Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Формирование, течение и исходы бронхолегочной дисплазии у детей (обзор литературы).
1.1 Современные представления о бронхолегочной дисплазии 12
1.2 Рентгенологические критерии бронхолегочной дисплазии 22
1.3 Биохимические аспекты ремоделирования легочной ткани при бронхолегочной дисплазии 27
1.4 Исходы бронхолегочной дисплазии 37
Глава 2. Материалы и методы проведенных исследований 44
2.1 Клиническая характеристика обследованных больных и детей группы сравнения 44
2.2 Методы проведенных исследований 48
2.3 Методы статистической обработки материала 55
Глава 3. Клинико - рентгенологические особенности течения бронхолегочной дисплазии с учетом терапии сурфактантом 56
Глава 4. Клинико - биохимические аспекты ремоделирования легочной ткани у детей с бронхолегочной дисплазией с учетом терапии сурфактантом 71
4.1 Содержание матриксных металлопротеиназ, их тканевого ингибитора и регуляторов в сыворотке крови детей с бронхолегочной дисплазией в зависимости от проведения заместительной терапии сурфактантом при рождении 71
4.2 Возрастная динамика содержания матриксных металлопротеиназ, их тканевого ингибитора и регуляторов в сыворотке крови и трахеальном аспирате у детей с бронхолегочной дисплазией 84
Глава 5. Результаты длительного наблюдения детей, перенесших бронхолегочную дисплазию 91
Глава 6. Результаты корреляционного анализа биохимических показателей ремоделирования легочной ткани и рентгенологических критериев пневмофиброза у детей с бронхолегчной дисплазией с учетом заместительной терапии сурфактантом 115
Глава 7. Обсуждение результатов исследований 123
Выводы 169
Практические рекомендации 172
Список литературы 174
- Биохимические аспекты ремоделирования легочной ткани при бронхолегочной дисплазии
- Содержание матриксных металлопротеиназ, их тканевого ингибитора и регуляторов в сыворотке крови детей с бронхолегочной дисплазией в зависимости от проведения заместительной терапии сурфактантом при рождении
- Возрастная динамика содержания матриксных металлопротеиназ, их тканевого ингибитора и регуляторов в сыворотке крови и трахеальном аспирате у детей с бронхолегочной дисплазией
- Результаты корреляционного анализа биохимических показателей ремоделирования легочной ткани и рентгенологических критериев пневмофиброза у детей с бронхолегчной дисплазией с учетом заместительной терапии сурфактантом
Введение к работе
Актуальность проблемы. Респираторная патология занимает ведущее место в структуре заболеваемости детей раннего возраста. На современном этапе в поле зрения неонатологов и детских пульмонологов все чаще оказываются пациенты с тяжелым поражением легких, как врожденного, так и приобретенного характера. Совершенствование неонатальной реанимации приводит к снижению смертности недоношенных детей, нуждающихся в респираторной поддержке при рождении, что сопровождается увеличением числа больных с бронхолегочной дисплазией (БЛД) в отделениях для новорожденных и недоношенных детей и в пульмонологических стационарах (Г.М.Дементьева, 2004; А.В.Богданова, 2004; А.Г. Антонов , 2006; Г.В.Яцык и соавт., 2007; Е.Н Байбарина, 2009; A.Jobe et al., 2001; A.Greenough et al., 2006; E. Baraldi, 2007).
Зачастую интенсивные реанимационные мероприятия с жесткими параметрами искусственной вентиляции легких, сохраняя жизнь ребенку, влекут за собой серьезные осложнения, усугубляя гипоксическое поражение ЦНС и вызывая тяжелое поражение респираторной системы. Установлено, что от 30 до 70% детей с респираторным дистресс–синдромом (РДС) при рождении нуждаются в пролонгированной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и около 20% из них формируют БЛД; у детей с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении частота формирования БЛД достигает 50% и является одной из основных причин смертности этих больных (М.В.Нароган, 2007;A. Greenought et al., 2006; P.M.Wong et al, 2008; G. Bokodi et al, 2007;).
Несмотря на определенные достижения в изучении механизмов возникновения, вариантов течения, лечения и исходов БЛД, остается значительный круг вопросов, требующих дальнейшего изучения. Так, клинические критерии определения степени тяжести БЛД, неоднократно пересматривавшиеся за рубежом (W.Northway et al, 1967; S.Тосе et al, 1984; A.Jobe et al, 2004) и по сей день не удовлетворяют полностью требованиям практического здравоохранения (Д.Ю.Овсянников, И.В.Давыдова, 2008). Остается открытым вопрос о необходимости учета степени выраженности рентгенологических изменений при определении степени тяжести заболевания. Из имеющихся на сегодняшний день семи вариантов критериев оценки степени тяжести БЛД наиболее употребим вариант, принятый Национальным институтом здоровья Великобритании в 2001 г. и дополненный в 2004 г. Однако и в этом варианте не учитывается выраженность рентгенологических изменений. Кроме того, являясь приобретенным заболеванием, развивающимся вследствие воздействия пролонгированной ИВЛ на незрелые легочные структуры недоношенного ребенка, БЛД в то же время по ряду патогенетических моментов напоминает врожденные пороки развития бронхолегочной системы, возникающие вследствие нарушения эмбрионального формирования легочных структур (Г.М.Дементьева, 2006).
