Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Современные представления об эпидемиологии и свойствах Helicobacter pylori 10
1.2. Поражения желудочно-кишечного тракта, ассоциированные с Helicobacter pylori 20
1.3. Проблемы диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori на современном этапе 31
Глава 2. Материалы и методы исследования 43
2.1. Общая характеристика обследованных детей 43
2.2. Методы обследования 45
2.3. Описание и математическое обеспечение методов исследования 47
Глава 3. Результаты собственных исследований 53
3.1. Эпидемиологические особенности синдрома диспепсии, ассоциированного с CagA-позитивными штаммами H.pylori у детей 53
3.2. Клинико-лабораторные особенности синдрома диспепсии у детей при инфицировании CagA-позитивными штаммами Н. pylori 69
3.3. Эндоскопическая и морфологическая характеристика слизистой оболочки желудка при синдроме диспепсии у детей, в зависимости от CagA-статуса Н. pylori 79
Заключение 91
Выводы 98
Практические рекомендации 99
Литература
- Поражения желудочно-кишечного тракта, ассоциированные с Helicobacter pylori
- Проблемы диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori на современном этапе
- Описание и математическое обеспечение методов исследования
- Клинико-лабораторные особенности синдрома диспепсии у детей при инфицировании CagA-позитивными штаммами Н. pylori
Введение к работе
Актуальность проблемы. Заболевания верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ) часто встречаются как у взрослых, так и у детей. Анализ итогов Всероссийской диспансеризации 2002 г. показал, что распространенность болезней органов пищеварения у детей до 4 лет за 10 лет возросла с 67240 до 90122, у подростков 15-17 лет – с 32582 до 45436 случаев на 100 тыс., и большую ее часть составляют поражения ВОПТ [Шабалов Н.П., 2005]. В структуре регистрируемой патологии ВОПТ большая часть приходится на заболевания, проявляющиеся синдромом диспепсии (СД) [Волков А.И., 2007; Пиманов С.И., 2007].
В настоящее время общепризнана роль Н.pylori в развитии воспаления и повреждении слизистой оболочки при язвенной болезни (ЯБ), антихеликобактерная терапия (АХТ) при этом заболевании включена в национальные и международные стандарты лечения [Приказ МЗиСР России №125 от 17.04.1998, Маев И.В., 2006].
Однако, в отношении целесообразности эрадикации Н.pylori при неязвенной диспепсии (НД), особенно у детей, мнения исследователей не столь однозначны. Отечественные и зарубежные исследования указывают на низкую эффективность предлагаемых стандартных схем лечения H. pylori инфекции у детей [Цветкова Л.Н. и соавт., 2008; Khurana R. et al., 2005]. Имеются серьезные вопросы в отношении ближайших и отдаленных результатов АХТ, влияния повторных курсов антибиотиков на состояние здоровья детей, высокой вероятности реинфицирования, которая, по некоторым данным, достигает 20% в год [Шептулин А.А., 2003; Волков А.И., 2007; Veldhuyzen Van Zanten S., 2000].
Очевидна необходимость поиска дополнительных критериев для оценки патогенности H.pylori. Многие вопросы, связанные с современными подходами к эрадикации H. pylori, остаются открытыми [Абдулхаков Р.А., 2006]. Так, не определена связь между штаммами с различной вирулентностью и нозологическими формами H.pylori-ассоциированных гастродуоденальных заболеваний, часто отсутствуют данные о резистентности H.pylori к антибиотикам в различных регионах России.
Одним из важнейших факторов вирулентности H.pylori является цитотоксинассоциированный ген - CagA. Продукты гена, способны приводить к морфологическим изменениям в эпителиоцитах СО желудка, их деструкции. Исследованиями последних лет показана важная роль этих изменений в формировании ЯБ желудка и ДПК с осложненным течением и высоким риском развития острого кровотечения [Нижевич А.А., 2009].
Все это определяет важность изучения особенностей СД при инфицировании CagA-позитивными штаммами H.pylori для обоснования дифференцированно подхода к лечению заболеваний ВОПТ, ассоциированных с этим микроорганизмом.
Цель исследования.
На основании изучения анамнестических, клинических и лабораторно-инструментальных данных обосновать дифференцированный подход к диагностике и лечению синдрома диспепсии у детей при инфицировании CagA-позитивными штаммами H.pylori.
