма серотонина в гиппокампе, что приводит к церебральной латерализации, проявляющейся на функциональном и поведенческом уровнях (P.J.Neveu, 1992). Центральное введение ЛПС вызывает различные варианты экспрессии мРНК цитокинов в центральной нервной системе и лнмбической системе в частности (De Simoni et al., 1995).
Мурамилпептид в чистом виде вызывает следующие изменения функционирования нервной и иммунной систем. При введении в организм. мурамилпептид вызывает активацию макрофагов, что появляется в увеличении продукции ими пероксидных радикалов, а также, что имеет для нас особое значение, вызывает увеличение выделения 11,-1(3, TNFct (M.J.Pabst et al., 1999; H.Ueda, C.Yamazaki, 2004) и ряда других цитокинов. обладающих психотропными эффектами. Некоторые НЭ наблюдаемых эффектов - это нормализация ритмов сна (M.J.Pabst et al., 1999), снижение аппетита (W.Langhans. 1996) и снижение порога болевой чувствительности (M.Kaji et al., 1992).
При применении мурамилдипептида в сочетании с психотропными препаратами (диазепам. алпразолам) отмечалось изменение клинического действия этих препаратов, в основном усиление эффекта, которое проявлялось в снижении эмоциональной возбудимости и нормализации вегетативных функций, а также в присоединении выраженного антидепрессивного эффекта (Ю.А.Александровский. 1976). При применении иммуномодуляторов в сочетании с ингибиторами обратного захвата серотонина наблюдается потенцирование основного действия и присоединение анксиолитического эффекта (R.Wank. 2002).
Клинические особенности больных с астеническими расстройствами
За последние двадцать лет значительно увеличился объем данных, свидетельствуюших о взаимосвязи между психическим состоянием и состоянием иммунной системы. Эти данные свидетельствуют о том, что нервная, иммунная и эндокринная системы не являются автономными, в широком смысле этого слова, а представляют собой компоненты обшей системы реагирования на внешние стимулы и раздражители, - системы адаптации (R.Ader et al., 2000: М.Е.Вартанян и др. 1999; Р.М.Хаитов, 2001; Ю.А.Александровский, В.П.Чехонин, 2005; T.Uhlig, K.W.Kallus, 2005; L.AIford, 2006).
Рассматриваемая проблема нервно-иммунного взаимодействия в последние десятилетия перестала быть исключительно теоретической и нашла свое клиническое применение, вначале в соматической и неврологической практике, а затем и в психиатрии. Анализ нервно-иммунных взаимодействий дал новые возможности диагностики психических расстройств, предикдш и оценки эффективности терапии, прогнозирования течения заболеваний на основе объективных данных (F.Brambilla, 2000; W.Rief et al., 2001; F.Benedetti, 2002; Ю.А.Александровский, 2005; M.Maes et al., 2005, 2006; M.C.Wichers et al., 2005, 2006; K.H.Schulz. S.Gold, 2006). Данные, полученные при исследовании взаимодействий нейромедиаторных и иммуномедиаторных систем, дают возможность разрабатывать новые терапевтические подходы к лечению психических заболеваний. Изменения параметров этих двух медиаторных систем при различных психических нарушениях позволяют предположить существование нескольких путей воздействия на психическое состояние, одним из которых является применение иммунотропных препаратов.
Для проверки предположения о взаимосвязи двух систем была сформирована экспериментальная гипотеза о том. что психопатологические симптомы и иммунологические параметры при психических расстройствах изменяются независимо друг от друга. Если эта гипотеза оказалась бы верной, то в исследуемой выборке больных не наблюдалось бы взаимосвязи между динамикой психопатологической симптоматики, оцениваемой клинически и по психодиагностическим шкалам, и динамикой концентраций цитокинов 8 периферической крови, которая отражает активность иммунной системы.
Для оценки взаимосвязи между психическими и иммунными функциями была выбрана группа больных с астеническими расстройствами. При этих расстройствах оказалось возможным с помощью клинико-психопатологического, психометрического и иммунологического методов исследования проследить за особенностями клинических проявлений астенических состояний различного генеза, отражающими функциональную активность психического аппарата, и выявить характерные для данной патологии расстройства иммунного статуса. Следующим этапом исследования была оценка динамики клинических и биологических параметров психических раосіройств, а также определение расхождений при различных патогенетических подходах к лечению заболевания.
Критериями включения больных в исследование являлись наличие астенического расстройства в рамках диагностических рубрик МКБ-10 "Неврастения" (F48.0) и "Органическое астеническое расстройство" (F06.6), возраст от 20 до 50 лет. Критериями исключения больных из исследования были: !) эндогенные психические расстройства, 2) суицидальный риск, 3) наличие тяжелой соматической и/или неврологической патологии, 4) выраженные проявления психоорганического синдрома, 5) алкоголизм, 6) беременность, 7) период лактации, 8) иммунотерапия и/или иммунопрофилактика в течение трех месяцев перед исследованием, 9) психотропная терапия в течение одного месяца перед исследованием, 10) аллергические реакции на используемые препараты.
Было обследовано клинико-психопатологическим методом 187 больных с пограничными психическими расстройствами. В соответствие с критериями включения и исключения в исследование были включены 90 пациентов. Из их числа 60 человек с диагнозом "Неврастения" (F48.0) и 30 человек с диагнозом "Органическое астеническое расстройство" (F06.6). Средний возраст пациентов составил 40,2 ± 10,2 года. В изучаемом контингенте больных преобладали женщины (68,9%).
