Введение к работе
Актуальность проблемы. Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) являются одними из самых сложных патологий в детской гастроэнтерологии. Это обусловлено неуклонным ростом их распространенности, смещением дебюта на более ранний возраст, увеличением тяжелых, осложненных форм (Гвидо Адлер, 2001; Копейкин В.Н., 2002; Халиф И.Л., 2004; Колесова Т.А., 2008; Румянцев В.Г., 2009).
Эпидемиологические данные ВЗК очень разноречивы (Белоусова Е.А., 2008). В среднем, распространенность ЯК находится в пределах от 30 до 240 человек, заболеваемость – от 3 до 30 на 100 000 населения. Распространенность БК – от 10 до 150 случаев, заболеваемость – от 2 до 20 на 100 000 населения (Loftus E.V., Sandborn W.J., 2002; Abraham C., 2009).
В детском и подростковом возрасте ЯК диагностируется примерно у 15-40% пациентов, болезнь Крона - у 20-25% (Griffiths A.M., Hugot J.P., 2004; Leichter A.M., Higuchi L., 2004). По данным шотландских ученых 50% ВЗК манифестируют у детей (Armitage E. et al., 2001; Wilson D.C. et al., 2010). Если заболеваемость ЯК у них остаётся относительно стабильной, то БК неуклонно растёт (Turunen P. et al., 2006; Vind I. et al., 2006; Daniel C. Baumgart, 2008).
Патогенез воспалительных заболеваний кишечника до сих до конца не раскрыт (Packey C.D., Sartor R.B., 2010).
В настоящее время общепризнанной является теория о их генетической предрасположенности, свидетельствующая о наличии полиморфных вариантов генов NOD2/CARD15, DLG5, OCTN1, OCTN2, TLR4, TNF, реализуемых через воздействие триггерных факторов (Насыхова Ю.А., 2007; Шумилов П.В., 2010), прежде всего иммунных, однако эти данные в основном отражают изменения на уровне организма (Weaver C.T. et al., 2006; Shih D.Q. et al., 2008; Abraham C., 2009; Kanai T. et al., 2009; Шумилов П.В., 2010).
В то же время недостаточно представлен механизм взаимодействия клеточных элементов, сосудов микроциркуляторного русла, соединительнотканных структур в слизистой оболочке кишечника при язвенном колите и болезни Крона (Потехин П.П., 1999; Dan Turner et al., 2012; Levine A. et al., 2012).
Не рассматривается также вопрос о влиянии нарушений метаболического гомеостаза, что может быть отражено при помощи инфракрасной спектроскопии сыворотки крови, применяемой в качестве интегрального анализа при ряде других заболеваний (Винярская И.В., 2000; Игнатьев А.А., 2002; Федунь А.М., 2002; Steiner G. et al., 2003; Krafft C. et al., 2006; Пархоменко В.А., 2006; Петров М.С., 2007; Гордецов А.С., 2010).
Различная лечебная тактика и неоднозначный прогноз язвенного колита и болезни Крона свидетельствуют о необходимости ранней дифференциальной диагностики данных нозологий (Гвидо Адлер, 2001; Головенко О.В., 2004; Богомолов А.Р., 2006; Dan Turner et al., 2012). Известны её методики, основанные на показателях клиники, определении генотипа, серологических, эндоскопических данных (Белоусова Е.А., 2002; Халиф И.Л., 2004; Haskell H. et al., 2005; Алексеева О.П., 2008; Shih D.Q. et al., 2008; Abraham C. et al., 2009). Однако при их оценке не учитывается информативность и диагностическая значимость признаков, что вносит большую долю субъективизма. Вышесказанное определяет важность систематизированного подхода при осуществлении диагностического процесса, а также использования при этом новых данных о механизмах формирования патологического процесса в слизистой оболочке и нарушений метаболического гомеостаза организма.
Вопросы лечения воспалительных заболеваний кишечника у детей по–прежнему трудны и далеки от окончательного решения. Основные принципы терапии обусловлены нозологией и тяжестью заболеваний, что было представлено в алгоритме, принятом совместными усилиями педиатрической группы ECCO и ESPGHAN (Dan Turner et al., 2012), а также в консенсусах Российской группы по изучению ВЗК, однако в них не учитываются факторы дальнейшего развития болезни, что может быть основой для индивидуального подхода к лечению.
Считается, что у детей эффективней является более агрессивная, так называемая «top-down» терапия (Baert et al., 2007; D’Haens et al., 2008). В то же время не определены показания для её назначения.
