Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1 Клинико-эпидемиологическая характеристика гемофильной инфекции у детей раннего возраста 13
1.2 Вакцинопрофилактика ХИБ-инфекции 33
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1 Объект исследования 39
2.2 Клинические методы исследования 42
2.3 Бактериологические методы исследования 47
2.4 Иммунологические методы исследования 48
2.5 Статистические методы исследования 48
Глава 3. Клиническая характеристика наблюдаемых детей 50
Глава 4. Характеристика назофарингеального ХИБ-носительства в закрытых детских коллективах 61
4.1 Оценка частоты назофарингеального ХИБ-носительства у детей закрытых коллективов гг. Красноярска и Сосновоборска 63
4.2 Биохимические свойства выделенных ХИБ-штаммов 67
4.3 Антибиотикочувствительность штаммов Haemophilus influenzae типа b, выделенных у наблюдаемых детей 69
4.4 Влияние специфической иммунизации на частоту ХИБ-носительства 70
Глава 5. Специфическая иммунопрофилактика гемофильной инфекции типа b у детей с поражением ЦНС в коллективах закрытого типа 75
5.1 Оценка переносимости ХИБ-вакцины у наблюдаемых детей 76
5.2 Оценка иммунологической эффективности вакцинации против ХИБ-инфекции 84
5.3 Профилактическая эффективность специфической иммунизации ХИБ-инфекции у детей раннего возраста с поражением ЦНС 88
Заключение 100
Выводы 109
Практические рекомендации 111
Список литературы 112
- Вакцинопрофилактика ХИБ-инфекции
- Бактериологические методы исследования
- Клиническая характеристика наблюдаемых детей
- Антибиотикочувствительность штаммов Haemophilus influenzae типа b, выделенных у наблюдаемых детей
Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время пристальное внимание Европейского регионального бюро ВОЗ, Панамериканской организации здравоохранения, ЮНИСЕФ - Детского фонда ООН, Всемирного банка развития правительственных и неправительственных организаций здравоохранения, Правительства Российской Федерации привлечено к проблеме ликвидации инфекции и борьбе с инфекционной патологией.
По результатам исследований, проведенных в Российской Федерации, доля ХИБ-инфекции в общей структуре пневмоний у детей по данным разных авторов составляет от 10% до 24% [52, 58, 59, 119], острых отитов - 10%, ларингитов - 7% [119]. По данным А.А. Деминой с соавт. [31] в этиологической структуре бактериальных менингитов у детей раннего возраста Haemophilus Influenzae type b составляет 39%. Педиатры стали диагностировать гемофильные эпиглоттиты, которых раньше практически не было в России [90].
Гемофильная инфекция встречается в любом возрасте, но наиболее восприимчивы к заболеванию дети раннего возраста. Повышенная восприимчивость детей раннего возраста обусловлена особенностями иммунной системы ребенка, в частности не способностью развивать адекватный иммунный ответ к капсульным инфекциям, к которым относится и ХИБ-инфекция [1, 3, 19, 73, 144, 172].
ХИБ-инфекция у детей раннего возраста протекает наиболее тяжело, с высоким риском развития осложнений и характеризуется высокой летальностью [20, 25, 52, 289, 295, 312]. Среди клинических форм преобладают генерализованные, которые в половине случаев проявляются в виде менингита и септицемии, часто приводят к инвалидизации [114, 121, 125, 132, 200, 272]. Особое значение имеет проблема этиотропной терапии ХИБ-инфекции, связанная с высокой частотой антибиотикорезистентности [5, 24, 39, 207, 245, 252].
Необходимо также подчеркнуть значительный социально-экономический урон, наносимый гемофильной инфекцией [129].
Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют оценить ХИБ-инфекцию как актуальную проблему охраны здоровья детей раннего возраста.
Учитывая воздушно-капельный путь передачи инфекции, тяжесть инвазивных форм заболевания, высокую летальность и трудности этиотропной терапии, а также высокую стоимость лечения, специфическая иммунопрофилактика является наиболее оптимальным решением проблемы ХИБ-инфекции у детей раннего возраста.
Однако в нашей стране гемофильная инфекция до сих пор остается не управляемой инфекцией. Прививки против гемофильной инфекции не включены в Национальный календарь профилактических прививок РФ (Приказ МЗ РФ №229 от 27.06.2001 г.).