В зависимости от этиологии астении было сформировано три группы пациентов с сопоставимыми спектром психопатологических нарушений: 1 - с астенией вследствие органического заболевания головного мозга, 2-е психогенной астенией, 3-е соматогенной астенией. Анализ литературы показал, что при психических нарушениях редко можно наблюдать нозоспецифические изменения, однако существует изменениями параметров иммунной системы. Существуют данные, свидетельствующие как о чрезмерной активации иммунной системы, так и о иммунодепрессии в рамках астенических расстройств. Такой полиморфизм изменений в рамках одного расстройства, а также зависимость от индивидуальных особенностей реагирования больного, наличие множества труднорегистрируемых факторов, влияющих на общее состояние, послужили причиной выбора в качестве средства для моделирования иммунотропного эффекта препаратов «галавит» и «ликопид». Данные препараты являются ллшуномодуляторами, обладающими как иммунодепрессивным, так и иммуноактивирующим эффектом в зависимости от исходного состояния иммунной системы, нормализуя ее параметры. Нормализация иммунологических параметров при их применении была доказана в клинических исследованиях (Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин, 1994, 1997; Л.И.Винницкий, К.А.Бунатян и соавт., 1997, 2003; Т.В.Латышева, О.А.Щербакова. 2003, 2004).
Сравнительный анализ динамики состояния больных с астеническими расстройствами в процессе лечения
Таким образом, для всех групп больных до лечения были характерен полиморфизм болезненных проявлений. Исследуемые группы были сопоставимы по выраженности астении с нивелированием тяжести заболевания в континууме: органическая астения - соматогенная астения - психогенная астения. Группы различались по триггерным факторам и клинической картине астенических состояний.
При ионотерапии ноотропом отмечалась положительная динаника в виде редукции астенических расстройств во всех трех группах больных с улучшением эффективности в континууме: соматогенная астения -органическая астения - психогенная астения, а при комбинированной терапии: органическая астения - соматогенная астения - психогенная астения. При сравнении двух терапевтических подходов в рамках каждой этиологической группы выявляется лучшая эффективность комбинированного лечения.
При лечении психогенной астении отмечалась не только лучшая редукция астенических состояний из трех этиологических групп, но и быстрое наступление эффекта - значительное улучшение состояния уже с седьмого дня терапии. При лечении соматогенной астении наблюдалась наибольшая разница между двумя терапевтическими подгруппами больных: при монотерапии регистрировалась наименьшая из шести групп редукция симптоматики по всем шкалам, а при комбинированном лечении регистрировалось значительное улучшение состояния. Органическая астения оказалась наиболее стойкой к терапии. Разница между двумя терапевтическими подгруппами больных с органической астенией была незначительной с преимуществом комбинированного лечения.
При ЭЭГ-обследовании выявлялась более выраженная и более стабильная реакция бета ритма при комбинации ноотропа с имунномодулятором, чем при монотерапии ноотропом. При всех типах астении отмечалась выраженная в разной степени тенденция снижения мощности бета ритмов, нарастающая, в большинстве случаев, к 30 дню терапии. Наиболее закономерно эта тенденция проявлялась при психогенной астении. При соматогенной астении снижение мощности частот бета диапазона было выражено в наименьшей степени и являлось недостоверным.
Оба вида терапии характеризовались хорошей переносимостью, однако при комбинированном лечении нежелательные явления возникали реже, чем при ионотерапии. При иммунохимическом исследовании были выявлены изменения цитокинового профиля, характерные для больных с астеническими расстройствами. Для всех пациентов характерно снижение концентраций IL-2, IL-3, 1L-6 по сравнению со средним уровнем в популяции, в то время как концентрации IL-l, aNF, a-INF у больных значительно выше среднего. У больных с соматогенной астенией регистрировались более выраженные отклонения по показателям IL-2 и aNF, чем у пациентов двух других групп. При исследовании цитокинового профиля пациентов, принимавших монотерапию ноотропом, была выявлена тенденция к нормализации интерлейкинов. Различия между уровнями цитокинов в сыворотке крови у пациентов до лечения и после лечения ноотропом достоверно отличались, но сохранялись достоверные различия между показателями концентраций IL-2, IL-3, IL-6, aNF и a-INF у пациентов после терапии и нормой. Только уровень IL-1 на фоне проведенной терапии ноотропом становился недостоверно различимым со средним уровнем в популяции. В результате проведенной комбинированной терапии ноотропамн с иммуномодуляторами отмечалась нормализация концентраций всех исследуемых показателей; различия между уровнями цитокинов в сыворотке крови у пациентов до и после лечения достоверно отличались. В тоже время, сохранялись достоверные различия между концентрациями IL-2, IL-3, и a-INF у пациентов исследуемой группы после терапии и нормой. В случае исследования профилей IL-l. IL-6. aNF отмечалась нормализация их концентраций на фоне проведенной терапии и их различия с нормальными значениями становились недостоверными после лечения. Более выраженный положительный иммунотропный эффект комбинированной терапии коррелировал с лучшей клинической эффективностью и переносимостью комбинированной терапии больных с астеническими расстройствами. Для дифференцированной оценки терапевтической динамики астенических расстройств должны учитываться этиопатогенетические особенности их формирования, связанные с органическими, психогенными и соматогенными факторами. У пациентов с астеническими расстройствами органического генеза в процессе терапии нейрометаболическими стимуляторами и их сочетанного назначения вместе с иммуномодуляторами выявлено преимущество комбинированного лечения. Однако после завершения курса терапии у больных остается резидуальное состояние в виде симптомов астенического регистра, что свидетельствует о стойкости органической астении.
