Введение к работе
Актуальность проблемы.
Впервые за многие годы с 2009 г. в Российской Федерации отмечена благоприятная демографическая тенденция, и показатели рождаемости превысили показатели смертности. За 6 месяцев 2011 года показатель младенческой смертности составил 7,5 (). Дальнейшие успехи определяются совершенствованием медицинской помощи новорожденным детям с массой при рождении от 500 гр. (Баранов А.А., Альбицкий В.Ю., 2006; приказ Минздравсоцразвития РФ от 01.06.2010 №409н).
Достижения фундаментальных наук - патоморфологии, патофизиологии, биохимии, методов инструментальной диагностики и технологий оказания помощи новорожденным детям легли в основу серьезного изменения представлений о патогенетических механизмах перинатальной патологии, алгоритмах диагностического поиска, тактике терапии и последующего наблюдения за новорожденными и детьми раннего возраста. Наиболее значительные изменения статистических показателей смертности и заболеваемости отмечены среди недоношенных детей с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении (Цыбульский В.Б., 2005, Альбицкий В.Ю., 2007). Однако высокая частота тяжелой сочетанной перинатальной патологии у данной категории детей обусловила рост детской инвалидности, в структуре которой ведущие позиции (21,2%) принадлежат патологии нервной системы и органов чувств (Барашнев Ю.И., 2006).
Среди этиологических факторов, наиболее значимых в патогенезе перинатальных церебральных повреждений, лидирующая роль принадлежит гипоксии (Lipton P., 2005; Perlman J., 2009). Эпидемиологические данные о распространенности перинатальных постгипоксических поражений ЦНС (ПП ЦНС) достаточно однородны и мало зависят от географических и медико-социальных факторов при использовании единых критериев диагностики этого состояния (Volpe J.J., 2008; Levene M., Chervenak F.A., 2009). Однако различия в критериях диагностики асфиксии новорожденного и гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ) в России и за рубежом сохраняются, что, несомненно, влияет на результаты эпидемиологических исследований (Барашнев Ю.И., 2006; Пальчик А.Б. с соавт., 2000,2011). Существенным шагом на пути разрешения этой проблемы стала переработка и утверждение в 2000г. «Классификации перинатальных поражений нервной системы у новорожденных», предусматривающей четкие клинические и инструментальные критерии диагностики нозологических форм перинатальных церебральных повреждений в соответствии с МКБ Х (Володин Н.Н., Буркова А.С. с соавт., 2000).
Современные методы нейровизуализации, такие как нейросонография (НСГ), компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), позволяют диагностировать структурные повреждения головного мозга, начиная с первых дней жизни. Разработаны показания и алгоритм применения методов нейровизуализации с различной разрешающей способностью у новорожденных и детей раннего возраста (Горбунов А.В., Медведев М.И, Володин Н.Н., 2003). Однако степень и характер структурного дефекта не всегда коррелирует с выраженностью формирующихся неврологических отклонений, что не позволяет надежно прогнозировать исход поражения (Rutherford M., et al., 2001, Blankenberg F.G., 2000; Back S.A., 2007). Среди детей с тяжелыми ПП ЦНС возможен исход с умеренным, преимущественно двигательным неврологическим дефицитом. В то время как у детей, перенесших перинатальную гипоксию с отсутствием грубых структурных изменений ЦНС, могут формироваться выраженные неврологические и нейропсихические отклонения, ограничивающие социальную адаптацию (Ment L.R et al., 2000, Dammann O., 2009).
Для оценки функциональных аспектов церебрального повреждения у новорожденных и детей раннего возраста наиболее перспективными для определения объема и оптимизации лечебных и реабилитационных мероприятий являются два основных направления- методы изучения мозгового кровотока и нейрофизиологические методы (Volpe J.J., 2008; Hayakawa F. et al., 2001, Toet M.C., 2006, 2010; Зубарева Е.А. с соавт., 2004; Дегтярева М.Г. с соавт., 2005, 2009). Однако нозологическая неспецифичность и отсутствие однозначных клинических коррелятов полученных данных о наличии и степени нарушения функционального состояния мозга ребенка, не позволяет рассматривать эти методы как надежные предикторы исхода ПП ЦНС вне комплекса клинических и нейровизуализирующих методов.