Официальных данных о распространенности гемофильной инфекции в Красноярском крае, как и в Российской Федерации в целом нет. Сведения о ХИБ-инфекции в России, как правило, ограничиваются данными о нозологической форме и этиологии заболевания. Отсутствует единая "система эпидемиологического надзора за этой инфекцией, а также не реализуются противоэпидемические мероприятия в очагах.
Особого внимания требуют детские коллективы закрытого типа, в которых формируется свой микроклимат. В условиях многократного пассирования бактерий через организм ребенка, особенно ослабленного, бактерии способны увеличить свою активность и вирулентность [16, 31].
В то же время известно, что заболевания нервной системы у детей раннего возраста занимают одно из ведущих мест в структуре детской заболеваемости и инвалидности. Установлено, что инфекционные заболевания в этой группе детей протекают наиболее тяжело, отличаются длительностью течения, высокой частотой осложнений и летальных исходов.
8 У детей, перенесших тяжелое перинатальное поражение ЦНС, наблюдается катаболическая направленность метаболических процессов в результате расстройства неироэндокриннои регуляции, что приводит к снижению иммуногенеза. Следовательно, дети раннего возраста с поражением нервной системы в специализированных детских коллективах закрытого типа являются группой «высокого риска» по заболеваемости ХИБ-инфекцией.
Цель исследования: изучение частоты ХИБ-носительства, оценка реактогенности, иммунологической и профилактической эффективности вакцинации против Haemophilus influenzae type b у детей с поражением нервной системы в организованных коллективах закрытого типа. Задачи исследования:
Выявить частоту назофарингеального ХИБ-носительства у детей раннего возраста с поражением ЦНС в учреждениях закрытого типа.
Изучить биохимические свойства и чувствительность к антибиотикам выделенных ХИБ-штаммов у детей раннего возраста с поражением ЦНС в организованных коллективах закрытого типа.
Исследовать влияние вакцинации против Haemophilus influenzae type b на уровень ХИБ-носительства и биохимические свойства выделенных ХИБ-штаммов.
Оценить реактогенность вакцинации против гемофильной инфекции типа b у детей с поражением ЦНС по показателям частоты и выраженности общих и местных реакций.
Определить иммунологическую эффективность вакцинации против гемофильной инфекции типа b по показателям специфических анти-PRP-антител класса IgG в сыворотке крови до вакцинации и в динамике через 1 месяц и 12 месяцев после завершения курса вакцинации.
Оценить профилактическую эффективность иммунизации против гемофильной инфекции типа b с определением индекса и коэффициента эпидемиологической эффективности.
9 Научная новизна:
Впервые в Красноярском крае изучена частота ХИБ-носительства у детей раннего возраста с поражением ЦНС в организованных коллективах закрытого типа.
Установлен высокий уровень назофарингеального ХИБ-носительства, сформированный популяцией полирезистентных к антибактериальным препаратам штаммами. Обнаружена циркуляция Haemophilus influenzae type b всех VIII биотипов. При этом носительство эпидемиологически наиболее опасных I и II биотипов, вызывающих инвазивные формы ХИБ-инфекции, составляет 26,23±3,10%.
Доказана безопасность вакцинации против гемофильной инфекции типа b у детей раннего возраста с поражением нервной системы.
Выявлено, что дети раннего возраста с поражением ЦНС формируют специфический поствакцинальный иммунитет, достаточный для защиты от ХИБ-инфекции.
На основании комплекса клинических, иммунологических, микробиологических и эпидемиологических методов исследования установлена высокая эффективность вакцинации против ХИБ-инфекции у детей раннего возраста с поражением ЦНС в учреждениях закрытого типа.
Полученные данные позволили обосновать возможность и необходимость иммунизации против Haemophilus influenzae type b детей раннего возраста с поражением ЦНС в организованных коллективах закрытого типа.
Практическая значимость:
Результаты исследования, их анализ и выводы расширяют имеющиеся представления о вакцинопрофилактике у детей с поражением ЦНС.
Определена целесообразность вакцинации против ХИБ-инфекции детей раннего возраста с поражением нервной системы в учреждениях закрытого типа.
10 Основные положения выносимые на защиту:
У детей раннего возраста с поражением ЦНС в учреждениях закрытого типа отмечается высокий уровень назофарингеального ХИБ-носительства, сформированный популяцией полирезистентных к антибиотикам штаммами. -
Специфическая активная иммунизация против Haemophilus influenzae type b детей раннего возраста с поражением ЦНС, при отсутствии признаков прогредиентности заболевания, безопасна.
