Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о бронхолегочной дисплазии (обзор литературы) 19
1.1. Бронхолегочная дисплазия: терминология, эволюция диагностических и классификационных критериев 19
1.2. Эпидемиология 25
1.3. Этиологические и предрасполагающие факторы 28
1.4. Патогенез и патоморфология 36
1.5. Клиническая картина, диагностика и дифференциальная диагностика... 43
1.6. Естественное течение болезни, исходы и прогноз 53
1.7. Терапия и профилактика БЛД с позиции доказательной медицины 64
Глава 2. Пациенты и методы исследования 83
2.1. Пациенты, верификация диагнозов и терапия 84
2.2. Методы исследования, шкалы и измерения
2.2.1. Эпидемиологический метод 92
2.2.2. Клинико-анамнестический метод и объективное исследование 92
2.2.3. Лабораторно-инструментальные исследования 94
2.2.4. Клинико-фармакоэкономический анализ терапии БЛД и его обоснование 110
2.2.5. Статистическая обработка данных 121
Глава 3. Частота бронхолегочной дисплазии на различных этапах оказания медицинской помощи детям 122
Глава 4. Факторы риска развития и тяжелого течения БЛД 126
4.1. Демографические факторы 126
4.2. Антенатальные и интранатальные факторы риска 130
4.3. Респираторная патология и терапия 136
4.4. Открытый артериальный проток 141
Глава 5. Течение и исходы БЛД у детей первых трех лет жизни 145
5.1. Семиотика заболевания у детей первых трех лет жизни 145
5.2. Методы визуализации БЛД у детей первых трех лет жизни
5.2.1. Рентгеновское исследование 162
5.2.2. Возможности компьютерной томографии в диагностике БЛД
5.3. Возможности компьютерной бронхофонографии в диагностике БЛД 169
5.4. Исходы БЛД 179
Глава 6. Сопутствующие и коморбидные заболевания и состояния у детей с БЛД 188
6.1. Постнатальная гипотрофия 188
6.2. Анемия 189
6.3. Легочная гипертензия 190
6.4. Аллергические заболевания и состояние иммунитета 192
6.5. Состояние биоценоза кишечника 198
6.6. Перинатальные поражения нервной системы и их исходы 199
6.7. Ретинопатия недоношенных 202
Глава 7. Дифференциальная диагностика бронхолегочной дисплазии 205
Глава 8. Клинико-фармакоэкономический анализ терапии бронхолегочной дисплазии у детей первых трех лет жизни 215
8.1. Эффективность и безопасность базисной терапии будесонидом (Пульмикортом) детей, страдающих бронхолегочной дисплазией 215
8.2. Фармакоэкономика терапии БЛД у детей первых трех лет жизни 228
Заключение 241
Выводы 277
Практические рекомендации 280
Список литературы 2
- Патогенез и патоморфология
- Клинико-анамнестический метод и объективное исследование
- Респираторная патология и терапия
- Возможности компьютерной томографии в диагностике БЛД
Введение к работе
Актуальность исследования. Бронхолегочная дисплазия (БЛД), описанная первоначально [Northway W., 1967] как ятрогения у глубоконедоношенных детей, длительно находившихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в настоящее время рассматривается как вариант хронической обструктивной патологии легких [Волков И. К., 2008]. Начинаясь в периоде новорожденности, БЛД часто определяет качество жизни детей грудного и раннего возраста, в ряде случаев приводя к смерти. Смертность у детей с БЛД на первом году жизни составляет 11% [Rennie J. M., 2002]. Течение БЛД у детей в возрасте старше 1 месяца характеризуется хронической респираторной недостаточностью, рецидивирующим бронхообструктивным синдромом (БОС), эпизоды которого рассматриваются как обострения заболевания, а также повторными пневмониями [Ю В.В. Х., 1989; Dear P. R. F., 2003; Богданова А. В., 2004; Классификация…, 2009]. Описывается трансформация БЛД в облитерирующий бронхиолит (ОБ) [Бойцова Е.В., 2003], бронхиальную астму (БА) [Балаболкин И. И., 2003]. Неблагоприятные исходы у детей с БЛД связаны также с развитием осложнений и рядом сопутствующих состояний со стороны нервной системы (детский церебральный паралич, задержка психомоторного развития) [Федорова Л.