Задачи исследования:
-
Изучить частоту встречаемости CagA-позитивных штаммов при НР-ассоциированном синдроме диспепсии у детей.
-
Выявить клинико-анамнестические характеристики синдрома диспепсии у детей, инфицированных CagA-позитивными штаммами H.pylori.
-
Изучить особенности эндоскопической и морфологической картины слизистой оболочки желудка при инфицировании CagA-позитивными штаммами H.pylori.
-
Разработать подходы к диагностике и лечению синдрома диспепсии, ассоциированного с CagA-позитивными штаммами H.pylori, у детей.
Научная новизна исследования.
Впервые изучена частота встречаемости CagA-позитивных штаммов H.pylori у детей с синдромом диспепсии в Самарской области. Впервые показана большая распространенность цитотоксических штаммов у детей с язвенной болезнью, а так же у пациентов с неязвенной диспепсией при наличии у родственников первой линии язвенной болезни. Выявлены особенности клинической, эндоскопической и морфологической картины слизистой оболочки желудка при инфицировании CagA-позитивными штаммами H.pylori. Показано, что наличие CagA-антигена у пациентов с синдромом диспепсии является маркером высокой патогенности штаммов H.pylori.
Практическая значимость.
Полученные в ходе исследования данные позволили обосновать целесообразность включения в комплекс обследования детей с НР-ассоциированной диспепсией определения антител к CagA-антигену.
Выявленные клинико-анамнестические признаки, эндоскопические и морфологические изменения слизистой оболочки желудка следует рассматривать как маркер инфицирования CagA-позитивными штаммами H.pylori.
Обоснована возможность предупреждения реализации наследственной предрасположенности к язвенной болезни путем эрадикации цитотоксических штаммов H.pylori у детей. Выявленная в ходе исследования большая степень патогенности CagA-позитивных штаммов H.pylori является обоснованием для проведения антихеликобактерной терапии при выявлении данного типа штамма.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Более половины обследованных нами детей с НР-ассоциированной диспепсией инфицированы CagA-позитивными штаммами H.pylori, распространенность этих штаммов достоверно выше при язвенной болезни, что указывает на CagA-антиген, как на фактор риска развития язвенной болезни.
-
Клинически синдром диспепсии, ассоциированный с CagA-позитивными штаммами H.pylori характеризуется более выраженным болевым абдоминальным синдромом и изжогой, а так же большей распространенностью анемии.
-
Эндоскопически инфицирование цитотоксинассоциированными штаммами сопровождается гипертрофической гастропатией, морфологически большей обсемененностью H.pylori и выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией собственной пластины слизистой оболочки желудка.
Апробация результатов исследования.
Основные положения работы доложены на XVI Конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ (Москва, 2009); X съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2010); на XVII Конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ (Москва, 2010), Всероссийской конференции дипломированных специалистов «Молодые ученые – медицине» (Самара 2010), а также на Областном дне детского гастроэнтеролога (Самара, 2009), научно-практической конференции для врачей СОКБ им. М.И.Калинина (Самара, 2010). Стендовый доклад, освещающий основные положения работы, был представлен на VIII Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009), где ему было присуждено третье место.
По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них 12 тезисов и 3 статьи, две из которых в рецензируемом журнале ВАК РФ («Аспирантский вестник Поволжья», «Вопросы детской диетологии»).
Апробация диссертации была проведена на совместном заседании кафедр детских болезней, детских инфекций, госпитальной педиатрии и кафедры педиатрии института последипломного образования СамГМУ 11 июня 2010 года.
Внедрение результатов исследования в практику.
Дыхательный уреазный тест на определение H.pylori и метод диагностики CagA-антигена H.pylori внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения ДГКБ №1 г.о.Самара и детского пульмонологического отделения (с гастроэнтерологическим профилем) СОКБ им. М.И.Калинина.
Основные положения работы включены в программу практических занятий и лекционного курса для студентов, интернов, ординаторов и врачей на кафедрах детских болезней и педиатрии института последипломного образования СамГМУ.
Объем и структура диссертации.
