Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
Глава 2. Материалы и методы 48
2.1. Исследование этиологической структуры и факторов риска респираторных вирусных инфекций с поражением нижних дыхательных путей у госпитализированных детей первых двух лет жизни 49
2.2. Оценка эффективности различных схем ингаляционной терапии 52
2.3. Оценка эффективности антибактериальной терапии при остром бронхиолите и обструктивном бронхите у детей 57
2.4. Оценка риска рецидивирования синдрома бронхиальной обструкции в дальнейшем 59
2.5. Статистический анализ данных 60
Глава 3. Результаты исследования 62
3.1. Этиологическая структура и факторы риска острых респираторных вирусных инфекций с поражением нижних дыхательных путей у детей первых двух лет жизни 62
3.2. Ингаляционная терапия синдрома бронхиальной обструкции на фоне вирусной инфекции у детей первых двух лет жизни 72
3.3. Оценка эффективности антибактериальной терапии при остром бронхиолите и обструктивном бронхите у детей 82
3.4. Оценка риска рецидивирования синдрома бронхиальной обструкции в дальнейшем: результаты катамнестического наблюдения 88
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 90
Выводы 105
Практические рекомендации 107
Клинические примеры 108
Список сокращений 111
Список литературы 112
- Оценка эффективности различных схем ингаляционной терапии
- Оценка эффективности антибактериальной терапии при остром бронхиолите и обструктивном бронхите у детей
- Ингаляционная терапия синдрома бронхиальной обструкции на фоне вирусной инфекции у детей первых двух лет жизни
- Оценка риска рецидивирования синдрома бронхиальной обструкции в дальнейшем: результаты катамнестического наблюдения
Введение к работе
Актуальность проблемы
Заболеваемость вирусными инфекциями с поражением нижних дыхательных путей достигает 11 — 12% среди детей младше 12 месяцев, в возрасте от 1 до 2 лет она составляет 6%, после 2 лет — 3,5% (Kusel M. et al., 2006). При этом летальность в странах с развитой системой здравоохранения не превышает 0,3 — 1%, однако среди детей из групп риска, таких как недоношенные, дети с врождёнными пороками сердца и бронхолёгочной дисплазией, она выше в десятки раз (Singleton R.J. et al., 2009; Баранов А.А., 2011). Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) с поражением нижних дыхательных путей обусловливают до 17% всех госпитализаций детей раннего возраста (Bryce J. et al., 2005; Eber E., 2011).
В целом инфекции дыхательных путей имеют вирусную природу в 80% случаев, а инфекции нижних дыхательных путей — более чем в 60% (Taussig L.M., 2008; Bakir T.M. et al., 1998). По данным зарубежных эпидемиологических исследований, у детей младше 5 лет в этиологической структуре инфекций нижних дыхательных путей основную роль играют респираторно-синцитиальный вирус (РС-вирус), вирусы парагриппа, гриппа, аденовирусы (Hemming V., 1994; Williams J.V. et al., 2004). С внедрением метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) стало очевидным значение риновирусов, метапневмовирусов, коронавирусов (van den Hoogen B.G. et al., 2001). Эпидемиологические данные об этиологии инфекций нижних дыхательных путей у детей в нашей стране ограничиваются единичными публикациями (Горбунов С.Г., 2001; Яцышина С.Б., 2007; Tatochenko V. et al., 2010), причём многие из них являются ретроспективными и используют диагностические методы, обладающие низкой чувствительностью и специфичностью.
Факторами риска развития тяжёлых инфекций нижних дыхательных путей являются наличие старших детей в семье, рождение ребенка перед сезоном эпидемического подъема заболеваемости, пассивное курение, искусственное вскармливание (Stensballe, 2006; Figueras-Aloy, 2004). Однако их удельный вес может существенно различаться в разных популяциях (Houben M.L. et al., 2010). Данные о российской популяции представлены небольшим числом исследований (Tatochenko et al., 2010; Намазова-Баранова Л.С. и соавт., 2011).
Этиотропное лечение острых вирусных бронхиолитов и обструктивных бронхитов отсутствует. Терапевтические подходы при этом являются предметом широких дискуссий и отличаются огромным разнообразием. По-прежнему очень часто при вирусных инфекциях нижних дыхательных путей необоснованно используются антибиотики, несмотря на имеющиеся подтверждения их неэффективности при бронхиолите и обструктивном бронхите (Levine D.A. et al., 2004). Противоречивы данные о пользе ингаляционной терапии для купирования бронхообструктивного синдрома у детей первых лет жизни. Несмотря на то, что ингаляционные бронходилататоры используются повсеместно как в нашей стране, так и за рубежом, их эффективность и безопасность требуют уточнения (King V.J., 2004). Представляется перспективным применение гипертонического солевого раствора в лечении бронхообструктивного синдрома, этот вид ингаляционной терапии в нашей стране ранее не изучался.