А., 2003; Short E.J., 2007], органов чувств (ретинопатия недоношенных) [Володин Н. Н., 2004], сердца (легочная гипертензия, хроническое легочное сердце) [Abman S. H., 1992, 2002]. У этих детей также часто регистрируются инфекционные заболевания, дефицитные состояния. Таким образом, БЛД является мультидисциплинарной проблемой современной медицины, ее расценивают как мультиорганное заболевание [Allen J., 2003]. В ближайшее время в России можно ожидать увеличения заболеваемости БЛД, отмечаемого и в других развитых странах мира [Fenton A. C., 1996]. Это связано с увеличением выживаемости и улучшением выхаживания детей с экстремально и очень низкой массой тела [Дегтярев Д. Н., 2007]. Совершенствование медицинской помощи данным категориям детей предусмотрено в рамках реализации Национального проекта «Здоровье» в связи с планируемым открытием широкой сети перинатальных центров [Антонов А. Г., 2007]. В 2008 г. была принята новая отечественная классификация БЛД, предусматривающая выделение отдельных форм заболевания (классическая и новая БЛД недоношенных, БЛД доношенных) и устанавливающая критерии тяжести [Классификация…, 2009]. Отечественные исследования, посвященные БЛД, количество которых в последние годы стремительно растет, затрагивают почти исключительно вопросы этиопатогенеза и терапии заболевания в неонатальном периоде [Пулин А. М., 1997; Лычагина Д. В., 2003; Смагин А. Ю., 2004; Чичахов Д. А., 2005; Гребенников В. А.. 2007; Цветкова Ю. В., 2007; Евсикова Н. П.. 2008; Петрова Н. А., 2009], в то время как течению заболевания у детей первых лет жизни, катамнезу, комплексной оценке состояния их здоровья уделяется гораздо меньше внимания [Старевская С.В., 2001]. Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в понимании механизмов развития, диагностике, терапии и профилактике БЛД, существует ряд научно-практических проблем этой патологии у детей грудного и раннего возраста:
- неизвестна частота БЛД в структуре респираторных заболеваний на различных этапах оказания медицинской помощи детям;
- мало известна семиотика БЛД как хронического заболевания легких у детей первых лет жизни, в особенности это касается новой формы БЛД недоношенных и БЛД доношенных;
- в литературе приводятся противоречивые сведения об информативности рентгенологических критериев диагностики заболевания, о сроках сохранения и прогностическом значении рентгенографических симптомов БЛД [Northway W. H., 1967; Edwards D. K., 1979; Jobe A. H., 2001; Bancalary E., 2003; Дементьева Г.М., 1997; Таточенко В. К., 2006];
- не определена информативность клинических критериев определения тяжести БЛД и их сопоставимость с анамнестическими критериями тяжести;
- до конца не ясны возможности и информативность компьютерной томографии (КТ) легких и бронхофонграфии (КБФГ) в диагностике заболевания;
- не установлена частота осложнений БЛД и коморбидных заболеваний, исходы БЛД при современном течении заболевания и его различных формах в российской популяции;
- не ясен вклад в провокацию обострений БЛД микроорганизмов, причастных к инициации заболевания в неонатальном периоде (M.hominis, C.trachomatis, C.pneumoniae, P. jurovici (carinii), цитомегаловируса, U.urealyticum, вирусов простого герпеса I,II типов);
- не определены отличия семиотики БЛД и БА, обструктивного бронхита (ОбБ) у детей, а также таких редких заболеваний как синдром Вильсона-Микити (СВМ), ОБ;
- неизвестным остается экономическое «бремя» здравоохранения по оказанию стационарной помощи больным с БЛД первых лет жизни, не изучен спектр назначаемой традиционно этим тяжелым больным терапии;
- не установлена клиническая эффективность и влияние длительной ингаляционной терапии суспензией Будесонида (Пульмикорта) на течение, респираторный статус, исходы, частоту обострений БЛД и частоту госпитализаций больных с данным заболеванием.
Все это определило актуальность, цель, задачи, программу и методологию исследования.
Цель исследования: на основании исследования эпидемиологии, факторов риска и семиотики бронхолегочной дисплазии разработать и внедрить оптимальную модель организации специализированной медицинской помощи детям грудного и раннего возраста, страдающих данным заболеванием, определив ее клинико-фармакоэкономическую эффективность.
Задачи исследования:
1. Установить частоту БЛД у новорожденных, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии, и у детей в постнеонатальном периоде в структуре инфекций нижних дыхательных путей на госпитальном этапе, а также рецидивирующих и хронических респираторных заболеваний на амбулаторном этапе оказания медицинской помощи детям.
2. Определить влияние факторов риска и терапии в неонатальном периоде на формирование и течение БЛД.
3. Охарактеризовать клиническую и рентгенологическую семиотику и особенности течения классической и новой БЛД недоношенных и БЛД доношенных у детей первых трех лет жизни, разработать критерии дифференциальной диагностики БЛД.
4. Установить частоту осложнений и исходы различных форм БЛД у детей первых трех лет жизни.