Поражения желудочно-кишечного тракта, ассоциированные с Helicobacter pylori
Заболевания, ассоциированные с H.pylori имеют глобальное значение и широко распространены во всем мире. По различным данным инфицированность взрослого населения составляет более 80%, в том числе детей дошкольного возраста до 44,8%, а школьного до 75% [32, 47, 55, 84, 104, 115,124,141,201,209].
Частота встречаемости H.pylori - ассоциированных заболеваний в мире, четко зависит от социально-экономических условий региона. Существенно она различается между экономически развитыми и развивающимися странами. По данным различных исследований в развитых странах, таких как США, Германия, Япония, инфицирование в детском возрасте менее типично (6,1- 27,6%); в то время как в странах Индии, Албании и на островах Океании инфицированность H.pylori детей школьного возраста составляет 84, 96 и 56% соответственно. В развивающихся странах 90% населения к десятилетнему возрасту инфицированы H.pylori, в России уровень инфицированности детей колеблется в пределах 72-95% [7, 15, 47, 103, 116, 141,201,209].
Возрастным периодом детского возраста, определяющим распространенность H.pylori во взрослой популяции, предположительно, является возраст от 6 до 12 лет, критическими периодами с наибольшей ежегодной прибавкой H.pylori положительных детей более 10% являются 4-5 лет и 9-10 лет. Доказана возможность спонтанной эрадикации в возрастном периоде 5-9 лет со среднегодовым уменьшением доли HP-позитивных лиц у 1-2% [47, 182]. Результаты современных эпидемиологических исследований в Сибири свидетельствуют о том, что заражение H.pylori начинается в раннем детском возрасте, достигая 33,3% к 10 годам и 56,3% к 17 летнему возрасту [84].
Обращает на себя внимание тот факт, что; частота выявления Hipylori среди российских подростков существенно выше, чем в развивающихся странах. Например, доля серопозитивных детей в возрасте .10-15 лет варьируется от 6,6% в Новой Зеландии; 11%. в Великобритании, 13,4% в Италии, де 1-7,9% в США. Что касается развивающихся стран, то инфекция H.pylori встречается в Алании у 96%, Индии - 84%, Мексике - 55,3% подростков [86,160; 184,197, 198].
Используемая современная методология комплексной оценки факторов риска дала возможность определить ассоциацию H.pylori с социально-экономическими условиями, прежде всего- — с. проживанием в неблагоустроенном жилье, низким уровнем образования и физическим трудом родителей, низким: качеством; питания [86].
Инфицирование сходными штаммами наблюдается у лищ проживающих в интернатах, домах престарелыхг работающих в одном учреждении, питающихся в общей столовой [203]. По данным Выхристюк 0;Ф. (2000 т.) и в России наиболее уязвимыми для: инфицирования и дальнейшего развития заболеваний являются дети из социально-неблагополучных семей, у которых наблюдается и снижение местного; иммунитета, и недостаточность питания; и отсутствие гигиенических навыков, и перенаселенность квартир.
Есть данные отом, что заражение детей происходит от своих родителей-, С помощью серологических исследований H.pylori, проведенных среди населения Приморского края: в 2003 году установлено, что сразу после рождения, у значительной части детей (49%) имелись антитела к H.pylori, к году их доля снижалась почти в 2 раза (26%); а затем постепенно увеличивалась в каждой возрастной группе: к 5 годам - 46%, к 10 годам — 53%, к 14-82% [82].
Грудное вскармливание предупреждает инфицирование Hipylori. Установлено, что грудное молоко предотвращает прикрепление бактерии к клеткам слизистой оболочки желудка ребенка не зависимо.от инфицирования матери [123]1 Согласно исследованиям, проведенным А.А. Корсунским в 1988-2000 гг. среди детей с коротким (менее 3 месяцев) периодом грудного вскармливания чаще выявляются H.pylori - инфицированные. Напротив, длительный период грудного вскармливания (более 6 месяцев) отмечался в анамнезе более чем у половины H.pylori- негативных [47].
Низкое качество питания, которое ребенок получает в более позднем возрасте, также играет роль в распространенности H.pylori. Исследование проведенное в Колумбии, показало, что дети, получающие соответствующие возрастным потребностям количество витамина С и бета-каротина в составе фруктов и овощей, были менее подвержены инфекции H.pylori, чем дети не получавшие качественного питания [154].