Вопрос о роли вирусной инфекции в этиологии и патогенезе бронхиальной астмы, развитии гиперреактивности бронхов находится в центре внимания специалистов уже не один десяток лет. Тем не менее, окончательный ответ пока не найден. Почти половина всех исследований в области прогноза бронхиолита и РС-вирусной инфекции у детей раннего возраста посвящена последствиям в отдалённом периоде. После перенесенного острого бронхиолита у детей на фоне последующих ОРВИ чаще развивается бронхообструктивный синдром и повышен риск бронхиальной астмы в дальнейшем (Martinez F.D. et al., 2003; Sigurs N. et al., 2005, 2010). Однако данные о прогнозе перенесённого в раннем возрасте РС-вирусного бронхиолита и бронхита в доступной отечественной литературе не представлены.
Цель работы
Установить этиологическую структуру, факторы риска, прогноз острых респираторных вирусных инфекций, протекающих с поражением нижних дыхательных путей, и оптимизировать ингаляционную терапию обструктивных бронхитов и бронхиолитов у детей раннего возраста.
Задачи исследования:
-
Оценить роль различных респираторных вирусов в развитии бронхиолитов, бронхитов и ларинготрахеобронхитов у госпитализированных детей раннего возраста.
-
Выявить факторы риска РС-вирусной инфекции, протекающей с поражением нижних дыхательных путей, у госпитализированных детей.
-
Исследовать факторы риска рецидивирования синдрома бронхиальной обструкции у детей раннего возраста после перенесённой острой вирусной инфекции с поражением нижних дыхательных путей.
-
Оценить влияние антибактериальной терапии на тяжесть течения и длительность синдрома бронхиальной обструкции у госпитализированных детей с респираторной инфекцией.
-
Сравнить эффективность и безопасность различных схем ингаляционной терапии в лечении синдрома бронхиальной обструкции на фоне вирусной инфекции у детей раннего возраста.
Научная новизна
Впервые показано, что РС-вирус играет ведущую роль в развитии бронхиолитов у детей первых 6 месяцев жизни в российской популяции детей: в этом возрасте он обусловливает 81% госпитализаций по поводу острого бронхиолита.
Установлено, что антибактериальная терапия не способствует более быстрому купированию дыхательных нарушений и не сокращает длительность госпитализации.
Впервые в отечественной литературе показаны преимущества замены физиологического раствора на гипертонический для использования в комбинации с бронходилататорами в лечении острого бронхиолита у детей первого года жизни. Показана сопоставимая эффективность и безопасность комбинации фенотерол + ипратропия бромид и сальбутамола в качестве бронходилатационных средств.
Установлено, что в изучаемой популяции больных факторами риска течения РС-вирусной инфекции с поражением нижних дыхательных путей в раннем возрасте являются: наличие старших детей в семье, возраст ребенка менее 6 месяцев на момент заболевания, грудное вскармливание менее 6 месяцев, пассивное курение. Атопия и отягощённая по аллергическим болезням наследственность не являются факторами риска РС-вирусного бронхиолита.
В проспективном наблюдении за когортой детей, перенесших вирусную инфекцию с поражением нижних дыхательных путей, установлены факторы риска рецидивирования бронхообструктивного синдрома. К ним относятся: диагноз бронхиолита при первом эпизоде, РС-вирусная этиология первого эпизода, возраст до 6 месяцев на момент инфицирования, атопия у ребёнка, отягощённая наследственность по аллергическим болезням, наличие старших детей в семье.
Практическая значимость работы
Показано, что этиологическая диагностика ОРВИ с поражением нижних дыхательных путей способствует своевременной оценке риска тяжёлого течения болезни и необходимости госпитализации. Этиологическая верификация вирусной инфекции может способствовать оптимальному выбору терапевтических средств и отказу от нерациональной антибактериальной терапии. Получен позитивный опыт применения экспресс-тестов для диагностики РС-вирусной инфекции, что позволяет рекомендовать их к широкому применению в рутинной педиатрической практике.
Выявлены социально-бытовые факторы риска РС-вирусного поражения нижних дыхательных путей, на которые возможно воздействовать профилактически. К ним относятся продолжительность грудного вскармливания менее 6 месяцев, пассивное курение младенцем и контакты с инфицированными старшими детьми в семьях в эпидемический сезон.
Определены показания к антибактериальной терапии у детей с острым бронхиолитом и обструктивным бронхитом в раннем возрасте. Назначение антибактериальных препаратов оправдано при наличии клинических признаков бактериальной инфекции, к которым следует относить высокую лихорадку, особенно ее нарастание после 2 — 3 дня болезни, отказ от еды и питья и выявление очага бактериальной инфекции. Лейкоцитоз более 15 х 109/л нередко наблюдается у детей с доказанной вирусной этиологией инфекции нижних дыхательных путей и сам по себе не является показанием для назначения антибиотика. Рутинное назначение антибактериальной терапии детям с острым бронхиолитом/обструктивным бронхитом не целесообразно.
Обоснована эффективность замены физиологического раствора на 3% раствор натрия хлорида в комбинации с фенотеролом + ипратропия бромидом в качестве ингаляционной терапии выбора при бронхиолите у детей первого года жизни.
