Введение к работе
Актуальность
Проблема выхаживания недоношенных детей, в том числе с очень низкой и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) – одна из актуальных в современной неонатологии (Володин Н.Н. и др., 2005; Радзинский В.Е., Костин И.Н., 2009). Прогрессивное развитие и совершенствование перинатальных технологий в последнее время позволяет сохранять жизнь глубоконедоношенным детям. Осложнением интенсивной терапии выживших детей является формирование бронхолегочной дисплазии (БЛД), в группе детей с ЭНМТ при рождении частота возникновения данного заболевания достигает 44% (Овсянников Д.Ю., 2011, Hernandez-Ronquillo L. et al., 2004; May С. et al., 2007; Howard J., Birenbaum H. et al., 2009).
В настоящее время БЛД расценивается как полиэтиологическое заболевание ( et al., 2005, ., 2009). Неоднозначность воздействия причинных факторов в генезе БЛД предполагает поиск новых предикторов патологического процесса (Сенаторова А.С. и др., 2010). Некоторые авторы связывают развитие заболевания с генетическими особенностями организма ребенка. Аллели, кодирующие сурфактантные белки, и другие гены, вовлеченные в регуляцию, дифференциацию, рост и альвеоляризацию легочной ткани, могут оказать влияние на формирование тяжелой БЛД (M. Rova M. et al., 2004, ). Перспективными являются исследования полиморфизма генов, определяющих активность антиоксидантных ферментов, так как в патогенезе заболевания доказана роль окислительного стресса ( et al., 2004). К ним, в частности, относятся манганинсупероксиддисмутаза (MnSOD) и глютамилцистеинлигаза (GCL).
БЛД характеризуется зависимостью от кислорода в возрасте 28 суток жизни, симптомами дыхательной недостаточности и бронхообструктивным синдромом (Шабалов Н.П., 2009). Однако традиционные методы определения функции внешнего дыхания у новорожденных детей не могут быть применены, так как они требуют активного сознательного участия пациента в исследовании (Лукина О.Ф., 2005, Егорова В.Б., 2007). Для оценки функционального состояния органов дыхания у новорожденных перспективно использование бронхофонографии (БФГ). БФГ характеризует процессы нарушения бронхиальной проходимости и ее показатели могут быть значимыми для прогноза формирования БЛД у недоношенных детей.
Кроме того, большое значение в возникновении БЛД в последнее время отводится инфекционным возбудителям. Имеются немногочисленные работы (Schelonka R. еt al., 2005; Choi et al., 2006), в которых предполагается связь между колонизацией респираторного тракта новорожденных Ureaplasma urealyticum и формированием БЛД. Таким образом, данный вопрос требует дальнейшего изучения.
В настоящее время большинство терапевтических методик основано на ведении БЛД у детей после первого месяца жизни, так как одним из определяющих критериев постановки диагноза служит возраст ребенка – 28 дней (Богданова А.В., 2004, Давыдова И.В., 2008). Перспективная стратегия оказания медицинской помощи должна быть ориентирована на предотвращение заболевания в первые недели после рождения, когда лечебно-профилактические мероприятия наиболее эффективны. В патогенезе БЛД большое значение имеет чрезмерное образование перекисных соединений за счет незрелости и воспалительных изменений легочной ткани, поэтому уделяют особое внимание применению глюкокортикостероидов с целью профилактики и лечения заболевания (Doyle L. W. et al., 2006, Crowley P., 2007, Kramer B. W., 2008). Назначение стероидной терапии в период новорожденности может быть оправдано лишь высоким риском развития БЛД, так как профилактическая тактика не лишена побочных эффектов (Schinwell E.S. et al., 2000; Nehal A., Parikh et al., 2007). В связи с отсутствием объективных прогностических критериев развития БЛД до сих пор не разработан дифференцированный алгоритм профилактики заболевания с помощью назначения ингаляционных стероидов и бронхолитиков.
Следовательно, является актуальным уточнить значимость известных факторов риска, а также разработать и включить в оценку прогноза БЛД новые этиологические, функциональные и генетические критерии диагностики, которые могут быть установлены с помощью современных методов обследования. Это поможет усовершенствовать подходы к комплексной медикаментозной профилактике заболевания у недоношенных новорожденных и снизить количество пациентов с тяжелой степенью заболевания.