Предрасположенность к развитию патологии пищеварительного тракта у членов одной семьи, а также присутствие H.pylori у 60-68,7% родственников больных детей позволяют предполагать наличие «семейного микробного очага» и возможность инфицирования детей контактным путем от родителей или родственников, больных или бактерионосителей [47].
Такая высокая распространенность H.pylori не всегда коррелирует с распространенностью заболеваний, вызываемых данным микроорганизмом. В зависимости от обстоятельств он может вести себя как комменсал, симбионт и патогенный микроорганизм. Способность H.pylori обуславливать развитие патологии ВОПТ зависит от ряда факторов, относящихся к организму хозяина, окружающей среде и самому микроорганизму [47, 55, 71, 86,119,142].
H.pylori относится к числу грамотрицательных бактерий. Под микроскопом имеют вид спиральных, изогнутых или прямых палочек, с закругленными концами. Подвижность клеток обеспечивают заключенные в чехлы жгутики, имеющие терминальные вздутия в форме луковиц и расположенные только на одном конце клетки. Эти бактерии имеют высокую подвижность со стремительным, штопорообразным поступательным характером движения. Именно спиралевидная форма H.pylori и наличие жгутиков позволяет им быстро проходить сквозь слой пристеночной слизи [27, 28, 61, 142]. Подвижность H.pylori в настоящее время относят к эссенциальным факторам патогенности [36]. Бактерии проникают через плотные межклеточные контакты за счет содержания поверхностно-ассоциированного антигена с адгезином - фактор колонизации. У H.pylori выявлено несколько адгезинов. Наиболее изученны - это белки BabA (blood-group associated binding adhesion) и NLBH (neuraminyl lactos binding haemagglutinin), которые в опытах in vitro увеличивают секрецию соляной кислоты париетальными клетками [157]. Благодаря им, создаются предпосылки для реализации патогенного потенциала бактерий и уменьшается вероятность элиминации их защитными силами организма [28].
Адгезия H.pylori к эпителиальным клеткам происходит стадийно: контакт с короткими неповрежденными микроворсинками, проникновение в межклеточное пространство и диффузная ассоциация с определенными участками эпителиоцитов, имеющих малое количество ворсинок, не покрытых защищенным слоем слизи. Клетками-мишенями для колонизации H.pylori служат преимущественно антральные эпителиоциты, взаимодействие с которыми осуществляется за счет его адгезинов [11, 26, 36].
Проблемы диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori на современном этапе
В настоящей главе представлены результаты обследования 97 детей в возрасте от 5 до 17 лет, с СД, ассоциированным с H.pylori. В число обследованных детей вошло 63 ребенка с диагнозом НД и с 34 ребенка с ЯБ двенадцатиперстной кишки.
В настоящее время персистирование H.pylori рассматривается как многофакторный процесс, исход которого зависит как от свойств макроорганизма (иммунитет, состояние слизистых ВОПТ, образ жизни), так и микроорганизма, при этом наличие CagA-антигена рассматривают как маркер патогенности его штаммов [26, 37, 41, 167]. В связи с этим мы исследовали распространенность высокопатогенных щтаммов в группах детей с НД и ЯБ, ассоциированными с H.pylori.
По нашим данным CagA-позитивные штаммы составляют около половины всех случаев инфицирования H.pylori детей с СД, однако, если при ЯБ удельный вес цитотоксических штаммов достигает 79,4% (27 детей), то при неязвенной диспепсии они диагностируются почти в 2 раза реже - в 41,3% (26 детей) (р 0,05) (Рис. 2).
Таким образом, имеется высокая степень ассоциации между инфицированием CagA-позитивными штаммами H.pylori и развитием ЯБ (ОШ = 5,5; 95%ДИ=2,1-14,5). Выявленная закономерность подтверждается коэффициентами сопряженности Пирсона (0=0,45 при максимальном значении 0,7) и Чупрова (К=0,43 при максимальном значении 1,0). НД ЯБ
Предрасположенность к развитию патологии пищеварительного тракта у членов одной семьи и наличие Н.pylori-ассоциированных заболеваний позволяют предполагать существование «семейного микробного очага» и возможность инфицирования детей контактным путем от родителей или родственников, больных или бактерионосителей [47]. При изучении семейного анамнеза нами выявлено, что в группе детей с НД, ассоциированной с H.pylori, независимо от типа штамма, значительная часть родственников первой линии имела заболевания ВОПТ - 65,1% (у 41 ребенка 1 группы из 63 выявлена наследственная отягощенность по ВОПТ), в том числе ЯБ отмечалась у половины из них (33,3%).