Высокая вероятность рецидивирования бронхообструктивного синдрома у детей с отягощённым аллергологическим анамнезом, перенесших острый бронхиолит РС-вирусной этиологии в возрасте до 6 месяцев, определяет необходимость профилактических мероприятий, в т.ч. обучения родителей.
Внедрение в практику
Полученные данные используются в работе отделения диагностики и восстановительного лечения НИИ педиатрии и отделении неотложной педиатрии НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН.
Апробация работы
Апробация состоялась 28 мая 2012 г. на заседании проблемной комиссии «Болезни органов дыхания у детей» НИИ педиатрии ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на XV и XVI Конгрессе педиатров России (Москва, 2011 и 2012 гг.), на III и IV Всероссийском Конгрессе «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии» (г. Москва, декабрь 2010 г., ноябрь 2011 г.), на региональной конференции МЗ республики Коми «Актуальные вопросы службы родовспоможения и детства» (г. Сыктывкар, март 2011 г.), на II международной конференции «Современные возможности перинатологии и педиатрии» (г. Екатеринбург, июнь 2010 г.), на ежегодной Конференции Союза педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (г. Казань, 2011 г.), на II Конгрессе педиатров Урала (г. Екатеринбург, май 2012 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 5 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций.
Объём и структура работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 130 страницах машинописного текста, проиллюстрирована 21 таблицей, 18 рисунками, 2 клиническими наблюдениями. Список литературы включает 247 литературных источников.
Оценка эффективности различных схем ингаляционной терапии
Инфекции дыхательных путей имеют вирусную природу в 80% случаев, а инфекции нижних дыхательных путей — более чем в 60% случаев (Bakir Т.М. et al., 1998; Ким С.С. и соавт., 2012). Воздушно-капельный путь передачи, большое разнообразие возбудителей и неэффективность индивидуального и коллективного иммунитета способствуют высокой заболеваемости респираторными вирусными инфекциями (Denny F.W. et al., 1986).
Усовершенствование методов лабораторной диагностики инфекций позволило уточнить роль различных возбудителей в поражении нижних дыхательных путей (Henderson F.W. et al., 1979). У детей в возрасте до 5 лет как в развитых, так и в развивающихся странах в этиологической структуре инфекций нижних дыхательных путей основную роль играют вирусы, прежде всего парамиксовирусы (респираторно-синцитиальный вирус (Walsh Е.Е. et al., 1997), вирусы парагриппа типа 1, 2 и 3), ортомиксовирусы (вирусы гриппа А и В (Williams J.V. et al., 2004; van den Hoogen B.G. et al., 2001)), аденовирусы (Henderson F.W. et al., 1979). Кроме того, становится всё более очевидным значение риновирусов, метапневмовирусов, коронавирусов (Papadopoulos N.G., 2000; Iwane М.К., 2004; Wolf D.G., 2006; Xepapadaki P., 2004; Bosis S., 2008). Вирусы гриппа С и парагриппа 4 типа редко выступают этиологическими факторами бронхитов у детей. Другие вирусы, такие как вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус и вирус герпеса 6 типа, могут выявляться в составе микст-инфекций при острых болезнях нижних дыхательных путей, но они значимы в основном у детей с иммуно дефицитными состояниями. Бактериальные инфекции, в первую очередь пневмококк и гемофильная инфекция типа В, по-прежнему занимают важное место в этиологической структуре инфекций нижних дыхательных путей в развивающихся странах, где пока отсутствует специфическая иммунопрофилактика этих инфекций. Клинические проявления ОРВИ с поражением нижних дыхательных путей весьма разнообразны, причём один и тот же возбудитель может вызывать различные клинические синдромы и, наоборот, разные инфекционные агенты могут проявляться одинаково (Wolf D.G., 2006; Bordley W.C., 2004; Christakis D.A., 2005).
Основные возбудители острых инфекций нижних дыхательных путей в детском возрасте представлены в таблице 1 (Taussig L.M. et al., 2008).