5. Установить структуру и особенности сопутствующих заболеваний и состояний у детей с БЛД.
6. Оценить диагностическую информативность компьютерной томографии и компьютерной бронхофонографии у детей грудного и раннего возраста, страдающих БЛД.
7. Провести клинико-фармакоэкономическую оценку эффективности и безопасности терапии БЛД у детей первых трех лет жизни на этапе оказания амбулаторной и стационарной медицинской помощи.
8. На основании решения вышеуказанных задач представить рекомендации по организации эффективной специализированной помощи детям грудного и раннего возраста, страдающим БЛД, на разных этапах ведения больных.
Научная новизна. Впервые установлена частота БЛД у детей на разных этапах оказания медицинской помощи. Представлена характеристика проявлений и исходов БЛД у детей грудного и раннего возраста в зависимости от степени тяжести течения и формы заболевания. Впервые охарактеризовано течение новой формы БЛД недоношенных и БЛД доношенных детей, определена диагностическая информативность клинических критериев тяжести заболевания. На основании длительного наблюдения за детьми с БЛД установлено отсутствие прогрессирования заболевания с возрастом. Установлены отличия обострения БЛД от обострения БА и ОбБ, дифференциально-диагностические критерии БЛД по сравнению с ОБ, СВМ, высокая информативность КТ легких и КБФГ у детей с БЛД. Впервые проведена комплексная оценка состояния здоровья детей с БЛД первых трех лет жизни, установлена частота легочной гипертензии (ЛГ) у детей грудного и раннего возраста с БЛД, выявлена зависимость частоты регистрации ЛГ от тяжести БЛД. Установлена высокая частота постнатального инфицирования микроорганизмами, причастными к инициации заболевания в неонатальном периоде - M. hominis, C. pneumoniae, цитомегаловрусом и рядом других. Впервые у детей первых трех лет жизни с БЛД выявлены изменения иммунного статуса, биоценоза кишечника. В исследовании впервые в РФ на основании клинико-фармакоэкономического анализа обобщены и представлены результаты использования Будесонида в качестве средства базисной противовоспалительной терапии БЛД у детей первых трех лет жизни. По данным ретроспективного клинико-экономического сравнительного стратифицированного исследования показаны клинические преимущества и фармакоэкономическая обоснованность данной терапии. Установлена структура лекарственных назначений у детей, госпитализированных в стационары г. Москвы в связи с обострениями заболевания, проведена оценка прямых медицинских расходов на амбулаторном и стационарном этапах лечения БЛД за 6 месяцев. Доказана необходимость, обоснована и апробирована модель организации специализированной медицинской помощи детям грудного и раннего возраста, страдающим БЛД.
Практическая значимость. Сформулированы основные принципы организации ранней преемственной квалифицированной помощи детям грудного и раннего возраста, страдающим БЛД. Обоснована необходимость специализированной пульмонологической помощи детям первых трех лет жизни с БЛД, определен алгоритм обследования детей первых лет жизни с БЛД, позволяющий улучшить ведение больных. Установлены факторы риска, особенности клинических форм БЛД, частота осложнений и исходы к трехлетнему возрасту, уточнен прогноз заболевания у детей после выписки со II этапа выхаживания. Доказана информативность и сопоставимость оценки тяжести течения БЛД на основании анамнестических и клинических критериев тяжести у детей первого года жизни. Ряд установленных достоверных отличий обострения БЛД от обострения БА, ОбБ позволяют при анализе клинико-параклинических данных предполагать БЛД. Выявленная высокая частота гиподиагностики БЛД у детей раннего возраста диктует необходимость обязательного включения БЛД в структуру дифференциального диагноза при заболеваниях, сопровождающихся БОС у детей раннего возраста. Проведенная комплексная оценка состояния здоровья детей первых трех лет жизни с БЛД, выявившая высокую частоту, наряду с респираторной, неврологической, кардиальной, офтальмологической и другой патологии, определяет необходимость наблюдения детей с БЛД соответствующими специалистами. Обосновано использование КТ легких, КБФГ, ЭхоКГ в комплексе функциональных методов исследования больных БЛД. В исследовании проведен реальный расчет стоимости лечения детей первых трех лет жизни, страдающих БЛД, в условиях стационара г. Москвы. Полученные в исследовании данные о клинической и лабораторно-инструментальной результативности и фармакоэкономической обоснованности базисной Будесонидом БЛД у детей первых трех лет жизни позволяют рекомендовать данную терапию в качестве высокоэффективной, стационар-замещающей технологии.
Положения, выносимые на защиту.