При этом наибольшая наследственная отягощенность по ЯБ и ХГД встречалась у детей в подгруппе с CagA-позитивными штаммами H.pylori -46,2% (у 12 детей из 26) и 34,6% (9 из 26 детей) соответственно. (Рис. 3). ХГД ЯБ
Анализ наследственной отягощенности детей с ЯБ, выявил, что в целом, во 2 группе детей, заболевания ВОПТ у родственников встречаются с практически с той же частотой, что и у детей 1 группы (с НД) - 64,4%, однако, отягощенность по ЯБ оказалось выше - 47,1%, чем в 1-й группе (33,3%). Нами было отмечено, что при инфицировании CagA+ штаммами H.pylori (2а подгруппа) наследственная отягощенность по ЯБ наиболее высокая (51,9%о) (Рис. 4). По-видимому, в развитии ЯБ играет роль сочетание инфекционного фактора (высокопатогенный штамм H.pylori) и наследственно обусловленных свойств СОЖ: кислотопродукции и иных механизмов, имеющих патогенетическое значение при ЯБ. Рис 4 - Отягощенная наследственность по хроническому гастриту и язвенной болезни у детей с язвенной болезнью в зависимости от CagA-статуса H.pylori Учитвая высокую взаимосвязь между развитием ЯБ и инфицированием CagA-позитивными штаммами, мы предполагаем, что высокая отягощенность наследственности по ЯБ обеих подгруппах детей, инфицированных цитотоксическоми штаммами, в данном случае, может быть обусловлена, внутрисемейной циркуляцией высокопатогенных H.pylori.
Фактом, описанным в литературе, является то что непродолжительное грудное вкармливание облегчает инфицирование H.pylori [47]. Американские ученые установили, что грудное молоко предотвращает прикрепление бактерий к клеткам СОЖ ребенка независимо от инфицирования матери H.pylori и способствует усилению защиты СОЖ от негативного влияния бактериальной флоры [208].
Нами так же в ходе настоящей работы проведен анализ взаимосвязи продолжительности грудного вскармливания и CagA-статуса пациентов с HP-позитивным СД. Выявлено, что средняя продолжительность была несколько выше в подгруппах детей инфицированных CagA-позитивными штаммами H.pylori и составила 9,7 месяцев (у CagA-негативных - 8,3 мес).
Удельный вес детей, находящиеся на грудном вскармливаниии 3 месяца и менее, сопоставим в обеих подгруппах (20,7% среди детей CagA+ НД и ЯБ, и 20,5% при CagA-негативном СД (НД+ЯБ)). А продолжительное грудное вскармливание (более 1 года) несколько чаще встречалось в подгруппах детей (НД+ЯБ), инфицированных CagA-негативными штаммами (52,9%), по сравнению с группой CagA-позитивных (49,1%), различия недостоверны при р 0,05. Распространенность раннего искусственного и продолжительного грудного вскармливания детей разных групп в зависимости от CagA-статуса представлена на рисунке 5.
Раннее искусственное вскармливание отмечалось несколько чаще в группе детей с ЯБ, инфицированных CagA+штаммами по отношению к CagA-негативным, а в группе НД частота раннего искусственного вскармливания в подгруппах была примерно одинаковой. По нашему мнению, цитопротективные свойства грудного молока несомненно играют важную роль в отношении снижения персистирования H.pylori, но эта роль незначительна в отношении инвазии цитотоксичных штаммов.