Наибольшую роль в поражении нижних дыхательных путей в раннем возрасте играет PC-вирус (Куличенко Т.В., 2009). Около 60% детей первого года жизни встречаются с PC-вирусом в период эпидемического сезона, а к двухлетнему возрасту PC-вирусом инфицируются практически 100% детей. В мире возникает около 64 миллионов случаев PC-вирусной инфекции в год (Nair Н. et al., 2010). Многие дети переносят PC-вирусную инфекцию в форме ринофарингита, у 40 — 50% детей в болезнь вовлекаются нижние дыхательные пути, и у 1 — 3% пациентов тяжесть болезни требует госпитализации. У госпитализированных больных в 3 — 7% случаев необходима искусственная вентиляция легких, и у 1— 2% наступает летальный исход (Meissner Н.С., 2003). Около 3,4 миллионов детей в возрасте до 5 лет переносят РС-вирусную инфекцию нижних дыхательных путей, требующую стационарного лечения, из них 66 — 199 тысяч детей погибают, причём 99% — в развивающихся странах (Nair Н. et al., 2010). Смертность от PC-вирусной инфекции в развитых и развивающихся странах составляет от 0 до 9% соответственно (по данным метаанализа 36 исследований за 1964 — 1999 гг.) (Stensballe L.G. et al., 2003). В течение последнего десятилетия отмечается рост частоты госпитализаций по поводу PC-вирусной инфекции. Во-первых, это связано с достижениями в области выхаживания глубоко недоношенных младенцев и детей с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями, и, соответственно, численность таких детей возросла (Garcia C.G. et al., 2010). Другой очевидной причиной является то, что улучшились методы этиологической диагностики вирусных инфекций. Таблица 1. Основные этиологические факторы острых инфекций нижних дыхательных путей у детей Нозологическая форма Вирусы Другие возбудители Долявирусныхинфекций Ларингит иложныйкруп Вирусы парагриппа, вирусы гриппа, аденовирусы, РС-вирус, человеческий метапневмовирус, риновирусы, коронавирусы, эховирусы Редко 90% Ларинго-трахеит То же, что при ларингите и ложном крупе Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus 90% Бронхит Вирусы парагриппа, гриппа, PC-вирус, человеческий метапневмовирус, аденовирусы, коронавирусы Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae 80% Бронхио-лит PC-вирус, вирусы парагриппа, человеческий метапневмовирус, вирусы гриппа, аденовирусы Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae 90%
Пневмония Те же, как при бронхиолите Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Legionella species, Neisseria meningitidis, смешанная аэробная и анаэробная флора 70 — 80% 40 — 60% случаев бронхиолита и пневмонии у госпитализированных детей в развивающихся странах имеют PC-вирусную этиологию (Everard M.L., 2006). PC-вирус признан главным факторов смертности детей с острым бронхиолитом. Течение бронхиолита, обусловленного PC-вирусом типа А, более тяжёлое, а продолжительность госпитализации, как правило, больше (Midulla F., 2010; Marguet C, 2009). PC-вирусная инфекция отличается длительным течением с бронхообструктивным синдромом, кашлем, обильными катаральными явлениями.
В России в 2008 — 2009 гг. проведено многоцентровое эпидемиологическое исследование распространенности PC-вирусных инфекций нижних дыхательных путей у госпитализированных детей до 2 лет. Среди 519 детей, включенных в исследование, 38% пациентов имели положительный тест на PC-вирус. В марте — апреле 2009 г. отмечался резкий подъём заболеваемости PC-вирусными инфекциями нижних дыхательных путей, и в этот период PC-вирус выявлялся у 62% пациентов с бронхитами, бронхиолитами и пневмониями (Tatochenko V. et al., 2010).
Клинически важным является внутрибольничное распространение РС-вирусной инфекции, которое достигает 26%. Этому способствуют высокая контагиозность и устойчивость вируса в окружающей среде, ведь он может сохраняться на поверхностях в течение нескольких часов, а на руках — около 30 минут. Поскольку нозокомиальной инфекции подвержены дети с фоновыми болезнями, более чем у 30% из них развиваются бронхиолит или пневмония. Таким образом, скрининг и изоляция заболевших пациентов позволяет снизить внутрибольничное распространение инфекции до 2% и менее.
Человеческий метапневмовирус так же, как и PC-вирус, относится к семейству Paramyxoviridae. Он часто встречается у детей раннего возраста: антитела к метапневмовирусу присутствуют в крови у 52% двухлетних детей и у 100% пятилетних детей (Mejias A. et al., 2004). Клиническое течение метапневмовирусной инфекции подобно PC-вирусной, хотя дыхательные нарушения (гипоксемия, аускультативные изменения в виде свистящих хрипов) могут быть менее выражены, и наряду с ними часто присутствуют общие гриппоподобные симптомы — миалгии, лихорадка, рвота. По данным 25-летнего проспективного исследования Williams J. et al., человеческий метапневмовирус встречался в 12% носоглоточных смывов детей с инфекциями нижних дыхательных путей, при этом PC-вирус выявлен в 15%, вирус
Оценка эффективности антибактериальной терапии при остром бронхиолите и обструктивном бронхите у детей
Связь между перенесённым в раннем возрасте острым бронхиолитом и развитием бронхиальной астмы обсуждается уже более 50 лет (Wittig H.J. et al., 1959). Однозначным является то, что после вирусной инфекции с поражением нижних дыхательных путей у ребёнка повышается частота эпизодов бронхообструктивного синдрома в течение нескольких последующих месяцев и даже лет, что связано с развитием бронхиальной гиперреактивности и снижением функции лёгких (Denny F.W. et al., 1986). Грубых морфологических изменений в лёгких PC-вирусная инфекция после себя не оставляет. Бронхиальная гиперреактивность проявляется в виде повышения чувствительности бронхов к провоцирующим факторам, в том числе к физической нагрузке и вирусным агентам (Taussig L.M., 1977).
У 20 — 40% детей, перенесших ОРВИ с поражением нижних дыхательных путей, отмечаются повторяющиеся эпизоды бронхиальной обструкции в течение первых 10 лет жизни (Elphick Н. et al., 2007; Everard M.L., 2006). По данным Bont L. et al., после PC-вирусного бронхиолита частота респираторных вирусных заболеваний с синдромом бронхиальной обструкции остаётся повышенной в течение года, после чего начинает снижаться (Bont L. et al., 2004).