Цель исследования. Обосновать систему мероприятий по совершенствованию диагностики, прогнозирования и этапной профилактики БЛД у недоношенных новорожденных для снижения перинатальных потерь.
Задачи:
-
Изучить особенности формирования и течения БЛД с использованием современных критериев постановки диагноза для оценки различных методов профилактики.
-
Выявить прогностические критерии риска развития БЛД у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом и определить их значимость в формировании заболевания.
-
Уточнить значимость колонизации респираторного тракта атипичными возбудителями в развитии заболеваний органов дыхания у недоношенных детей.
-
Разработать систему комплексной медикаментозной профилактики БЛД у недоношенных новорожденных и оценить ее эффективность.
-
Определить значение БФГ для диагностики, прогнозирования и мониторинга течения БЛД.
-
Установить роль полиморфизма генов, кодирующих антиоксидантные ферменты (глутамилцистеинлигазу, манганинсупероксиддисмутазу) в патогенезе и прогнозе заболевания.
-
На основании полученных данных создать прогностическую модель выявления детей с высоким риском развития БЛД для своевременного проведения профилактических мероприятий и предупреждения развития заболевания.
Научная новизна
Установлено, что внедрение новых технологий выхаживания недоношенных детей в виде использования сурфактанта и неинвазивной респираторной поддержки влияет преимущественно на снижение тяжести формирующейся БЛД, но не уменьшает частоту развития данного заболевания.
Наиболее значимыми факторами риска формирования БЛД из числа простых и доступных для практики клинических показателей являются гестационный возраст менее 32 недель, потребность в различных видах вспомогательной вентиляции лёгких сразу после рождения, зависимость от кислорода в концентрации более 21% в возрасте старше 7 суток, дыхательная недостаточность продолжительностью более 3 суток после рождения, наличие пневмонии и/или анемии.
Наличие у недоношенного ребенка однонуклеотидных замен в генах, кодирующих активность антиоксидантных ферментов - глутамилцистеинлигазы и манганинсупероксиддисмутазы, является предиктором в развитии и течении БЛД.
О значительном риске формирования БЛД у недоношенных детей свидетельствует раннее выявление признаков бронхообструкции при проведении БФГ в виде увеличения показателя акустической работы дыхания (АРД2) более 0,18 мкДж.
Инфицирование Ureaplasma parvum у недоношенных детей из группы высокого риска развития БЛД в 72,2% случаев сочеталось с клинико-рентгенологическими признаками пневмонии и достоверно чаще приводило к формированию заболевания.
Применение впервые разработанной комплексной системы ранней профилактики БЛД у недоношенных детей из группы высокого риска развития заболевания (патент РФ №2432953, приоритет от 15 июня 2010 года), снижает частоту формирования БЛД у недоношенных детей и уменьшает её тяжесть.
Практическая значимость
Основные результаты исследования рекомендованы Минздравом России для использования в лечебных учреждениях, занимающихся выхаживанием недоношенных детей (перинатальный центр, отделения реанимации и интенсивной терапии и отделения 2 этапа выхаживания недоношенных детей).
Недоношенным детям, имеющим высокий риск развития БЛД, необходимо использование комплексной медикаментозной профилактики до 28 дня жизни с помощью новой медицинской технологии «Комплексная медикаментозная профилактика БЛД у недоношенных детей», которая была утверждена Минздравсоцразвития России 16.08.2011 г. №2011/241, что подтверждено высокой клинической и фармакоэкономической эффективностью метода.
Особую ценность для использования в клинической практике имеют определенные приоритетные предикторы развития БЛД, что позволяет использовать разработанную диагностическую таблицу балльной оценки прогноза БЛД на первой неделе жизни у недоношенных детей для выделения группы риска и своевременного назначения медикаментозной профилактики этой патологии.
Внедрение в практику реализованных в виде компьютерных программ математических моделей, включающих клинические признаки, результаты исследования полиморфизма кодирующих активность ферментов глутатионцистеинлигазы и манганилсупероксиддисмутазы генов и показателей БФГ позволяет с высокой степенью вероятности прогнозировать БЛД и определять дифференцированный подход к терапии.