3. Вакцинация против ХИБ-инфекции детей раннего возраста с поражением ЦНС в организованных коллективах закрытого типа значительно снижает частоту ХИБ-носительства, имеет высокую иммунологическую, а таюке профилактическую эффективность.
Внедрение результатов исследования. Материалы и результаты исследования использованы при подготовке Закона губернатора Красноярского края «О краевой целевой программе «Вакцинопрофилактика на 2004 год» № 10 - 1837 от 26.03.2004 г. Основные положения диссертации использованы при подготовке Закона губернатора Красноярского края «О краевой целевой программе «Предупреждение распространения и борьба с заболеваниями социального характера» № 12 - 2654 от 03.12.2004 г.
Результаты проведенных исследований позволили ввести вакцинацию против гемофильной инфекции типа b у детей раннего возраста "групп риска" в региональный календарь профилактических прививок №4 - 1014 от 20.12.2007 г.
По материалам диссертации разработано учебно-методическое пособие для врачей «Гемофильная инфекция у детей раннего возраста (эпидемиология, клиника, иммунопрофилактика)».
Теоретические и практические положения диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры клинической иммунологии Красноярского государственного медицинского университета им. профессора Войно-Ясенецкого, Института последипломного образования врачей, в лекционный курс по специфической иммунопрофилактике КГОУ «Красноярское училище повышения квалификации работников со средним медицинским образованием».
Личный вклад автора:
Лично автором проведено планирование работы, поиск и анализ литературы по проблеме диссертации. Автором непосредственно осуществлялся отбор детей для исследования, проводился клинический осмотр детей, оценка реактогенности используемого вакцинного препарата, исследование показателей специфического иммунитета, оценка профилактической эффективности специфической иммунопрофилактики, статистическая обработка и анализ полученных результатов, написание публикаций, учебно-методического пособия для врачей, диссертации.
Апробация работы:
Материалы работы были представлены на итоговых научных конференциях НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН (Красноярск, 2003, 2004); на III International Conference «Pasteur's ideas in struggle against infections», dedicated to 80 years of the university nemed by Pasteur (S.-Petersburg, 2003); на IV International Conference «Combating infections disease in the Barents region» (Petrozavodsk, 2003); на Юбилейной научно-практической конференции врачей «Современные особенности клиники, иммунопатогенеза и патоморфологии инфекционных заболеваний» (Новосибирск, 2004); на IV конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва, 2005); на краевой научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Красноярск, 2005); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири» (Красноярск, 2006); на межрегиональной научно-практической конференции «Дни иммунологии в Сибири» (Омск, 2007); на краевой научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Красноярск, 2008); на республиканской научно-практической конференции «Профилактика гемофильной инфекции у детей раннего возраста» (Абакан, 2008); на X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии,
12 иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009); на заседании Красноярского регионального отделения РААКИ (Красноярск, 2009); на заседании проблемной комиссии «Педиатрия и детская хирургия. Медицинская генетика» КрасГМУ (Красноярск, 2009).
Публикации:
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, 1 учебно-методическое пособие для врачей.
Объем и структура диссертации:
Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3-х глав, содержащих результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 21 рисунком. Список литературы включает 313 источников, в том числе 137 отечественных и 176 иностранных авторов.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР Красноярского государственного медицинского университета им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого, номер государственной регистрации 01200906999.
Вакцинопрофилактика ХИБ-инфекции
Возможность специфической профилактики ХИБ-инфекции появилась относительно недавно. С 1985 года акценты в медикаментозном воздействии на данный возбудитель переносятся от антибиотикотерапии в сторону активной иммуннопрофилактики с использованием вакцинных препаратов [31, 65, 72, 178,227,229,242,306].
Накопленный опыт убедительно доказал, что иммунизация детей с помощью специфической вакцины позволяет существенно повлиять на эпидемический процесс ХИБ-инфекции [72, 81, 84, 92, 93]. В результате применения тактики вакцинации значительно снижается число генерализованных форм заболевания, а бактерионосительство выявляется только среди непривитых [230, 231, 233, 261].
Вакцинация против Haemophilus influenzae типа b (ХИБ) была начата в 1970-х годах. Первая капсулярная полисахаридная вакцина была апробирована в Финляндии и в некоторых других странах у детей старше 18 месяцев. Однако, первые вакцины против гемофильной инфекции, изготовленные на основе очищенного полисахарида, не нашли широкого практического применения [169, 206, 280]. Недостатком первой ХИБ-вакцины была слабая иммуногенность у детей младше 18 месяцев, она не обладала способностью вызывать бустерный эффект и не оказывала влияния на назофарингеальное носительство ХИБ.