1. Бронхолегочная дисплазия клинически и рентгенологически гетерогенна и включает три формы болезни: БЛД недоношенных (новая и классическая), БЛД доношенных. Общими клиническими проявлениями БЛД у детей являются симптомы хронической респираторной недостаточности, хронического бронхита, рецидивирующий бронхообструктивный синдром при обострениях заболевания. Рентгенологическая картина БЛД включает сочетание признаков эмфиземы, хронического бронхита, бронхиолита и легочной гипертензии.
2. Тяжесть БЛД определяется сопоставимыми анамнестическими (состояние кислородозависимости в 36 недель постконцептуального возраста у рожденных до 32 недели гестации, в 56 суток у рожденных после 32 недели гестации или при выписке со II этапа выхаживания), клиническими (симптомы бронхиальной обструкции, хронической респираторной недостаточности) и рентгенографическими (гиперинфляция, повышение прозрачности, пневмосклероз) критериями.
3. Бронхолегочная дисплазия характеризуется регрессом клинических признаков заболевания по мере роста ребенка. Основным исходом БЛД к трехлетнему возрасту является клиническое выздоровление.
4. Постнатальная гипотрофия, анемия, легочная гипертензия, перинатальные поражения нервной системы и ретинопатия недоношенных у детей с БЛД являются коморбидными заболеваниями.
5. Базисная терапия Будесонидом БЛД у детей первых трех лет жизни эффективна и фармакоэкономически обоснованна, так как она позволяет улучшить клиническое состояние больных, газовый состав крови, уменьшить частоту госпитализаций и длительность пребывания больных в стационаре, модифицирует течение заболевания в сторону снижения тяжести и приводит к перераспределению прямых медицинских затрат в сторону оказания специализированной амбулаторной помощи детям.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику работы Детской инфекционной клинической больницы №6 УЗ САО, Городской больницы №8, Морозовской городской детской клинической больницы г. Москвы. Материалы диссертации включены в учебную программу кафедры детских болезней РУДН. Научные положения работы использованы в новой редакции «Классификации клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей» Российского респираторного общества (2008). Материалы диссертации отражены в «Лекциях по педиатрии» ГОУ ВПО РГМУ (том 5, «Болезни органов дыхания», 2005), Национальном руководстве «Неонатология» (под ред. акад. РАМН Н. Н. Володина, 2007), в учебнике для студентов медицинских ВУЗов «Детские инфекционные болезни» (соавт. – Л. Г. Кузьменко, Н. М. Киселева, 2009), двух методических пособиях для студентов и врачей («Бронхолегочная дисплазия», «Бронхиолиты у детей», М., изд. РУДН, 2009).
Апробация. Основные положения диссертации были доложены или представлены на Научно-практических конференциях для врачей Морозовской ДГКБ, ДИКБ №6 УЗ САО г. Москвы, ГБ №8, Тушинской ДГКБ, Измайловской ДГКБ, ДГКБ №9 им. Г. Н. Сперанского, ДИКБ №4 УЗ САО г. Москвы (2003-2010 гг.); Научно-практической конференции НИИ пульмонологии СПбГМУ им. И. П. Павлова «Бронхолегочная дисплазия у детей», Всероссийской научно-практической конференции «Болезни мелких бронхов у детей» (Санкт-Петербург, 2005, 2006 гг.); заседаниях инфекционной и пульмонологической секций Московского отделения Союза педиатров России (2005-2008гг.); 12-19 Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2002-2005, 2009 гг., Санкт-Петербург, 2006, Казань, 2007 г., Екатеринбург, 2008 г.); IX, XV Национальных Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2002, 2008 гг.); XI, XII Конгрессах, XVI Cъезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007-2009 гг.); 4, 5, 7 Российских Конгрессах детских инфекционистов (Москва, 2005, 2006, 2008 гг.); III Российском Конгрессе «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия» (Москва, 2005 г.); Невском Радиологическом Форуме «Новые горизонты» (Санкт-Петербург, 2007 г.); II Междисциплинарном Конгрессе «Ребенок. Человек. Лекарство» памяти И. М. Воронцова (Санкт-Петербург, 2007 г.); I-IV Ежегодных конгрессах специалистов перинатальной медицины (Москва, 2006-2009 гг.); IV-VII Российских Конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2005-2008 гг.); Научно-практических конференциях Союза педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Москва, 2007 г., Иваново, 2008 г.); Ежегодном съезде Европейского Респираторного Общества (Стокгольм, 2007 г.); IV Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии детского возраста: легочная гипертензия» (Москва, 2008 г.); I Объединенном научно-практическом форуме детских врачей (Орел, 2008 г.); Всероссийских научно-практических конференциях «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей» (Москва, 2008, 2009 гг.); VIII Юбилейной Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2009); III Всероссийском Национальном Конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2009» (Москва, 2009); школе пульмонолога для педиатров «Трудный больной с респираторной патологией в практике педиатра», семинаре «Интенсивная терапия в неонатологии» (Ярославль, 2009); совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры детских болезней РУДН, кафедры детских болезней лечебного факультета РГМУ и сотрудников отделений ДИКБ №6 УЗ САО г. Москвы (22 декабря 2009 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 70 печатных работ, в том числе 16 статей в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 340 страницах, состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 147 отечественных и 339 зарубежных источников.