На современном этапе доказана роль вторичного аутоиммунного механизма нейродегенерации при перинатальной гипоксии-ишемии, определяющего объем конечного дефекта и отдаленный исход церебрального повреждения. Для исследования этого процесса и проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) в направлении мозг-кровь на молекулярном уровне широко применяется иммуноферментный анализ нейроспецифических белков (НСБ) (Чехонин В.П. с соавт., 2000; Дмитриева Т.Б., 2003; Eng L.F. et al., 2000). Наиболее изученными среди них являются глиофибриллярный кислый протеин (GFAP), структурный белок промежуточных филаментов астроцитов, нейроспецифическая енолаза (NSE) - гликолитический цитоплазматический фермент нейронов, и основной белок миелина (MBP) - доминирующий структурный компонент мембраны миелинобразующих клеток, один из наиболее информативных маркеров нарушения целостности миелиновой оболочки (Eng L.F. et al., 2000; Oh S.H. et al., 2003). Динамика проницаемости ГЭБ при ПП ЦНС для нескольких НСБ, характеризующих дегенеративный процесс как глиального, так и нейронального компонентов ткани мозга в отдалённом периоде патологического процесса (в первом полугодии жизни), освящается в единичных публикациях (Чехонин В.П., Гурина О.И., Блинов Д.В., с соавт., 2003, 2004, 2007). Очевидно, что изучение прогностического значения иммунохимических нарушений, выявленных в неонатальном периоде, и оценка их потенциальной роли в объективном контроле эффективности нейропротекторной терапии являются перспективными направлениями клинических исследований, что имеет особое значение для реализации принципов доказательной медицины в неонатологии.
Таким образом, несмотря на большое количество проводимых исследований в области диагностики, лечения и прогнозирования исходов ПП ЦНС у новорожденных, проблема обобщения накопленных знаний и опыта ведения таких пациентов на сегодняшний день остается нерешенной. Отсутствуют данные клинических, нейровизуализирующих, нейрофизиологических и иммунохимических исследований, выполненных параллельно в единой когорте пациентов. На основании полного комплекса указанных высокотехнологичных современных диагностических методов не проводилась оценка исходов ПП ЦНС в ходе динамического катамнестического наблюдения, не оценивалась эффективность нейротропной терапии в неонатальном периоде. Вышеизложенное определило цель и задачи нашего исследования.
Цель исследования: на основании современных перинатальных технологий- методов нейровизуализации, нейрофизиологии, нейроиммунохимии - разработать комплексную программу диагностики, контроля эффективности терапии и прогнозирования исходов у новорожденных с перинатальными гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС.
Задачи исследования.
-
Установить диагностическую ценность комплекса и роли каждого из методов нейровизуализации, иммунохимического анализа НСБ и компьютерной электроэнцефалографии в диагностике и оценке степени тяжести перинатального поражения головного мозга у новорожденных различного гестационного возраста.
-
Оценить ранние прогностические возможности комплекса современных методов исследования ЦНС на основании результатов проспективного клинико-инструментального и лабораторного обследования новорожденных детей на первом году жизни.
-
Разработать и обосновать диагностические критерии оценки степени тяжести гипоксически-ишемических поражений ЦНС у новорожденных различного срока гестации на основании сопоставления данных клинико-инструментальных и иммунохимических методов.
4. В соответствие с разработанными и обоснованными методами комплексной оценки состояния ЦНС у новорожденных провести рандомизированное сравнительное исследование клинической эффективности парентерального сукцинатсодержащего антигипоксантного препарата «Цитофлавин» у недоношенных новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию-ишемию и нуждавшихся в интенсивной кардио-респираторной терапии в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).
6. Провести проспективное наблюдение за недоношенными детьми, получавшими и не получавшими нейропротекторную терапию в неонатальном периоде, с использованием иммунохимических методов, динамического электроэнцефалографического обследования, количественной оценки динамики темпов и уровня их нервно-психического развития к скорректированному возрасту 1 год.
7. Провести анализ эффективности нейропротекторной терапии у недоношенных новорожденных с позиций доказательной медицины (Класс I-II, уровень доказательности В-С).