Описание и математическое обеспечение методов исследования
Анастасия С, 16 лет, поступила в гастроэнтерологический центр с жалобами на тошноту, постоянные, сильные боли в животе, локализующиеся в околопупочной области, преимущественно голодные и ночные; также появляющиеся на фоне переутомления. Болевой синдром купируется приемом антацидных препаратов. Из анамнеза известно, что девочка в течение 9 лет наблюдается гастроэнтерологом с диагнозом НД, обострение болевого синдрома 2-3 раза в год, при обострении отмечаются ежедневные боли в животе. За последние 3 года трехкратно получала курсы эрадикационной терапии (макролиды, амоксициллин, антисекреторные препараты, цитопротекторы), максимальный положительный эффект от проводимой терапии, в виде отсутствия болевого синдрома, наблюдался в течение 7 месяцев. При обследовании в биохимическом анализе крови изменений не выявлено. По данным УЗИ органов брюшной полости диагностированы панкреатопатия и дисхолия. ИФА на AT к H.pylori показал положительные титры 1:40, также отмечались высокие титры к CagA-антигену 1:80.
Таким образом, клинически СД, ассоциированный с CagA-позитивными штаммами H.pylori проявляется более частым и выраженным болевым синдромом. Инфицирование цитотоксическими штаммами ассоциируется с большей частотой кислотозависимых жалоб (изжоги и отрыжки кислым). Кроме того, при CagA+ СД, чаще выявляются реактивные изменения со стороны панкреатобилиарной системы в виде дисхолии, панкреатопатии и диффузных изменений печени. Такая сочетанность поражений объясняется наличием взаимосвязи между органами гастродуоденальной зоны в виде общих механизмов нейрогуморальной регуляции. Это может указывать на более выраженный воспалительным процесс в СОЖ при инфицировании CagA-позитивными штаммами H.pylori. Заболевания, ассоциированные с H.pylori эндоскопически проявляются картиной хронического гастрита, отличительной особенностью которого является гиперемия1 СОЖ и повышенная контактная кровоточивость [47]. Некоторые исследователи связывают более выраженные эндоскопические изменения в виде эрозивных, фолликулярных, нодулярных поражений с инфицированием цитотоксинассоциированного гена H.pylori [64, 69, 70].
Согласно современной классификации - МСТ Европейского общества гастроинтестинальной эндоскопии выделяют эрозивную, эритематозную (гиперемическая), гипертрофическую, геморрагическую гастропатии [3, 4, 47]. При проведении ЭГДС у части детей диагностированы фолликулярные изменения в СОЖ, что было расценено нами, согласно данной классификации, как проявление гипетрофической гастропатии.
Анализ данных ЭГДС показал, что независимо от CagA-статуса у детей преобладала эритематозная форма поражения СОЖ. Однако, если при инфицировании CagA-негативными штаммами поверхностные поражения составили 97,1%, а случаи гипертрофической гастропатии были единичными, то в подгруппе НД CagA+ фолликулярные изменения СОЖ встречались более чем у трети детей (Рис. 17). Таким образом, наличие гипертрофической гастропататии является достаточно специфическим признаком инфицирования высокопатогенным штаммом H.pylori (ОШ=4,3; 95%ДИ = 1,48-12,62).
Отмечается статистически значимая связь между выраженностью эндоскопических изменений и CagA-статусом H.pylori (р 0,05, коэффициент Чупрова (К) =0,38 ; Пирсона (С) = 0,48, при Стах=0,81).
Процесс воспаления регулируется в основном протеинкиназами р38 и JNK, которые активируется в достаточной степени только при инфицировании CagA-позитивными штаммами H.pylori [130]. По-видимому, именно этот механизм определяет в таком случае большую степень выраженности воспалительного процесса.
Воспалительные изменения в виде бульбита и дуоденита наиболее характерны для ЯБ, ассоциированной с CagA (р 0,05). Дуоденит возникает в результате миграции H.pylori в область островков желудочного перерождения в луковице ДНК, которые образуются вследствие избыточного выделения соляной кислоты [55]. По-нашему мнению, такая высокая частота поражения СО ДНК, объясняется не только повышенной продукцией соляной кислоты при ЯБ, но и более частой метаплазией желудочного эпителия в ДПК под влиянием цитотоксинов, вырабатываемых CagA-антигеном H.pylori.