Патогенез и патоморфология
В то же время в ряде случаев точная градация младенцев по степени тяжести БЛД затрудняется из-за отсутствия фактических объективных данных о потребности в кислороде. Поэтому позже было предложено дополнение к данной классификации, названное «физиологическим определением», предлагающее расчитывать потребность в респираторной терапии в указанные сроки для поддержания уровня насыщения крови кислородом 90%. Это снизило количество детей, у которых была диагностирована БЛД [392, 461].
Оценка прогностического значения предложенных новых критериев диагностики БЛД у 4866 младенцев с весом при рождении 1000 г, гестационным возрастом (ТВ) 32 недель продемонстрировала, что сочетание критериев кислорозависимости в 28 дней жизни для установления диагноза БЛД и кислородозависимости в 36 недель ПКВ для оценки тяжести заболевания оказалось более точным по сравнению с использованием изолированных критериев. Указанное сочетание позволяет отграничить группу детей со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания и выделить спектр риска для неблагопритных исходов БЛД, включая задержку психомоторного развития [232].
В 2002 г. в официальном отчете Американского Торакального Общества (ATS) была предложена новая нозологическая форма - «хроническое заболевание легких младенцев», определенная как гетерогенная группа болезней органов дыхания детей первых двух лет жизни, которые обычно развиваются после острого дыхательного расстройства, перенесенного в неонатальном периоде. Хроническое заболевание легких младенцев включает БЛД недоношенных (в том числе постреспираторный синдром), БЛД доношенных и хроническое заболевание легких недоношенных (ХЗЛН). Иногда используемый термин «ХЗЛН» является синонимом БЛД [154]. Вместе с тем, использование именно термина «БЛД» рекомендуется и ATS (2003), и консенсусом NICHD/NHLBI/ORD (2001), как более подходящее для описания неонатального легочного процесса по сравнению с термином «ХЗЛН» [154, 291]. Хроническое заболевание легких младенцев, согласно данным предложениям, по мере роста ребенка может трансформироваться в хроническое заболевание легких взрослых и подростков [154]. В этой связи необходимо отметить, что в отечественной литературе также предлагается рассматривать БЛД в IV стадии (по W. Н. Northway) в качестве варианта хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у детей [17, 138].
В Международной классификации болезней (МКБ) X пересмотра БЛД, наряду с синдромом Вильсона-Микити, включена в группу Р27 - хронические болезни органов дыхания, развившееся в перинатальном периоде [77].
В нашей стране в результате исследований, проведенных в НИИ пульмонологии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, на основании сопоставления тяжести БЛД в неонатальном периоде с течением заболевания у детей первых лет жизни в 2004 г. была предложена классификация БЛД по тяжести у детей грудного и раннего возраста с учетом клинических критериев, включающих такие признаки как тахипноэ и одышку, симптомы бронхиальной обструкции и ряд осложнений БЛД (легочная гипертензия, легочное сердце, гипотрофия) [16].
Одновременно с пересмотром критериев диагностики и тяжести БЛД происходило и изменение определения заболевания. В связи с совершенствованием техники вентиляции недоношенных детей и выживанием недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой (до 1000 г) массой тела, малым гестационным возрастом, БЛД, согласно современным представлениям, рассматривается как группа заболеваний с различной патофизиологией [152,154, 216, 291]. Выделяют классическую («старую») и новую («постсурфактантную») БЛД.
Если в основе классической БЛД, описанной W. Н. Northway, лежит повреждение незрелых легких кислородом, давлением, объемом, ведущее к воспалительной реакции, поражению дыхательных путей с развитием облитерирующего бронхиолита (ОБ), фиброзу и эмфиземе, то новая БЛД представляет собой паренхиматозное легочное заболевание, характеризующееся нарушением роста и развития альвеол и сосудов малого круга кровообращения [290, 291].
В 2007 г. ATS в новой классификации интерстициальных болезней легких у детей отнесло БЛД (хроническую неонатальную легочную болезнь) к диффузным болезням легких, включив в группу заболеваний, сопровождающихся нарушением роста легких и дефицитом альвеоляризации [222].