8. С учетом полученных данных обосновать тактику ведения новорожденных с перинатальными гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС в условиях ОРИТ новорожденных.
9. Разработать комплексную программу медико-организационных мероприятий для профилактики гипоксически-ишемических поражений ЦНС и оптимизации тактики ведения в условиях ОРИТН новорожденных различного срока гестации, перенесших перинатальную гипоксию.
Научная новизна работы.
Впервые в неонатологической практике на основании сопоставления результатов проведенных параллельно клинических, нейровизуализирующих, нейрофизиологических и иммунохимических исследований разработан комплекс критериев оценки структурно-функционального состояния головного мозга новорожденных различного срока гестации.
Установлена различная диагностическая и прогностическая информативность клинических, нейрофизиологических и нейроиммунохимических исследований при оценке тяжести гипоксических поражений головного мозга у новорожденных различного срока гестации.
Впервые проведен анализ прогностической информативности комплекса иммунохимических показателей (нейронспецифической енолазы (NSE), основного белка миелина (MBP) и антител к MBP, глиофибриллярного кислого протеина (GFAP)), являющихся основными маркерами повреждения церебральных структур. Данный комплекс показателей впервые исследован в динамике при проспективном наблюдении в восстановительном периоде ПП ЦНС и сопоставлен с исходами перинатальных повреждений мозга к скорректированному возрасту 1 год.
На основании результатов когортного пролонгированного клинико-инструментального, нейрофизиологического и иммунохимического обследования детей различного гестационного возраста, в том числе, с ЭНМТ и ОНМТ при рождении, перенесших ПП ЦНС, разработан дизайн исследования оценки эффективности нейротропной терапии у новорожденных сукцинатсодержащим антигипоксантом «Цитофлавин» для парентерального введения (Разрешение от комитета по этике при Федеральном органе контроля качества лекарственных средств №84 от 25.01.2007, разрешение Минздравсоцразвития РФ №73 от 20.02.2007).
На основании результатов рандомизированного исследования клинической эффективности комплексной патогенетической терапии перинатальной гипоксии оптимизированы способы профилактики и лечения гипоксических поражений головного мозга у новорожденных детей различного срока гестации.
Практическая значимость.
Обоснован комплекс объективных клинических, инструментальных и иммунохимических критериев оценки тяжести перинатального поражения головного мозга у детей с учетом степени гестационной зрелости при рождении.
Установлены ранние иммунохимические маркеры риска формирования перивентриулярных лейкомаляция (ПВЛ) у недоношенных детей, перенесших перинатальную гипоксию-ишемию.
Обоснованы методы, сроки и кратность использования различных клинико-инструментальных, иммунохимических и нейрофизиологических методов обследования, количественных методов оценки неврологического статуса и уровня психомоторного развития у новорожденных различного гестационного возраста для оценки эффективности терапии.
Установлена информативность шкалы Н.Бейли (II редакция, 1993 г.) в диагностике парциальных задержек моторного и психического развития у детей различного гестационного возраста, перенесших перинатальные церебральные поражения.
Показано снижение информативности шкалы «Infanib» при оценке мышечно-постурального тонуса и рефлексов к скорректированному возрасту (СВ) 1 год у глубоко недоношенных детей при формировании легких форм спастической диплегии, характеризующихся негрубой задержкой статомоторного развития и относительно сохранным психическим развитием.
Разработаны рекомендации по оценке клинической эффективности нейротропной и метаболической терапии у новорожденных детей различного гестационного возраста.
Положения, выносимые на защиту
1. Для всесторонней оценки структурно-функционального состояния головного мозга новорожденных различного срока гестации необходим комплекс критериев, полученных в результате проведенных параллельно клинических, нейровизуализирующих, нейрофизиологических и иммунохимических исследований, каждый из которых имеет различную диагностическую и прогностическую информативность.