Достаточно частой находкой при эндоскопических исследованиях являют рефлюксы ВОПТ. В основе развития дуодено-гастрального и гастроэзофагеального рефлюксов лежит снижение тонуса сфинктеров вследствие нарушения нервной регуляции [91]. Однако в последние годы выявлены дополнительные патогенетические механизмы высокой рефлюксной активности при инфицировании H.pylori. Эта взаимосвязь основывается на свойстве провоспалительных цитокинов ILip и TNFa в желудочном соке вызывать моторно-эвакуаторные нарушения желудка и ДПК в виде ДГР и ГЭР, повышение в секрете содержания медиаторов воспаления способствует увеличению частоты рефлюксов [130]. Именно эти цитокины вырабатываются в большом количестве при хеликобактерной инфекции [95].
Хеликобактер влияет на моторику желудка посредством изменения чувствительности рецепторов к холецистокинину [91]. Однако, по полученным нами данным, частота ДГР и ГЭР выше в группе детей с ЯБ, ассоциированной с CagA-штаммами H.pylori (Рис. 19). В целом, частота ДГР и РЭ у детей с СД была практически одинаковой как в группе CagA+, так и в CagA- и составила 45,3% и 43,2% соответственно.
Клинико-лабораторные особенности синдрома диспепсии у детей при инфицировании CagA-позитивными штаммами Н. pylori
В подгруппах детей с СД, ассоциированным с GagA-штаммамш дети чаще-получали, курсы антибактериальной? терапии» по сравнению/ с GagA- , негативными. Нами установлено; что? для? лечения; респираторных заболеваний в основном использовались те жег группы, препаратов«, что; и при? эрадйкации КруГогі - кислотозащищенные пенициллины;, макролиды;..
Также .отмечено,, что- среди детей» инфицированных; H.pylori и; ранее получавших антихеликобактерную терапию, вЧЗ чаще- встречались детш с CagA-позитивнош диспепсией: По-видимому, это свидетельствует о возможной боле выраженной? антибактериальной устойчивости!; Htipylori; содержащих GagA-антиген:
В ; научной? литературе активно; обсуждается вопрос о внегастроинтестинальных; проявлений H.pylori; таких, как анемии ИБЄ, аллергические, аутоиммунные и другие заболевания.. Нами в .процессе исследования выявлена большая?частота развития-анемического-синдрома в; подгруппах GagA-позитивных пациентов; что объясняется более выраженным воспалением Є0Ж, вызываемым данными штаммами а, следовательно, большим потреблением железа, необходимого для жизнедеятельности данных.микроорганизмов [99]1
Нами изучено влияние цитотоксинассоциированных штаммов на выраженность и частоту абдоминальных болей и симптомов диспепсии. Выявлено, что и! при НД, и при ЯБУ ассоциированных с GagA-позитивными штаммами, болевой синдром является наиболее выраженным, носит постоянный характер. По-видимому, именно персистирование CagA-позитивных штаммов определяет тяжесть болевого синдрома;
Кроме того, нами выявлено преобладание кислотозависимых жалоб (изжоги, отрыжки кислым) в подгруппах GagA+, при этом имеется высокая. сопряженность между наличием GagA-антигена и появлением данных жалоб (для НД х2=2,05, ОШ=2,8, 95%ДИ=0,85 - 8,38, для ЯБ - хМД, 0Ш=1,3, 95%ДИ=0,18-7,28). По данным литературы известно, что повышение секреции соляной кислоты обусловлено гиперплазией G-клеток. Поэтому, полученные нами результаты подтверждают данные литературы, о- более выраженном воспалении СОЖ при инфицировании цитотоксическими штаммами, проявляющееся увеличением количества измененных G-клеток, а, соответственно, к наиболее выраженным кислотозависимым жалобам.
Несколько более частое купирование болевого синдрома антацидными и антисекреторными, препаратами при- НД, ассоциированной с CagA, выявленное нами; также подтверждает роль повышенной кислотности желудка при CagA-позитивной диспепсии.
Не вызывает сомнения наличие тесной» взаимосвязи между органами гастродуоденальной зоны, поэтому при развитии любых H.pylori-ассоциированных заболеваний неизбежно нарушается- функция всех заинтересованных органов. В ходе нашего исследования получены клинико-лабораторные данные развития панкреатопатий, дисхолий, диффузных изменений печени чаще встречающихся при инфицировании CagA-позитивными штаммами. Поэтому не исключено существование определенных механизмов развития поражения печени, ПЖ, ЖП при инфицировании цитотоксичными штаммами H.pylori.