Таким образом, несмотря на сравнительно короткую историю с момента описания БЛД, диагностические, классификационные критерии заболевания, как и его определение по мере накопления новых данных и патоморфоза заболевания менялись. Отражением представленной эволюции дефиниции, диагностических и классификационных критериев БЛД является и то, каким
Клинико-анамнестический метод и объективное исследование
Согласно позиции как отчественных [15, 17, 23, 138], так и зарубежных [102, 154] исследователей, БЛД представляет собой вариант хронического обструктивного заболевания легких у детей. Этому получены морфологические, биохимические, патогенетические, микробиологические, функциональные, рентгенологические и клинические доказательства. Цитоморфологические исследования бронхоальвеолярных смывов пациентов с БЛД продемонстрировали, что в течение 2-7 лет у больных сохраняются признаки хронического нейтрофильно-лимфоцитарного воспаления слизистой оболочки бронхов и повреждения мерцательного эпителия [112]. К. A. Kevill с соавт. (2007) предполагают наличие резидуальной перибронхиальной лейкоцитарной инфильтрации, лежащей в основе бронхиальной гиперреактивности, у детей с БЛД до 10-летнего возраста [306].
У детей с БЛД в возрасте 3-6 месяцев, на фоне стабилизации клинического состояния, выявлена максимальная экспрессия матриксных металлопротеиназ и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ, что отражает наибольшую интенсивность фиброзирования легочной ткани в этот возрастной период [10, 37].
Патогенетически БЛД у детей грудного возраста характеризуется персистенцией хронического воспаления низкой интенсивности с активацией клеточного звена иммунитета, подтверждением чего служат высокие концентрации в сыворотке крови IL-ip и IL-12 по сравнению со значениями контрольной группы, компенсаторно-приспособительными изменениями активности ферментов системы антиокисдантной защиты (СОД, каталаза, глутатионапероксидаза) с отсутствием интенсификации свободно-радикальных процессов [59].
Колонизация дыхательных путей детей с БЛД в возрасте 1-10 лет сходна с таковой при других хронических заболеваниях легких у детей (S. pneumoniae — 8,9-47%, Н. influensae — 11,1-22,5%, грам-отрицательные условно-патогенные бактерии-4,4-26%, S. aureus - 5-40%) [103, 112, 130].
Динамические исследования показали, что у детей с БЛД легочная функция постепенно улучшается с возрастом, но повышенная резистентность дыхательных путей сохраняется не менее трех лет [167]. У детей с БЛД и в возрасте 7-10 лет выявляется высокая частота бронхиальной гиперреактивности в ответ на ингаляцию гистамина и метахолина [323, 414]. С наибольшей частотой нарушения респираторной функции регистрируются у детей с БЛД в возрасте до 2 лет [216, 289].
Существует большое число исследований респираторной функции у детей 5-18 лет с диагностированной БЛД в неонатальном периоде, демонстрирующих следующие изменения: снижение пиковой скорости вьщоха, экспираторных объемов, диффузионной способности легких, повышение бронхиального сопротивления, бронхиальной гиперреактивности, остаточного объема легких [129, 154, 172, 238, 266, 343, 361]. Аналогичные изменения респираторной функции были выявлены у молодых взрослых с БЛД в анамнезе [160, 362, 476]. Мета-анализ 18 исследований ФВД у детей и подростков 6-19 лет, родившихся недоношенными и страдавших классической формой БЛД в 1990-е годы, установил, что во всех, кроме двух исследований показатель ОФВі был значительно ниже у детей с БЛД по сравнению со здоровыми сверстниками. У подавляющего числа обследованных с БЛД в анамнезе показатель ОФВі составил менее 80% [172]. По другим данным к пятилетнему возрасту функциональное состояние дыхательной системы у детей с БЛД становится сопоставимым с развитием дыхательной системы у их сверстников [298]. Различия показателей ФВД у пациентов с БЛД могут определяться патоморфозом заболевания, более легким течением «постсурфактантной» БЛД, исходы которой в целом до сих пор не ясны [172, 216].
На вопрос о длительности сохранения рентгенологических признаков заболевания разные исследователи дают противоречивые ответы, очевидно зависимые от сроков наблюдения. Полагают, что признаки эмфиземы у больных с БЛД сохраняются до 6-12 мес. [116, 420]; по другим данным, резидуальные рентгенологические изменения через два года сохраняются у 50-78% детей [41, 330], определяясь и позднее, вплоть до 8-9-летнего возраста [112, 262], либо пожизненно [117]. Компьютерно-томографические признаки БЛД определяются по крайней мере до 4-10-летнего возраста [113, 133, 368]. При проведении КТ легких у детей старшего возраста и взрослых с установленным диагнозом БЛД в грудном возрасте выявлены выраженные
Респираторная патология и терапия
У 8 (14,5%) детей поводом для консультации пульмонолога была одышка. У 4 (1,47%) детей диагноз БЛД был установлен в процессе ведения детей на этапе неонатальной реанимации, П этапе выхаживания, фигурировал в выписках из историй болезней по ходу изложения течения заболевания, описаниях рентгенограмм, но «терялся» при формулировке окончательного диагноза.