В конце 1980-х годов были разработаны принципиально новые типы вакцин против ХИБ-инфекции. Создание конъюгированной вакцины открыло новые перспективы борьбы с этой инфекцией, начиная с самого раннего возраста [212, 214, 233, 290, 306].
Современные конъюгированные вакцины готовятся на основе полисахарида Haemophilus influenzae типа b. Основным компонентом капсулы ХИБ является полирибозил-рибитолфосфат (PRP), который обладает антигенными свойствами и способен индуцировать иммунный ответ. В связи с чем, PRP в очищенном виде применяется в качестве специфического антигенного компонента вакцинных препаратов. В основе создания конъюгированных вакцин используется один и тот же иммунологический принцип - комбинация с белком носителем. Подобного рода конструкция придает РРчР свойства Т-зависимого антигена, что позволяет применять конъюгированные вакцины, у детей начиная с возраста 2-х месяцев. При этом она вызывает не только выраженный первичный ответ, но и обеспечивает иммунологическую память [88, 218, 246, 256, 308].
В настоящее время в практике разных стран применяются несколько типов конъюгированных вакцин против гемофильной инфекции. Одни вакцины в качестве белка-носителя содержат дифтерийный анатоксин, другие белок наружной мембраны комплекса нейсерий, третьи — столбнячный анатоксин [232, 279, 308].
Конъюгированная ХИБ-вакцина может быть легко инкорпорирована в календарь профилактических прививок, поэтому она может применяться одновременно не только с АКДС-вакциной, но и с живой или инактивированной полиомиелитной вакцинами, вакцинами против кори, паротита, краснухи, гриппа и гепатита В [119, 237].
Опыт одновременного введения нескольких вакцин, согласно календарю профилактических прививок у детей показал, что между ними не возникает антигенной конкуренции, что значительно облегчает применение ХИБ-вакцины [68,119].
Схема вакцинации зависит от возраста ребенка. С учетом возрастной структуры заболевания, наиболее оптимальной считается 3-х кратная вакцинация детей первого полугодия жизни одновременно с вакцинацией АКДС и введением ревакцинирующей дозы в возрасте 18 месяцев.
Альтернативной стратегией вакцинопрофилактики ХИБ-инфекции является первичная однократная вакцинация детей в возрасте старше года [242]. Данные по изучению синтеза поствакцинальных специфических антител показали высокую иммунологическую эффективность конъюгированной ХИБ-вакцины.
В результате проведенных исследований было установлено, что уже после первого введения вакцины защитный титр IgG-антител развивается у 50% детей. После курса первичной вакцинации 3 дозами вакцины у 99% детей развивается защитный титр антител ( 0,15 мкг/мл), а у 90% из этих детей достигается титр длительной защиты ( 1 мкг/мл) [86, 102, 118, 152, 162].
Однократная ревакцинация в возрасте 18 месяцев позволяет достичь напряженного и длительного иммунитета в 100% случаев. Интенсивность и длительность иммунного ответа к ХИБ сохраняется у привитых детей на протяжении всего опасного периода (до 5 летнего возраста) [175, 185, 199].
Доказано, что вследствие вакцинации в слюне привитых детей образуются специфические IgA-антитела. Секреторные IgA-антитела играют существенную роль в заселении ХИБ-бактериями слизистой оболочки носоглотки. Таким образом, вакцина снижает частоту носительства ХИБ у детей в коллективе, где часть детей провакцинирована. Вместе с тем, снижается риск передачи ХИБ невакцинированным детям [86, 121, 135, 179, 224, 233].
Характерным свойством семейства полисахаридных конъюгированных вакцин является их хорошая переносимость, безопасность в применении [67, 120, 185, 229]. Результаты исследования переносимости ХИБ-вакцины подтвердили её низкую общую и местную реактогенность. Так, у детей до 1 года местные реакции (гиперемия, уплотнение в месте инъекции диаметром более 2 см.) отмечались у 4,6% и 2,7% детей соответственно.