Именно низкие показатели функции лёгких — основной фактор риска бронхиальной обструкции во время ОРВИ (Young S. et al., 1995; Martinez F.D. et al., 1995). Функция лёгких после перенесённой PC-вирусной инфекции снижается на 5 — 10% (Burrows В. et al., 1977). В частности, у детей раннего возраста сохраняется повышенное сопротивление легких, гиперинфляция лёгких, снижено соотношение Тпос/Твыд (времени, необходимого для достижения пиковой объёмной скорости выдоха к общему времени выдоха ФЖЕЛ). В школьном возрасте остаются сниженными FEF25-75 (мгновенная объёмная скорость после выдоха 25 — 75% ФЖЕЛ), пиковая скорость выдоха (PEF), объёма форсированного выдоха за 1 секунду (FEVi). Среди недоношенных детей после перенесённой PC-вирусной инфекции наблюдается повышенное сопротивление дыхательных путей, а к школьному возрасту сохраняются признаки обструкции мелких дыхательных путей (Broughton S. et al., 2007).
Хотя нет сомнений, что после острого бронхиолита чаще возникают повторные респираторные нарушения в раннем возрасте, данные о связи бронхиолита с долгосрочным прогнозом бронхиальной астмы менее явные.
В ряде исследований была продемонстрирована связь между перенесенным PC-вирусным бронхиолитом и развитием бронхиальной астмы в последующем (Sigurs N. et al., 2005; 2010; Wittig H.J. et al., 1959; Rooney J.C. et al., 1971; Sigurs N. et al., 1995; Schauer U. et al., 2002). По некоторым данным, у детей, перенесших бронхиолит, частота бронхиальной астмы повышается в 10 раз, а частота атопических проявлений — в 2 раза (Jafri H.S. et al., 2004), а PC-вирусный бронхиолит — фактор риска аллергической сенсибилизации в возрасте 3, 7 и 13 лет (Sigurs N. et al., 2005). По результатам исследования D. Wolff, после PC-вирусного бронхиолита у детей до 2 лет в 82% случаев отмечаются повторные бронхиты или выставляется диагноз бронхиальной астмы, а у детей до 8 лет — в 31% случаев (Wolff D.S. et al., 1999).
С другой стороны, в исследовании монозиготных близнецов, один из которых перенёс бронхиолит, было показано, что тяжёлый бронхиолит не влияет на последующее формирование астмы, функцию легких и аллергию (Poorisrisak P. et al., 2010). Также за отсутствие связи между бронхиолитом и бронхиальной астмой выступают многочисленные исследования (Noble V. et al., 1997; Stein R.T. et al., 1999; Henderson J. et al., 2005; Juntti H. et al., 2003; Korppi M. et al., 2004). Формирование атопии вследствие перенесённого бронхиолита также оспаривается (Webb M.S. et al., 1985).
Существует несколько гипотез, объясняющие рецидивы бронхиальной обструкции после PC-вирусного бронхиолита. Гипотеза «последовательности» предполагает, что нарушение функции лёгких происходит у исходно здорового ребёнка вследствие PC-вирусной инфекции и ведёт к последующим повторяющимся эпизодам бронхообструкции. Гипотеза «параллельности» рассматривает вирусный бронхиолит и последующие рецидивы бронхообструктивного синдрома как следствие исходно существующей предрасположенности к бронхообструкции. Есть данные о снижении исходной функции лёгких у детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом (Martinez F.D. et al., 1998). В частности, в исследовании «Tuscon s Respiratory Study» показано, что у доношенных детей, которые в последующем заболели бронхиолитом, были изначально снижены бронхиальная проводимость и максимальный выдыхаемый поток функциональной остаточной ёмкости лёгких (VmaxFRC) (Young S. et al., 1995). Гипотеза «двойного удара» учитывает совместное действие исходной предрасположенности и влияния перенесённой инфекции нижних дыхательных путей (Oddy W.H. et al., 2002).
Сегодня появляются всё новые и новые публикации о том, что другие этиологические факторы бронхиолита, прежде всего риновирус, могут влиять на долгосрочные исходы (Lemanske R.F. Jr. et al., 2005; Malmstrom К. et al., 2006; Roberg K.A. et al., 2007).
У детей с атопической предрасположенностью чаще развивается бронхообструктивный синдром на фоне других, отличных от РС-вирусной, инфекций. Поражение нижних дыхательных путей, вызванное РС-вирусом, судя по некоторым данным, не ведёт к развитию астмы, а вот эпизоды бронхообструкции, связанные с риновирусом, чаще ассоциируются с бронхиальной астмой в будущем (Everard M.L. et al., 2006; Cifuentes L. et al., 2003; Piippo-Savolainen E. et al., 2007). Прогноз риновирусного бронхиолита хуже, чем PC-вирусного (Valkonen Н. et al., 2009). Подобные данные получены при исследовании 259 детей, которые наблюдались с рождения до возраста 6 лет. При развитии острого бронхиолита/бронхита в помощью метода ПЦР исследовалась этиология болезни. Выявлено, что именно риновирусные инфекции нижних дыхательных путей сильно коррелировали с формированием бронхиальной астмы к возрасту 6 лет: почти 90% (26 из 30) детей с обструктивним бронхитом на фоне риновирусной инфекции в 3 года имели диагноз бронхиальной астмы в 6 лет (Jackson D.J. et al., 2008).