На консультацию пульмонолога 10 детей были направлены с диагнозом «бронхолегочная дисплазия», однако в процессе обследования данный диагноз был снят, у данных пациентов были установлены другие диагнозы — «синдром Вильсона-Микити» (4 ребенка) и «облитерирующий бронхиолит» (6 детей).
Диагноз синдрома Вильсона-Микити (СВМ) устанавливался на основании следующих критериев [56]: - гестационный возраст 32 недель, - масса тела при рождении менее 1500г.; - дыхательные расстройства на 7-35 день жизни, хрипы в легких, дыхательная недостаточность, кислородозависимость, приступы апноэ; - неравномерность вентиляции, грубые лентообразные уплотнения, буллы, преимущественно в верхних отделах легких на рентгенограммах органов грудной клетки.
Диагноз «облитерирующий бронхиолит» в качестве альтернативного БЛД и у детей с БЛД в качестве исхода заболевания устанавливался на основании диагностических критериев данного заболевания, предлагаемых исследователями, наблюдавшими данных больных [18, 19, ПО, 276, 294], и представленных в новой отечественной рабочей Классификации бронхолегочных заболеваний у детей (2009) [56]: - клинико-анамнестические критерии: тяжелая респираторная вирусная инфекция с признаками бронхиальной обструкции, пневмония в раннем возрасте; респираторные симптомы с рождения, аспирация; постоянный кашель, свистящее дыхание, обструкция нижних дыхательных путей, одышка, сохраняющиеся в течение более 6 недель после острого эпизода; длительно сохраняющаяся непереносимость физической нагрузки после легочных повреждений; рецидивирующий бронхообструктивный синдром; постоянные влажные мелкопузырчатые хрипы над пораженными зонами (чаще с одной стороны); - рентгенологические критерии: вздутие, повышение прозрачности легкого, одностороннеее сверхпрозрачное легкое, обеднение легочного сосудистого рисунка, негомогенность вентиляции, локальные фиброзносклеротические изменения; компьютерно-томографические (при проведении компьютерной томографии высокого разрешения): сужение просвета и утолщение стенки мелких бронхов, негомогенность вентиляции и симптом «воздушной ловушки», участки вздутия, эмфизема, бронхоэктазы; - исключение других хронических обструктивных болезней легких (муковисцидоза, аспирации инородных тел, врожденных пороков развития бронхов, туберкулеза, иммунодефицитных состояний).
Дети с БЛД наблюдались как в ремиссии, так и при обострении заболевания. При обострении БЛД на госпитальном этапе детям назначалась бронхолитическая (эуфиллин в/в, per os, беродуал через небулайзер), противовоспалительная (преднизолон, дексаметазон в/в, суспензия будесонида — пульмикорт через небулайзер), диуретическая (лазикс в/в, веропширон per os), инфузионная терапия, а также другие средства для лечения и коррекции сопутствующих заболеваний.
С учетом установленной этиологии обострений назначалась специфическая антибактериальная терапия: при микоплазмозе, хламидиозе -макролиды, при пневмоцистозе — ко-тримоксазол.
На амбулаторном этапе ведения ПО детям (40,4%) с тяжелой и среднетяжелой БЛД назначалась базисная противовоспалительная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами (фликсотид через спейсер, суспензия будесонида — пульмикорт через небулайзер) курсом от 5 мес. до 3 лет (в среднем 11,25±3,17 мес). Ситуационно при ОРЗ, обострении заболевания у всех детей использовались ингаляции беродуала.
Пациенты с тяжелой ХРН (11 детей, 4%) получали кислородотерапию на дому с помощью концентратора кислорода в течение 1-18 мес. (в среднем 13,73±4,29мес).
Дети с ЛГ получали терапию капотеном (12 детей, 4,4%). Дети с тяжелой ЛГ, по жизненным показаниям, получали терапию силденафилом (4 ребенка, 1,5%). Препарат силденафил рекомендуется в качестве лекарственного средства у новорожденных детей с ЛГ [145].