Положения, выносимые на защиту:
-
-
В современных условиях частота формирования БЛД у недоношенных детей остается высокой, несмотря на использование препаратов сурфактанта и щадящей респираторной поддержки, однако отмечается снижение тяжести данной патологии за счет увеличения легких форм.
-
Комплексная оценка всех предрасполагающих факторов позволяет с высокой вероятностью прогнозировать формирование БЛД. Наиболее значимыми критериями, при наличии которых недоношенный ребенок имел высокий риск развития заболевания, являлись гестационный возраст менее 32 недель, проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ) сразу после рождения, зависимость от кислорода в течение 7 дней, присутствие симптомов дыхательной недостаточности более 3 суток после рождения, наличие пневмонии и тяжелой анемии.
-
Применение разработанной нами системы этапной дифференцированной медикаментозной профилактики у детей из группы высокого риска формирования БЛД приводит к сокращению срока ИВЛ и значительному уменьшению количества детей, развивших БЛД.
-
Дополнительными предикторами формирования БЛД у недоношенных детей с высоким риском развития заболевания являются раннее выявление признаков бронхообструкции (повышение акустической работы дыхания в высокочастотном спектре при бронхофонографическом обследовании в виде увеличения показателя АРД2) и наличие полиморфных вариантов генов MnSOD и GCL при генетическом обследовании. Пациентам, имеющим эти факторы риска, патогенетически обосновано проведение дифференцированной профилактики с использованием ингаляционных стероидов и бронхолитиков.
-
Разработанные математические модели, описывающие вероятность возникновения БЛД с учетом анамнестических (срок гестации), клинических (длительность и параметры ИВЛ, продолжительность кислородотерапии), функциональных (показатели акустической работы дыхания) и генетических (полиморфизм GCLC С129Т и sod2 Т58С) критериев, позволяют выявлять недоношенных детей с высоким риском развития БЛД, что способствует ранней диагностике заболевания.
Апробация материалов диссертации
Основные положения диссертации доложены на I съезде семейных врачей Сибирского федерального округа (Омск, 2010), на ХV конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2011), на IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани» (Омск, 2011), на Всероссийской научно-практической конференции «Социальные аспекты детского туберкулеза» (Омск, 2011); на VI Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» и I Международном Конгрессе по перинатальной медицине, посвященном 85-летию академика РАМН В.А.Таболина (Москва, 2011), на ХVI конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2012), на межрегиональной научно-практической конференции «Инновационные технологии в работе врача» (Омск, 2012), на расширенном межкафедральном заседании сотрудников кафедр педиатрии: детских инфекционных болезней, госпитальной педиатрии, педиатрии ПДО, пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии ОмГМА (Омск, 2012), на XI Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2012), на XXII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2012).
Внедрение
Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность детских лечебно-профилактических учреждений г.Омска: БУЗОО «Областная детская клиническая больница», БУЗОО «Областной перинатальный центр», БУЗОО «Клинический родильный дом №1». Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре госпитальной педиатрии и педиатрии последипломного образования ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздрава России. Материалы диссертации включены в Российскую научно-практическую программу «Бронхолегочная дисплазия», по результатам исследования получен патент РФ №2432953, приоритет от 15 июня 2010 года, и утверждена новая медицинская технология «Комплексная медикаментозная профилактика бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорожденных» Минздравсоцразвития России №2011/241.
Конкретное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, непосредственном наблюдении недоношенных детей (85% общего количества), разработке диагностической и лечебной тактики, анализе и обобщении полученных результатов. В печатных работах, выполненных в соавторстве, соискателем лично проведено планирование исследования, выполнены набор и статистическая обработка полученных результатов, сделаны выводы. Вклад автора является определяющим и заключается в прямом участии в выполнении всех этапов научной работы: от постановки задач для решения научной проблемы до обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрения в практику.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 36 работ, из них 14 - в журналах, рекомендуемых ВАК.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 267 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложений, иллюстрирована 65 таблицами, 41 рисунком. Библиография включает 283 литературных источников, из них 216 иностранных.
Похожие диссертации на Обоснование системы этапной профилактики,диагностики и прогнозирования бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей
-