После перенесённого острого бронхиолита и обструктивного бронхита в течение первого года жизни, как правило, возникают рецидивы бронхообструктивного синдрома. При этом после PC-вирусного поражения нижних дыхательных путей бронхообструктивные проявления повторяются у 42% детей, после риновирусного — у 87%, а после смешанного PC + риновирусного — у 100% детей (Rosenthal L.A. et al., 2010). Важными факторами риска рецидивирования бронхообструктивного синдрома являются отягощенный по бронхиальной астме семейный анамнез и эозинофилия, а также риновирусная этиология поражения нижних дыхательных путей. При этом пол ребёнка, длительность грудного вскармливания, семейный анамнез атопических болезней, пассивное курение и тяжесть болезни значимыми не оказались (Rosenthal L.A. et al., 2010).
Ингаляционная терапия синдрома бронхиальной обструкции на фоне вирусной инфекции у детей первых двух лет жизни
Мы предположили, что в качестве бронхолитического препарата сальбутамол может иметь преимущества перед комбинацией фенотерол + ипратропия бромид, а замена физиологического раствора на гипертонический 3% раствор натрия хлорида в комбинации с бронходилататором может быть эффективнее для лечения детей, страдающих бронхообструктивным синдромом на фоне ОРВИ, в особенности у детей с бронхиолитом.
В исследуемых группах наблюдалась сходная динамика состояния детей с постепенным улучшением показателей тяжести болезни, которые оценивались ежедневно до ингаляции. После каждой ингаляции бронходилататорами наблюдалось клинически и статистически значимое, но временное улучшение. В трёх группах выявлена сходная динамика показателей жизнедеятельности (ЧД, SpC 2, оценка по RDAI и по шкале Кристьянссона) (см. Рисунок 9 — 12).
Частота оксигенотерапии, антибактериальной терапии, введения системных глюкокортикостероидов, внеплановых бронхолитических ингаляций и ингаляций ГКС статистически значимо не различалась между группами (таблица 11). ГКС — глюкокортикостероиды Основанием для антибактериальной терапии являлись острый средний катаральный/гнойный отит (13 случаев), инфекция мочевых путей (2 ребёнка), бактериальная кишечная инфекция (4 ребёнка).
Длительность госпитализации в группе III была в среднем на 15 часов (на 15%) меньше, чем в других группах, что значимо статистически и менее существенно в клинической практике. Наблюдалась тенденция к меньшей длительности оксигенотерапии в группе III, однако статистической значимости это различие не достигло. Побочные эффекты, такие как возбудимость, тремор и нарушения сна, возникали с одинаковой частотой во всех группах пациентов (таблица 12).
Так как была отмечена тенденция, что дети, получавшие фенотерол + ипратропия бромид в комбинации с гипертоническим раствором, чувствовали себя лучше и быстрее выздоравливали, мы решили проанализировать динамику состояния только у детей с диагнозом бронхиолита. Поскольку теоретически гипертонический раствор эффективен именно при бронхиолите, мы исключили из анализа детей с обструктивным бронхитом и выделили целевые значения параметров тяжести болезни: достижение ЧД 45 в мин, Sp02 93 %, баллы по RDAI 6 баллов. Полученная выборка пациентов с бронхиолитом включала 17 детей в первой группе, 17 детей во второй и 18 детей в третьей группе, группы были однородны. При анализе частоты достижения целевых значений ЧД, Sp02, баллов по RDAI показаны статистически значимые преимущества терапии фенотеролом + ипратропия бромидом в комбинации с гипертоническим раствором (рисунок 13 — 16 и таблица 13 — 16).
Результаты, полученные в ходе нашего исследования, демонстрируют преимущества комбинации «фенотерол + ипратропия бромид + 3% раствор натрия хлорида» по сравнению с терапией теми же бронхолитическими препаратами, но разведенными физиологическим раствором, а также по сравнению с сальбутамолом (также в сочетании с физиологическим раствором). Среди детей, получавших ингаляции комбинацией «фенотерол + ипратропия бромид + гипертонический солевой раствор», наибольшее количество пациентов достигали удовлетворительных значений показателей жизнедеятельности, таких как ЧД 45 в мин, SpCb 93%, оценка по шкале Кристьянссона 5 баллов, по RDAI 6 баллов. Выбранные критерии тяжести болезни отражают общее состояние ребёнка и степень бронхиальной обструкции и дыхательной недостаточности. Кроме того, была выявлена тенденция к меньшим срокам оксигенотерапии и госпитализации у детей в этой группе. Результаты, касающиеся сокращения сроков пребывания ребёнка в стационаре не являются статистически значимыми, что, по-видимому, связано с малочисленностью объектов исследования в выборках, что ведёт к невысокой мощности исследования. Различий в эффективности между комбинацией «фенотерол + ипратропия бромид» и сальбутамолом, разведённых физиологическим раствором, не выявлено.