Бактериологические методы исследования
Микробиологические исследования проводились на базе бактериологической лаборатории КГУЗ «Краевого центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» (зав. лабораторией - СВ. Ященко). Для проведения бактериологических исследований использовали расходные материалы французской фирмы bio Merieux. Для изучения частоты назофарингеального ХИБ-носительства было проведено бактериологическое обследование отделяемого из носоглотки у 201 ребёнка, в период до вакцинации и у 205 детей через 6 месяцев после иммунизации. Отделяемое из носоглотки забирали с помощью стерильного ватного тампона из нижней носовой раковины обоих носовых ходов, а при необходимости и задней стенки глотки. Материал доставляли в пробирках с «транспортной» средой не позднее 2-х часов с момента забора в бактериологическую лабораторию [18]. В лаборатории проводился посев на чашки с гемофильным «шоколадным» агаром. Чашки инкубировали 24 часа при температуре 37С, атмосфере с 5% С02 в ССЬ-инкубаторе. Через сутки чашки просматривали и отбирали подозрительные колонии для накопления чистой культуры. После микроскопии окрашенных препаратов, определения тестов на оксидазу и каталазу у культур определяли ферментативную и пенициллиназную активность, биотиповую характеристику, чувствительность к антибактериальным препаратам. Для изучения этих свойств использовались стрипы API-NH и ATB-NH. Для определения серовара применяли наборы для латексной агглютинации - Slidex meningite-Kit 5 Haemophilus influenzae b. Штаммы, дающие быструю и четкую агглютинацию в виде рыхлых крупных хлопьев с полным просветлением агглютинационного поля, отнесены к ХИБ. Идентификация осуществлялась с помощью компьютерной программы APILAB.
Чувствительность к антибактериальным препаратам определяли с помощью автоматического анализатора АТВ Expression (bio Merieux, Франция). Иммунологические исследования проводились на базе лаборатории клинической иммунологии КГУЗ «Краевого центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» (зав. лабораторией - к.м.н. Н.А. Шакина). Изучение уровня специфических IgG антител к капсульному полисахариду ХИБ в сыворотке крови проводили в возрастной группе 1-3 года, когда уже исчезали материнские антитела, переданные ребенку трансплацентарным путем. Забор крови для иммунологического исследования проводили утром натощак с 8 до 10 часов из локтевой вены в количестве 2,0 мл. Определение специфических IgG антител против капсульного полисахарида ХИБ в сыворотке крови проводили в период до вакцинации и в динамике через 1 месяц и 12 месяцев после иммунизации. Количественное определение aHTH-PRP-антител класса IgG проводили методом ИФА с помощью тест-системы «KIT-96» («Fuller», USA). За протективный уровень принимали показатели 4,5-6,5 jig/ml в соответствии с указанием фирмы производителя.
Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0. Переменные, характеризующие клинические симптомы пациентов, измерялись как в количественных, так и в качественных шкалах. Поэтому при обработке данных вычислялись: среднее значение (М), среднее квадратное отклонение (о) для количественных данных, а также относительные частоты наблюдения качественных признаков у групп пациентов (р) и средняя ошибка относительной величины (т). Оценку достоверности различий средних осуществляли с помощью t-критерия Стьюдента для случаев нормально распределенных величин и критерия Манна-Уитни, критерия у, когда оснований для утверждения о нормальности распределения величин не было. Проверка гипотезы о нормальности распределения проводилась с использованием критерия Колмагорова-Смирнова. Предварительно проверялась гипотеза о равенстве дисперсий с помощью критерия Фишера. Ввиду специфичности наблюдаемого контингента детей, анамнестические данные удалось собрать только у 263 детей. При анализе анамнестических данных было установлено множество неблагоприятных факторов негативно влияющих как на реактивность детского организма, что способствовало развитию иммунопатологических состояний уже в раннем возрасте, так и на формирование ЦНС, что обусловило тяжёлые неврологические дефекты у большинства наблюдаемых детей.
Дети родились от матерей разного возраста: от юных матерей (до 18 лет) -5 (1,90%) детей, от молодых матерей (19-25 лет) - 109 (41,44%) детей, от матерей среднего возраста (26-40 лет) - 141 (53,61%) и 8 (3,05%) детей родились от матерей старше 40 лет (табл. 3.1). одинаковое число детей родились от 2-4 беременностей: 63 ребёнка (23,95%) от второй беременности, 57 детей (21,67%) от третьей беременности и 54 ребенка (20,53%) от четвертой беременности. От 5-8 беременности родились 24 ребенка (9,13%) и от 9-10 беременности - 14 детей (5,32%). Таким образом, большинство детей 174 (66,16%) родились от повторных беременностей (от 2-4 беременности) (табл. 3.1). Выкидыши до наступления настоящей беременности отмечались у 9 матерей (3,42%). Изучение течения антенатального периода развития детей позволило выявить ряд негативных факторов, имевших место в разные его периоды. В результате чего плод развивался в условиях хронической гипоксии, вследствие травмирующего действия, как токсических веществ, так и непосредственно гипоксии, что привело к значительному нарушению развития плода. Это были гестозы 1-2 половины беременности, которые наблюдались у 77 матерей (29,27%). Одна треть матерей перенесли ОРВИ с субфебрильной температурой, грипп, преимущественно в первой половине беременности.