2. Различное диагностическое и прогностическое значение методов нейровизуализирующего, электроэнцефалографического и иммунохимического обследования определяется степенью гестационной зрелости ребенка при рождении и его биологическим возрастом при проведении обследования. Диагностическая и прогностическая информативность НСГ для глубоконедоношенных детей возрастает к хронологическому возрасту 3 недели жизни. Данные ЭЭГ в СВ 36-40 нед. позволяют прогнозировать риск задержки психического развития к СВ 1 год. Наибольшей диагностической и прогностической информативностью изученных иммунохимических показателей обладает динамика изменений в первые 3 недели жизни.
3. В комплексе изученных иммунохимических показателей повышение сывороточной концентрации основного белка миелина (MBP) на протяжении первых 3 недель жизни более, чем в 2 раза по сравнению с референтными значениями, можно использовать как ранний предиктор последующего формирования псевдокистозных форм перивентрикулярных или субкортикальных лейкомаляций, тогда как нейросонографически постишемические псевдокистозные полости в этот возрастной период еще не визуализируются.
4. При объективной оценке исходов ПП ЦНС у детей различного гестационного возраста необходимо использовать количественные шкалы, позволяющие дифференцированно оценивать различные сферы нервно-психического развития и неврологического статуса, так как в случаях парциальной задержки и/или нарушения моторного и психического развития информативность шкалы «INFANIB», оценивающей мышечно-постуральный тонус и рефлексы к СВ 1 год снижается, тогда как шкала Н.Бейли демонстрирует высокую информативность.
5. Оптимизация способов профилактики и лечения гипоксических поражений головного мозга у новорожденных детей различного срока гестации доказательно базируется на результатах объективной оценки эффективности терапии с использованием комплекса клинико-инструментальных, иммунохимических методов и улучшает отдаленный исход.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на IX Съезде Педиатров России (Москва, 19-21 февраля 2001); на XI-м, XIV-м, XVI-м Российских Национальных Конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 2004, 2007, 2009 г.г.); на IV-м, V-м и VI-м Съездах Российской Ассоциации Специалистов Перинатальной Медицины (Москва, 2002, 2005 2008 г.г.), I-V Ежегодных Конгрессах «Новые технологии в перинатологии» (Москва, 21-22 ноября 2006 г., 1-2 октября 2007 и 29-30 сентября 2008, 28-29 сентября 2009 и 27-29 сентября 2010); I Всероссийском образовательном конгрессе “Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии” (2-5 декабря 2008 года), XXII Европейском Конгрессе по перинатальной медицине (European Congress of Perinatal Medicine Гранада, 25-29.05.2010), I-й Научно-практической конференции для неврологов и анестезиологов Центрального Федерального округа «Актуальные вопросы периоперационной церебропротекции и интенсивной неврологии» 14 апреля 2011 ГУ МОНИКИ им М.Ф. Владимирского, Пленуме правления Общероссийской Федерации Анестезиологов и Реаниматологов (18-19 мая 2011, Геленджик) и совместной научно-практической конференции ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии», кафедры неонатологии ФУВ, кафедры госпитальной педиатрии педиатрического факультета с курсом гастроэнтерологии и диетологии ФУВ, кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РГМУ им. Н.И Пирогова, а также сотрудников ГБ № 8 ДЗ г. Москвы (01 июля 2011 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 119 печатных работ, в том числе 43- в центральной печати, 8 методических рекомендаций, главы в 4 руководствах для врачей.
Внедрение результатов работы в практику. Результаты исследования внедрены в практику Детской городской клинической больницы №13 им. Н.Ф.Филатова, городской клинической больницы №8. Материалы диссертации включены в учебные программы кафедры неонатологии ФУВ РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Научные положения работы использованы в «Классификации перинатальных поражений центральной и периферической нервной системы у новорожденных» и «Классификации последствий перинатальных поражений нервной системы у детей первого года жизни» Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины, утвержденных VI Конгрессом Союза Педиатров России в 2000 г.. Материалы диссертации включены в Национальное руководство «Неонатология» под ред. акад. РАМН, Н.Н. Володина, 2007 г..
Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 265 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, описание клинического материала и методов исследования, 5 глав с изложением результатов собственных наблюдений и их обсуждением, заключение, выводы и практические рекомендации. Работа иллюстрирована __ таблицами, ___графиками, ___ диаграммами, и __ рисунками. Библиография включает 121 источник отечественной, и 280 - зарубежной литературы.