Среди прогностических критериев имеются сведения о клинических признаках, достоверность которых часто зависит от опыта врача и контактности пациента (Румянцев В.Г., 2009; Louis E. et al., 2010; Sylvester F.A. et al., 2011; Барановский А.Ю., 2012). Представленные в литературе отдельные серологические и инструментальные данные, исследуемые в разгар болезни Крона, не всегда могут рассматриваться как предикторы осложнений (Ferrante M. et al., 2007; Allez M., Lemann M., 2010; Florian Rieder et al., 2011; Andres Yarur et al., 2011; Turner D. et al., 2011; James D. Lewis, 2011). Выявленные генетические критерии прогрессирования ВЗК противоречивы и недоступны большинству медицинских учреждений (Lakastos P.L. et al., 2006; Dubinsky M.C., 2010; Vermeire S. et al., 2010; Шумилов П.Л., 2010).
Таким образом, совершенствование диагностики и прогнозирования течения ЯК и БК на основе выявления закономерностей эпителиально-соединительнотканных соотношений в слизистой оболочке толстой кишки, метаболических механизмов формирования и развития патологического процесса и обоснование на их основе лечебно-профилактических мероприятий являются актуальными.
Цель исследования
Совершенствование диагностики, прогнозирования течения воспалительных заболеваний кишечника у детей и индивидуализация лечения на основе выявленных клинико-патогенетических особенностей.
Задачи исследования
-
Выявить особенности течения воспалительных заболеваний кишечника у детей на современном этапе.
-
Выделить клинико-параклинические, морфологические признаки язвенного колита и болезни Крона, их течения у детей.
-
Определить характеристики инфракрасной спектроскопии сыворотки крови при воспалительных заболеваниях кишечника, их взаимосвязь с клиническими и морфологическими изменениями.
-
Разработать алгоритмы дифференциальной диагностики ЯК и БК, основанные на клинико-параклинических и морфологических данных, на различных этапах медицинской помощи детям.
-
Определить методику прогнозирования течения ВЗК у детей для стационаров различного уровня и поликлиник и обосновать систему лечебно-профилактических мероприятий.
Научная новизна работы
Выявлены особенности течения ВЗК у детей на современном этапе, характеризующиеся повышением доли болезни Крона с её утяжелением за счёт увеличения частоты осложненного течения и множественной локализации патологического процесса.
Среди непрерывного течения язвенного колита выделен агрессивный вариант с высоким риском хирургического вмешательства, доля которого увеличивается.
Впервые при язвенном колите и болезни Крона у детей отмечены особенности изменений клеточного состава и сосудов микроциркуляторного русла слизистой оболочки толстой кишки, их взаимосвязь с состоянием эпителия и его базальной мембраны, криптального слоя, имеющие дифференциально-диагностическое значение.
При рецидивирующем, непрерывном и агрессивном вариантах течения язвенного колита получены приоритетные данные о нарушении соотношения клеток-иммигрантов и клеток-резидентов, разной их локализации в собственной пластинке слизистой оболочки толстой кишки.
При осложненном и неосложненном течении болезни Крона новым явилось определение особенностей состояния мышечной пластинки и макрофагально-фибробластического пула клеток в собственной пластинке слизистой оболочки.
Впервые при язвенном колите и болезни Крона у детей установлены различия показателей инфракрасной спектроскопии сыворотки крови, что позволило создать «образы» этих заболеваний для их дифференциальной диагностики.
Получены приоритетные данные о связи параметров инфракрасной спектроскопии сыворотки крови с признаками активности, хронизации воспалительных заболеваний кишечника у детей и их изменений на фоне лечения.
Впервые выявлена информативность, а также диагностическая и прогностическая значимость клинико-параклинических, инструментальных и структурных изменений в слизистой оболочке толстой кишки, на основе которых разработаны алгоритмы дифференциальной диагностики и прогнозирования течения воспалительных заболеваний кишечника у детей, усовершенствована система лечебно-профилактических мероприятий.
Практическая значимость работы
Определены особенности течения ВЗК у детей за последние 14 лет.
Практическому детскому здравоохранению от амбулаторно-поликлинического звена до специализированных центров предложена методика поэтапной дифференциальной диагностики язвенного колита и болезни Крона у детей, начиная с клинико-анамнестических, лабораторно-инструментальных и заканчивая морфологическими данными.