Для объективной оценки состояния ВОПТ детям с НД была проведена ЭФГДС с прицельной биопсией СО антрального отдела желудка. По данным проведенного обследования гипертрофическая гастропатия значительно преобладала в подгруппе CagA+ (38,5%) по сравнению с CagA-негативиной подгруппой (2,9%). В этой же подгруппе чаще встречались воспалительные изменения СО ДПК в виде бульбитов и дуоденитов, также как и в группе детей я ЯБ, ассоциированной с CagA+. В подгруппе CagA -негативных детей с НД эндоскопически чаще регистрировались эритематозные гастропатии, соответствующие легкой степени воспалительных изменений СОЖ. Полученные результаты согласуются с данными литературы о наличии выраженного воспалительного процесса С при инфицировании (DagA-позитивными штаммами H.pylori [22,129,130].
Морфологическое, исследование биоптатов СОЖ выявило наличие выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрации с, наличием внутриэпителиальных лимфоцитов в; подгруппе детей с НД(DagA+ , что расценивается как показатель активности воспалительного процесса в, Є0Ї Лимфоплазмоцитарная инфильтрация биоптата, СОЖ около 50% детей с CagA-негативной. НД была со слабой степенью обсеменения H;pylori: При этом существует высокая степень корреляции между наличием- CagA-штаммов H.pylori и степенью лимфоплазмоцитарной инфильтрации? ОЖ. (%2=6,8, Коэффициент Чупрова (К) =0;46; Пирсона (С) = 0;42, при Стах=0,7 Максимальная степень активности гастрита, проявляющаяся нейтрофильной инфильтрацией практически в 6 раз выше в подгруппе GagA-ассоциированной НД.
Степень обсемененности H.pylori, также играет весомую рольв.развитии воспалительных изменений СОЖ. По нашим данным, высокая степень обсеменения наблюдалась только в подгруппе детей НД CagA+, средняя степень обсеменения почти в 2 раза была выше в этой же подгруппе, а слабая степень обсеменения преобладала среди CagA-негативных детей, что свидетельствует о наибольшей устойчивости данного вида штаммов H.pylori в агрессивной кислой; среде желудка...:
Таким образом, полученные результаты в ходе нашей работы позволили установить высокую сопряженность между CagA-ассоциированными штаммами H.pylori и развитием ЯБ; выделить факторы, влияющие на распространение CagA-позитивных штаммов: отягощенную наследственность по ЯБ и проживание в неблагоприятных бытовых условиях, что способствует более активной циркуляции патогенных штаммов H.pylori. Инфицирование CagA, содержащими штаммами H.pylori влияет на снижение общей иммунологической защиты организма, а: частое назначение антибактериальной терапии.. способствует развитию вторичной резистентности H.pylori, которая более выражена у CagA-содержащих штаммов. Продукты цитотоксинассоциированного гена способствуют повышению кислотности желудочного сока, клинически проявляющейся в большей частоте кислотозависимых жалоб (изжоги.и отрыжки кислым).
H.pylori, содержащие CagA-штаммы, у детей вызывают более выраженное воспаление СО и повреждение эпителиальных клеток, обладая при этом значительной устойчивостью против факторов защиты СОЖ. Все эти факторы, несомненно, вносят свой вклад в формирование хронического воспаления СО желудка, язвенного-дефекта.
Дети с CagA-позитивной диспепсией составляют группу риска по развитию анемии, что требуется учитывать при их обследовании и лечении.
Таким образом, наличие выраженных абдоминальных болей, преобладание кислотозависимых жалоб при НД, выявление отягощенной наследственности по ЯБ» у родственников первой линии, а также эндоскопическая диагностика выраженных изменения СОЖ в виде гипертрофической гастропатии указывают на инфицирование высокопатогенным штаммом H.pylori. Учитывая, что при инфицировании цитотоксическими штаммами в чаще отмечается максимальная активность гастрита, имеется высокий риск, развития! ЯБ (ОШ=5,5, 95%ДИ=2,1-14,5), детям с CagA-ассоциированной диспепсией необходимо проводить диагностику CagA-антигена и, при выявлении, назначать эрадикационную терапию с включением коллоидных соединений висмута, обладающих гастропротективным действием, собственным антихеликобактерным эффектом и потенцирующих действие антибиотиков.