Возможности компьютерной томографии в диагностике БЛД
Источником информации о стоимости медицинских услуг явились нормативные документы Департамента здравоохранения совместно с Московским Фондом обязательного медицинского страхования, которыми утверждены тарифы ОМС на оказываемык медицинские услуги и медико-экономические стандарты по нозологическим формам заболеваний (совместный приказ Департамента здравоохранения г. Москвы и Московского городского фонда ОМС от 12.07.2002 г. №352/75 «Порядок и условия предоставления медицинской помощи по Московской городской программе ОМС»). Тарифы на услуги, предоставляемые в соответствии с Московской городской программой ОМС, утверждены приказом Комитета здравоохранения от 31.12.1997 г. №741 «Об утверждении прейскуранта цен на платные медицинские услуги, оказываемые в учреждениях здравоохранения», медико-экономические стандарты по нозологическим формам заболеваний утверждены приказом Департамента здравоохранения от 01.07.1996 г. №413 «О введении городских стандартов стационарной помощи детскому населению». При этом тарифы на медицинские услуги, предоставляемые в соответсвии с Московской городской программой ОМС, складываются из: 1. действующих тарифов по городской программе ОМС; 2. затрат лечебно-профилактических учреждений, связанных с эксплуатацией и ремонтом зданий, сооружений, приобретения оборудования и другой уставной деятельностью и составляющих следующие повышающие коэффициенты на медицинские услуги (утверждены приказом Комитета здравоохранения от 21.10.1998 г. №576 «О введении коэффициентов к ценам прейскурантов на платные медицинские услуги, утвержденные приказами Комитета здравоохранения от 31.12.1997 г. №741, от 12.01.1998 г. №7 и от 27.05.1998 г. № 285»): — 3,8 к тарифу за медицинские амбулаторно-поликлинические услуги детскому населению (кроме стоматологии); — 4,8 к тарифу на услуги детских стационарных учреждений (без параклиники и патологоанатомии). Кроме того, учитывается коэффициент норматива рентабельности лечебно-прфилактического учреждения, разрешенного в системе здравоохранения - К = 15% (К — 1,15).
С учетом проведенных расчетов дополнительный коэффициент при расчете тарифов медицинских услуг в условиях стационара равен К — 7,1; в амбулаторно-поликлинических условиях К — 4,95. Кроме того, учитывается коэффициент интенсивности лечения в условиях стационара - 15-20%% (К -1,2; 1,15)
Прямые немедицинские затраты, непрямые затраты в исследовании не анализировались в связи с возрастом наблюдавшихся детей. Госпитализации и затраты, связанные с терапией сопутствующих заболеваний (неврологических, хирургических, ретинопатии недоношенных, нереспираторных инфекций и др.) у детей с БЛД, не анализировались.
Использовались следующие методы фармакоэкономического анализа: «стоимость/эффективность», «стоимость законченного случая» для пациентов, госпитализированных в 5-е инфекционно-боксированное отделение для детей грудного возраста ДИКБ №6 САО г. Москвы, частотный, ABC-анализ и VEN-анализ применения медицинских технологий [4,28,174, 227].
Исследование соотношения стоимость/эффективность (С/Э) определяет среднюю стоимость достижения положительного результата каждым из сравниваемых лекарственным препаратов (в нашем исследовании — сравнение применения будесонида и отсутствия базисной терапии). Критерием достижения контроля БЛД считали отсутствие обострений заболевания. Расчет стоимость/эффективность лечения проводился по формуле: С/Э=С (1) Э, где С/Э - показатель эффективности, С - прямые медицинские затраты, Э -эффективность лечения (процент больных без обострений). Более приемлемой с экономической точки зрения и фармакоэкономически обоснованной является та схема, которая характеризуется меньшими затратами на единицу эффективности.
Для ответа но вопрос, какие именно дополнительные преимущества будут получены при использовании нового метода, и каковы будут дополнительные расходы на его применение, производится расчет приращения эффективности затрат по формуле: С/Э=С1-С2 (2) Э1-Э2, где С/Э - показатель приращения эффективности затрат, или дополнительная стоимость для достижения дополнительного положительного результата, С1-прямые медицинские затраты в 1-й группе, С2 - прямые медицинские затраты во 2-й группе, Э1- эффективность лечения (процент больных без обострений) в 1-й группе, Э2 - эффективность лечения (процент больных без обострений) во 2-й группе. Таким образом, в результате расчетов получился показатель, свидетельствующий о стоимости отсутствия обострений у определенного числа пациентов. Если в результате расчетов оказывается, что какой-либо вариант лечения не только более эффективен, но и обходится дешевле, то его можно определить как «доминирующая альтернатива».
Анализ общей (полной) стоимости болезни базируется на учете всех затрат медицинского учреждения при проведении диагностики и лечения определенного заболевания. В полном варианте данный анализ предусматривает учет как прямых (медицинских и немедицинских), так и непрямых затрат. Если этот анализ дополняется учетом всех затрат,