Среди исследованных 148 детей на догоспитальном этапе антибиотики получал 51 ребенок (34%). Использовались антибиотики широкого спектра действия: амоксициллин/клавуланат (13 детей), амоксициллин (4 ребёнка), цефтриаксон (13 детей), цефазолин (5 детей), цефуроксим (6) и азитромицин (10 детей). Основанием для назначения антибиотиков у 6 детей был острый средний отит, а у остальных 45 детей — «подозрение на пневмонию», «лихорадка», «бронхит», «лейкоцитоз более 10 х 10 /л», сопутствующий кишечный синдром.
В таблице 18 представлена сравнительная характеристика детей, которые получали и не получали антибиотики на догоспитальном этапе, на момент поступления. Обращает на себя внимание, что дети, которым назначались антибиотики, поступали на более поздних сроках болезни. В остальном группы детей не различались.
Среди пациентов, получавших антибиотики до госпитализации, лишь у 10 (20%) антибактериальная терапия была продолжена. Показаниями для антибактериальной терапии были: у 7 детей — острый средний катаральный/гнойный отит, у 1 — инфекция мочевыводящих путей, у 2 — бактериальный энтероколит. Еще 24 детям антибиотик был впервые назначен в стационаре, среди них у 22 пациентов диагностирован острый средний катаральный/гнойный отит, у 1 развилась бактериемия, у 1 — бактериальный энтероколит. д/г — до госпитализации, БОС — бронхообструктивный синдром Мы проанализировали значимость лейкоцитоза для диагностики бактериальных инфекций у детей, страдающих бронхиолитом или обструктивным бронхитом, и выявили, что лейкоцитоз 10 — 15 х 109/л отмечался у 56 детей (39%), 15 х 109/л и более — у 20 детей (14%о). Основными критериями диагностики вирусной инфекции являлись (помимо идентификации вирусов) клиническая картина и гладкое течение на фоне лечения без антибиотиков. Бактериальная инфекция отсутствовала с вероятностью 85% при уровне лейкоцитов менее 15 х 109/л (таблица 19). Статистически значимой зависимости между лейкоцитозом и назначением антибиотиков не выявлено.
Оценка риска рецидивирования синдрома бронхиальной обструкции в дальнейшем: результаты катамнестического наблюдения
В катамнестическом исследовании мы выявили, что эпизоды бронхиальной обструкции в дальнейшем повторялись у 24% детей. Это не противоречит данным литературы, согласно которым у таких детей наблюдается учащение респираторных симптомов, причём это может быть связано с гиперреактивностью бронхов, которая проходит с течением времени. Однако у некоторых детей, как правило, имеющих атопическую предрасположенность, в дальнейшем может сформироваться бронхиальная астма (Балаболкин И.И., 2006).
Одним из факторов риска рецидивирования бронхообструктивного синдрома оказалась PC-вирусная этиология первого эпизода. Существует несколько гипотез, объясняющих рецидивы бронхиальной обструкции после PC-вирусного бронхиолита. Одна из гипотез предполагает, РС-инфекция способствует длительному сохранению гиперреактивности дыхательных путей в дальнейшем, что приводит к последующему повторению эпизодов бронхообструкции у исходно здорового ребенка. Другая гипотеза рассматривает вирусный бронхиолит и последующие рецидивы бронхообструктивного синдрома как следствие исходно существующей предрасположенности к бронхиальной астме. Есть данные об изначальном снижении функции лёгких у детей с рецидивами обструктивного бронхита в раннем возрасте (Martinez F.D. et al., 27; Oddy W.H. et al., 2002). Гипотеза «двойного удара» учитывает совместное действие исходной предрасположенности и влияния перенесённой инфекции нижних дыхательных путей.
Сейчас установлено, что PC-вирусная инфекция не ведёт к увеличению частоты бронхиальной астмы. У ребёнка более вероятно в будущем разовьётся бронхиальная астма, если этиологическим фактором бронхообструктивного синдрома у них является риновирус (Everard M.L., 2006). К сожалению, технические ограничения не позволили проводить этиологическую диагностику риновирусной инфекции. А именно риновирусная этиология поражения нижних дыхательных путей сильно коррелирует с развитием бронхиальной астмы в дальнейшем (Papadopoulos N.G. et al., 2000; Malmstrom К. et al., 2006). Для детей, госпитализированных по поводу риновирусного поражения нижних дыхательных путей, характерны более старший возраст, наличие эпизодов бронхообструктивного синдрома в анамнезе, атопическая предрасположенность, более высокая частота назначения глюкокортикостероидных препаратов и более быстрые сроки выздоровления (Papadopoulos N.G. et al., 2002; Korppi M. et al., 2004). В исследовании «Childhood Origins of ASThma» (COAST) в группе детей, которых наблюдали с момента рождения по поводу риска развития бронхиальной астмы, самым значимым фактором риска повторных эпизодов бронхообструктивного синдрома в возрасте 3 лет была перенесённая в раннем возрасте риновирусная инфекция средней тяжести или тяжёлая (Lemanske R.F. Jr. et al., 2005).