Разработан и рекомендован алгоритм прогнозирования течения язвенного колита и болезни Крона у детей на основе последовательной оценки особенностей манифестации заболевания, клинических проявлений, результатов обследования.
Показано значение инфракрасной спектроскопии сыворотки крови как интегративного, малоинвазивного метода дифференциальной диагностики язвенного колита и болезни Крона у детей и оценки прогноза их течения.
Обоснована и предложена индивидуальная система лечебно-профилактических мероприятий детей с воспалительными заболеваниями кишечника в зависимости от нозологии и её прогнозирования.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. В современных условиях отмечается изменение структуры воспалительных заболеваний кишечника в сторону увеличения доли болезни Крона, утяжеления её течения. При непрерывном рецидивировании язвенного колита увеличилась частота формирования агрессивного варианта, требующего хирургического вмешательства.
2. Взаимодействие клеток инфильтрата и клеток, отвечающих за восстановление слизистой оболочки, их локализация в собственной пластинке определяют эпителиально-соединительнотканные особенности, обуславливающие состояние эпителия и его базальной мембраны, а также криптального слоя, способствуя различному течению язвенного колита и болезни Крона.
3. Показатели инфракрасной спектроскопии сыворотки крови отражают изменения гомеостаза при воспалительных заболеваниях кишечника у детей, имеют дифференциально-диагностическое и прогностическое значение.
4. Система лечебно-профилактических мероприятий, основанная на дифференциально-диагностических и прогностических алгоритмах, позволяет индивидуализировать тактику ведения детей с ВЗК.
Апробация работы
Материалы работы представлены в 83 докладах, включая 46 - на международных конференциях (20 – за рубежом). Из них: на 8-15-х Славяно-Балтийских форумах «Санкт-Петербург – Гастро» (Санкт-Петербург, 2006-2013 гг.), X-XI, XIV-XV, XVII Конгрессах педиатров России (Москва, 2006, 2010, 2011, 2013 гг.), XIII, XVII Конгрессах детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 2006, 2010, 2013 гг.), XII-XIV и XVI-XVIII Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2006-2008 гг. и 2010-2012 гг.), Всероссийской научно-практической конференции «Особенности гастроэнтерологических заболеваний у детей и взрослых» (Нижний Новгород, 2006 г.), Международных Фальк-симпозиумах №154, №159, №160, №164, №169, №172-173, №175, №177 (Москва, 2006 г., Стамбул, 2007 г., Порторож, 2007 г, Будапешт, 2008 г., Киев, 2009 г., Майями, 2010 г., Брно, 2010 г., Фрайбург, 2010 г., Берлин, 2011 г.), V, VIII Российских Конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2006, 2009 гг.), II Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва, 2007 г.), IX Международном медицинском форуме «Семья и здоровье» (Нижний Новгород, 2008 г.), X Международном медицинском форуме «Профилактика заболеваний – основа качества медицинской помощи и благополучия человека» (Нижний Новгород, 2009 г.), XIII Конгрессе с международным участием «Парентеральное и энтеральное питание» (Москва, 2010 г.), XI Международном медицинском форуме «Современные медицинские технологии на службе охраны здоровья россиян» (Москва, 2010 г.), на XXXVIII сессии ЦНИИ гастроэнтерологии и XII съезде научного общества гастроэнтерологов России «Классическая и прикладная гастроэнтерология» (Москва, 2012 г.).
Внедрение результатов работы
Результаты исследования внедрены в лечебно–диагностический процесс в клинике ФГБУ “Нижегородский научно-исследовательский институт детской гастроэнтерологии” Министерства здравоохранения Российской Федерации, ФГБУ «Научный центр здоровья детей» Российской академии медицинских наук, г. Москва, Нижегородской областной детской клинической больнице. Основные положения выполненной работы используются при проведении обучения клинических ординаторов, аспирантов, на республиканских курсах усовершенствования врачей на базе ФГБУ «Нижегородский научно-исследовательский институт детской гастроэнтерологии» Минздрава России. По материалам исследования опубликована 141 работа, в том числе 40 статей в центральных журналах, 23 из них в журналах, включенных в «Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание докторских диссертаций», 4 новые и 2 усовершенствованные медицинские технологии, получено 10 патентов.
Объём и структура диссертационной работы: диссертационная работа изложена на 302 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя списка литературы, содержащего 222 источника (59 отечественной и 163 зарубежной литературы). Работа проиллюстрирована 85 таблицами и 54 рисунками.