Угроза прерывания беременности (первой и второй половины беременности) отмечалась у 21,29% будущих матерей, гипохромная анемия, преимущественно 2-й половины беременности, установлена в 40,30% случаев, профессиональные вредности химического характера имели 1,52% матерей (табл. 3.1). Прослеживая течение антенатального периода, необходимо отметить факторы социального неблагополучия, которые, как правило, носили сочетанный характер. У 92,77 % матерей беременность была нежеланной, по этой причине они не наблюдались в женской консультации или в других медицинских учреждениях по поводу беременности. Большинство матерей 53,99% нигде не работали, вели асоциальный образ жизни. Курение, алкоголизм отмечались у 222 женщин (84,41%). Одной женщине в 33 недели беременности оказывались реанимационные мероприятия по поводу алкогольной комы, 23 (8,74%) будущих матерей продолжали внутривенный приём наркотиков (героина) в течение всей беременности. Криминальное вмешательство во 2 половине беременности с целью прерывания настоящей беременности установлено у 6 (2,28%) женщин. 203 женщин (77,19%) имели низкий материальный уровень жизни, нерациональное питание во время беременности, проживали в неблагоприятных жилищных условиях (скученность, неблагоустроенность жилья), 158 (60,07%) женщин — матери «одиночки». Наряду с другими неблагоприятными факторами выявлена высокая частота инфекционной патологии у матерей, которая имела хроническое течение. В структуре инфекционной патологии ведущее место занимали воспалительные заболевания гениталий (36,12%), далее следуют хронические вирусные гепатиты (9,12%), венерические заболевания (сифилис, гонорея, трихомониаз) - 6,84%. В единичных случаях наблюдались обострения хронического пиелонефрита, хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, бронхита, туберкулёза легких (табл. 3.1). Необходимо отметить, у наблюдаемых детей частую встречаемость заболеваний ЦНС по материнской линии, проявляющихся олигофренией разной степени выраженности, шизофренией, эпилепсией. У 2-х детей олигофренией глубокой степени страдали оба родителя (табл. 3.1). Роды в 15,21% случаев были первыми, в 65,78% - вторыми и третьими по счёту, в 9,89% - четвёртыми, а 9,12% детей родились от 5-8 родов.
Клиническая характеристика наблюдаемых детей
Наряду с другими неблагоприятными факторами выявлена высокая частота инфекционной патологии у матерей, которая имела хроническое течение. В структуре инфекционной патологии ведущее место занимали воспалительные заболевания гениталий (36,12%), далее следуют хронические вирусные гепатиты (9,12%), венерические заболевания (сифилис, гонорея, трихомониаз) - 6,84%. В единичных случаях наблюдались обострения хронического пиелонефрита, хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, бронхита, туберкулёза легких (табл. 3.1).
Необходимо отметить, у наблюдаемых детей частую встречаемость заболеваний ЦНС по материнской линии, проявляющихся олигофренией разной степени выраженности, шизофренией, эпилепсией. У 2-х детей олигофренией глубокой степени страдали оба родителя (табл. 3.1). Роды в 15,21% случаев были первыми, в 65,78% - вторыми и третьими по счёту, в 9,89% - четвёртыми, а 9,12% детей родились от 5-8 родов.
Наблюдаемые дети чаще рождались в срок - 137 (52,09%) детей, однако преждевременные роды составили достаточно весомую долю - 116 (44,11%) детей, в том числе на ранних сроках гестации 30-32 недели беременности родились 30 (11,41%) детей. Запоздалые роды наблюдались редко - 9 (3,42%) детей. Один ребёнок (0,38%) - поздний инфицированный выкидыш. Слабость родовой деятельности имелась в 42% случаев, стремительные роды — в 34%. Следовательно, в 76% случаев отмечался патологический характер течения родов.
Роды кесаревым сечением имели место у 61 (23,19%) женщины, в 6,84% случаев были домашние роды, в 2,28% случаев применялась вакуум экстракция. В 3 случаях роды протекали на фоне глубокого наркотического и алкогольного опьянения матери (табл. 3.2). развития внутриутробной гипоксии и интранатальной травмы плода. При этом околоплодные воды зачастую имели признаки инфицирования в виде зелёного цвета, неприятного запаха и были густыми.