Есть данные, что дети с отягощенной наследственностью по бронхиальной астме и атопии, которые переносят инфекцию вирусом парагриппа на первом году жизни чаще имеют бронхиальную астму в возрасте 2 лет (Lee К.К. et al., 2007).
Одним из критериев включения пациентов в наше исследование был возраст до 24 месяцев. Это ограничение связано с тем, что именно у детей первых двух лет жизни бронхи и бронхиолы наиболее уязвимы при респираторных вирусных инфекциях (Berman S. et al., 1990). Объяснить это явление могут характерные свойства бронхолёгочной системы детей первых лет и, особенно, первых месяцев жизни. В частности, к ним относятся малый диаметр дыхательных путей и высокое соотношение податливости грудной клетки и растяжимости лёгочной ткани, которое ведёт к снижению дыхательного объёма. Лишь к возрасту двух лет этот показатель достигает оптимальных значений, характерных для взрослого человека. А каждый участок дыхательного тракта увеличивается в диаметре на 200 — 300 % за период с момента рождения до взрослого возраста (Taussig L.M. et al., 2008). Кроме того, у маленьких детей отмечается горизонтальное положение рёбер и диафрагмы, вследствие чего механика дыхания у них менее эффективна.
Особенности сократительной способности и энергетического обмена дыхательных мышц объясняют, почему у детей первых месяцев жизни имеются менее развитые компенсаторные механизмы при дополнительной дыхательной нагрузке (Taussig L.M. et al., 2008). Примечательно, что во многих зарубежных исследованиях для диагноза бронхиолита также устанавливается верхний возрастной порог — 24 месяца (Henderson F.W. et al., 1979; Denny F.W. et al., 1977). В возрасте старше двух лет частота инфекций нижних дыхательных путей значительно снижается, при этом растёт относительная частота обострений бронхиальной астмы на фоне респираторных вирусных инфекций (Denny F.W. et al., 1977). В нашей работе диагноз бронхиальной астмы являлся критерием исключения из исследования.
Представляет интерес преобладание пациентов мужского пола среди детей, госпитализированных по поводу острых вирусных инфекций нижних дыхательных путей. Этот феномен можно объяснить тем, что к моменту рождения дыхательная система девочек более зрелая, чем у мальчиков, в частности, ниже сопротивление дыхательных путей (Hanrahan J.P. et al., 1996).
Классификация болезней нижних дыхательных путей, которой мы придерживались, выделяет понятия «обструктивный бронхит» и «бронхиолит». Эта классификация представляется нам наиболее обоснованной. В мировой литературе существует много противоречивых мнений по поводу критериев диагностики отдельных форм поражения нижних дыхательных путей. Авторы из США называют бронхиолитом первый эпизод бронхообструктивного синдрома на фоне ОРВИ у ребёнка в возрасте до 2 лет, то есть объединяют понятия бронхиолита и первого эпизода обструктивного бронхита (Panitch Н.В., 2003). Разделение понятий «бронхиолит» и «обструктивный бронхит» присутствует в работах большинства британских и австралийских авторов (Bronchiolitis Guideline Team, Cincinnati Children s Hospital Medical Center, 2006). Как было указано выше, бронхиолит отличают от бронхита выраженная дыхательная недостаточность и преобладание рассеянных влажных мелкопузырчатых хрипов в легких (Hoekelman R.A. et al., 1978, Calogero С. et al., 2007). Включенных в наше исследование детей объединяло наличие бронхообструктивного синдрома, а дифференциация бронхиолита и обструктивного бронхита теоретически могла помочь отделить детей с бронхообструктивным синдромом, обусловленным отёком дыхательных путей и слизистым отделяемым в просвете бронхов и бронхиол, от детей с бронхоспазмом. Мы понимаем под бронхиолитом тяжёлую форму поражения самого нижнего отдела респираторного тракта — бронхиол, основным механизмом которого являются отёк стенок дыхательных путей и закупорка бронхиол слизистым секретом, в отличие от обструктивного бронхита, при котором более значимую роль может играть спазм дыхательных путей (клинически это проявляется преимущественно влажными мелкопузырчатыми хрипами при бронхиолите и сухими свистящими хрипами при обструктивном бронхита, а также для бронхиолита характерна малая эффективность бронхолитиков). Эта классификация важна для более точного анализа этиологической структуры инфекций нижних дыхательных путей, установления факторов риска и исследования эффективности лечения таких болезней. Однако следует сразу отметить условность данной классификации, так как существует «смежная» зона, когда дифференцировать одну форму от другой очень сложно. Кроме того, у одного и того же пациента в разные моменты времени в аускультативной картине могут преобладать то сухие, то влажные мелкопузырчатые хрипы.