Тугое обвитие пуповины вокруг шеи и развившаяся в результате этого асфиксия наблюдались в 4,56% и 4,18% случаев соответственно.
В 7,98% случаев новорождённым по причине крайне тяжёлого состояния уже при рождении или в первые часы жизни проводились реанимационные мероприятия: искусственная вентиляция легких (ИВЛ), либо интубация. Длительность аппаратного дыхания составляла от 5 до 18 дней, а нахождение в палате интенсивной терапии (ПИТ) в течение 8-24 дней.
Большинство детей родились в головном предлежании - 88,60% новорожденных, в единичных случаях было ягодичное или ножное предлежание (табл. 3.2). Таким образом, наличие патологических родов в исследуемой группе детей не случайно. Основными травмирующими механизмами являлись хроническая и острая гипоксия плода, к которой, как известно, особенно чувствительна ЦНС. Изучение антропометрических показателей выявило высокую частоту перинатальной гипотрофии, которая встречалась часто как в группе среди доношенных детей, так и в группе среди недоношенных детей, что также свидетельствовало о неблагополучии антенатального периода развития. Длина детей при рождении была в пределах средних величин соответственно их гестационному возрасту. Свидетельством клинического неблагополучия новорождённых детей является и тот факт, что 22,81% детей не получили в родильном доме вакцинацию против туберкулёза (BCG) и вирусного гепатита В (HBV). Основанием медицинского отвода послужили выраженные неврологические отклонения, выявленные уже при рождении и/или низкая масса тела. 85% новорожденных детей из родильных домов были переведены в специализированные отделения детских больниц на второй этап выхаживания (табл. 3.2). Искусственное вскармливание с рождения получали 76,81% (202 ребенка); 20,53% (54 ребенка) были переведены на искусственное вскармливание в ранние сроки до 2-х месяцев жизни и лишь 2,67% (7 детей) находились на грудном вскармливании до 1 года (табл. 3.3). У значительной части детей выявлена врождённая патология со стороны сердечно-сосудистой, бронхо-легочной и центральной нервной систем (табл. 3.3.). Врождённый порок развития определяется как стойкие морфологические изменения органа или всего организма, выходящие за пределы вариации их строения и нарушающие их функцию. У наблюдаемых детей наиболее частым было поражение ЦНС: микро- и гидроцефалия, атрофия дисков зрительных нервов. Из поражений сердечно-сосудистой системы отмечались: аномалии аортального клапана, открытый аортальный проток, коартация аорты, несвоевременное закрытие овального окна, стеноз легочной артерии. Поражения бронхо-лёгочной системы прослеживались в виде пневмопатий, ателектаза лёгкого. В единичном случае наблюдался гидронефроз. Кроме врожденных пороков развития выявлялись различные дизэмбриогенетические стигмы в виде внешних дизрафических нарушений в 11,02% случаев: пупочные и пахово-мошёночные грыжи, гипоспадия, крипторхизм, дисплазия тазобедренных суставов. Из других неблагоприятных факторов в раннем неонатальном периоде у детей исследуемой группы отмечались: гемолитическая болезнь новорождённых по резус-конфликту, двум детям в связи с высоким уровнем билирубинемии проводилось заменное переливание крови. Коньюгационная желтуха затяжного характера обнаружена у 25,48% наблюдаемых детей, железодефицитная анемия в 7,60% случаев. Героиновая интоксикация встречалась в 7,98% случаев. У 7-ми детей определялся HBsAg (+) (табл. 3.3).
Антибиотикочувствительность штаммов Haemophilus influenzae типа b, выделенных у наблюдаемых детей
Чувствительность к антибиотикам была изучена у 46 ХИБ-штаммов на стрипах ATB-NH к 17 заложенным в стрипах препаратам (табл. 4.3.1). Установлено, что ХИБ-штаммы высокочувствительны к цефалоспоринам первого, второго и третьего поколений, гентамицину, рифампицину, розоксацину, спектиномицину, амоксициллину/клавуланату (табл. 4.3.1). К эритромицину умеренно устойчивы 52,22±3,52% штаммов, что может свидетельствовать о формировании лекарственной устойчивости к данному препарату. 54,30±3,51% ХИБ-штаммов устойчивы к амоксициллину, 23,91±3,01% к триметоприму, 21,72±2,91% к ко-тримоксазолу и канамицину, 46,90±3,51% к тетрациклину, 10,89±2,19% к хлорамфениколу (табл. 4.3.1). Ни у одного из изученных штаммов не выявлена пенициллиназа. Необходимо отметить, что наличие этого фермента у возбудителя является фактором, указывающим на возможность формирования генетически закрепленной резистентности к широкому спектру антибиотиков. Следовательно, результаты проведенных исследований установили у детей раннего возраста в учреждениях закрытого типа высокий уровень назофарингеального ХИБ-носительства (30,34±3,24%), сформированный популяцией полирезистентных к антибактериальным препаратам штаммами. Полученные нами показатели согласуются с данными результатов Российских исследователей по изучению распространенности носительства Haemophilus influenzae типа b в закрытых коллективах детей в возрасте до 5 лет [64, 83, 101, 127]. В период через 6 месяцев после полного курса иммуннизации ХИБ-вакциной проведено изучение 205 образцов секрета слизистой оболочки носоглотки у наблюдаемых детей.
В процессе работы нами зафиксировано значительное снижение уровня носительства ХИБ в обследуемых детских коллективах. При повторном исследовании в детском доме №1 г. Красноярска из образцов исследуемого материала было выделено только 5 штаммов ХИБ. Уровень носительства при этом составил 8,33%. Вторичное обследование детей в доме ребёнка №3 г. Красноярска показало, что из 55 образцов исследуемого материала выделено всего 10 ХИБ-штаммов. Уровень носительства ХИБ составил 18,18%. При обследовании детей в доме ребёнка г. Сосновоборска было взято 90 образцов исследуемого материала, доля ХИБ составила лишь 4 штамма. Уровень бактерионосительства после вакцинации составил 4,44%. Суммарно, по итогам вторичного обследования наблюдаемой группы детей, выделено 19 штаммов ХИБ. Уровень ХИБ-носительства составил 9,26%, что в 3,3 раза (р 0,001) ниже, чем в довакционный период (рис. 4.4.1). При сравнении уровня носительства ХИБ-штаммов в СДР в период до вакцинации и через 6 месяцев после вакцинации наибольшее снижение назофарингеального ХИБ-носительства произошло в СДР г. Сосновоборска - в 4 раза, в СДР № 1 г. Красноярска - в 3,2 раза, в СДР № 3 г. Красноярска - в 2,8 раза (рис. 4.4.1). Кроме того, нами была изучена антибиотикочувствительность 12 штаммов, выделенных в период после вакцинации. ХИБ-штаммы, выделенные в довакцинальный период в 100% случаев были чувствительны только к четырем антибактериальным препаратам: цефотаксиму, гентамицину, спектиномицину и рифампицину.
Через 6 месяцев после полного курса вакцинации увеличился до 100% удельный вес штаммов, чувствительных к следующим антибактериальным препаратам: амоксициллину/клавуланату, цефаклору, цефуроксиму, хлорамфениколу, тетрациклину, пристинамицину, розоксацину; значительно снизился удельный вес штаммов, резистентных к амоксициллину (с 54,30 ± 3,51% до 16,62 ± 2,62%; р 0,001), канамицину (с 21,72 ± 2,91% до 8,44 ± 1,96%; р 0,001), триметоприму (с 23,91 ± 3,01% до 16,62 ± 2,62%; 0,1 р 0,05). В довакцинальный период к эритромицину умеренно устойчивы 52,22 ± 3,52% штаммов, все остальные чувствительны, в поствакцинальный период соответственно 75,13 ± 3,05% (р 0,001) и 25,15 ± 3,05% (р 0,001), что свидетельствует об интенсивном формировании лекарственной устойчивости к данному препарату. Только к одному из 17 изученных препаратов -котримоксазолу выявлено увеличение доли резистентных штаммов с 21,72 ± 2,91% до 41,76 ± 3,48%о (р 0,001). Сравнительные данные по антибиотикочувствительности в периоды до и после вакцинации приведены на рисунках 4.4.2 и 4.4.3. В то же время, ни у одного из выделенных ХИБ-штаммов, как в период до вакцинации, так и в период через 6 месяцев после вакцинации не обнаружена пенициллин аза. Таким образом, результаты проведенного исследования установили, что после полного курса иммунизации ХИБ-вакциной уровень назофарингеального ХИБ-носительства значительно снижается и повышается чувствительность ХИБ-штаммов к антибактериальным препаратам.