Находясь на стыке неонатологии и пульмонологии, проблема формирования и течения БЛД попадает в сферу интересов специалистов различного профиля. В последние годы варианты течения и клинико-функциональная оценка ее исходов изучаются как в нашей стране, так и зарубежом (Е.В.Бойцова, 2004; Г.В.Яцык, 2006; И.В.Давыдова, 2008; P.Wong et al., 2008,).
Особый интерес представляет изучение структурных изменений внеклеточного матрикса легочной ткани с исходом в пневмофиброз в результате токсического воздействия высоких концентраций кислорода и баротравмы на незрелые бронхолегочные структуры недоношенного новорожденного на фоне дефицита сурфактанта. Условия, механизмы и сроки фиброзирования легочной ткани, а также его исходы нуждаются в детальном изучении. Имеющиеся данные о динамике деструктивных изменений при различных формах патологии у детей убеждают в том, что исследования патофизиологии респираторной системы детей, подвергшихся искусственной вентиляции легких в неонатальном периоде, позволят выявить клинически значимые маркеры фиброза, разработать методы ранней диагностики БЛД и обосновать новые способы профилактики БЛД и лечения этих больных (И.Е.Смирнов, 2009; S.Kazzi et al., 2004; А. Schulz, 2004; К.Chetty, 2008). Дополнительного изучения требуют и рентгенологические критерии БЛД, разработанные в конце ХХ века (S.Toce et al., 1987; А.Greenought et al., 2006; L. Doyle et al, 2006).
Анализ данных современной литературы выявил отсутствие единого мнения в вопросах классификации, критериях диагностики и в оценке исходов бронхолегочной дисплазии у детей, что определило цель нашей работы.
Цель работы: установить закономерности формирования и особенности течения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей для повышения эффективности ее лечения и улучшения исходов заболевания.
Задачи исследования:
-
Изучить частоту заболеваемости и варианты течения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей различного гестационного возраста.
-
Выявить изменения структурно-функционального состояния дыхательной системы у недоношенных детей, имевших респираторную поддержку в постнатальном периоде. Разработать шкалу балльной оценки рентгенографических изменений при бронхолегочной дисплазии.
-
Определить условия, сроки и маркеры фиброзирования легочной ткани у детей с бронхолегочной дисплазией.
-
Установить особенности ремоделирования легочной ткани при формировании бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей различного гестационного возраста.
-
Обосновать принципы профилактики и лечения бронхолегочной дисплазии у детей на различных этапах выхаживания, стационарного лечения, реабилитации и амбулаторного наблюдения.
-
Определить исходы бронхолегочной дисплазии у детей к 2 годам жизни при катамнестическом наблюдении.
Научная новизна. Впервые на большом клиническом материале определены закономерности формирования, особенности течения и исходы бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей при длительном катамнестическом наблюдении.
Впервые в отечественной педиатрии предложено оригинальное определение бронхолегочной дисплазии, как нозологически самостоятельной формы хронической патологии морфологически незрелых легких, формирующейся у детей, получавших респираторную терапию в неонатальном периоде, одобренное для применения Российским респираторным обществом и включенное в «Классификацию клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей» (2009).
Впервые на основании анамнестических, клинических и рентгенологических критериев диагностики бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей предложена ее рабочая классификация.
Впервые предложен новый способ оценки степени тяжести бронхолегочной дисплазии, осуществляющийся приемами компьютерной томографии грудной клетки ребенка в фазе физиологического или медикаментозного сна на мультиспиральном компьютерном томографе (МСКТ) с разработкой оценочной шкалы. Способ защищен патентом на изобретение РФ (положительное решение о выдаче патента на изобретение по заявке № 2008152138 (068566) от 15 декабря 2009 г.).
Впервые установлены особенности ремоделирования легочной ткани у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией при длительном катамнестическом наблюдении.
Впервые определены патогенетически значимые изменения содержания матриксных металлопротеиназ (ММП), их тканевого ингибитора (ТИММП) и основных регуляторов коллагенолиза на разных этапах формирования и течения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей.
Установлено ведущее диагностическое и прогностическое значение изменений содержания в крови и аспирате трахеального содержимого желатиназы (ММП-9) и соотношений ее концентрации с уровнем тканевого ингибитора (ТИММП-2), которые являются биомаркёрами тяжести бронхолегочной дисплазии у таких больных.
Доказано, что фиброзирование легочной ткани наиболее выражено у недоношенных детей, не получивших заместительной терапии сурфактантом (ЗТС) в первые часы после рождения.
Впервые установлена высокая эффективность раннего введения экзогенного сурфактанта недоношенным новорожденным с признаками дыхательной недостаточности на фоне респираторного дистресс-синдрома в постнатальном периоде, что способствует подавлению коллагенолитических процессов, уменьшению фиброзирования легочной ткани и снижению темпов формирования бронхолегочной дисплазии.
Впервые с позиций доказательной медицины с учетом критериев тяжести бронхолегочной дисплазии по оценочной шкале МСКТ проведена верификация исходов бронхолегочной дисплазии, характеризующейся регрессом клинических проявлений по мере роста ребенка.
Практическая значимость работы. Оригинальный способ определения степени тяжести БЛД по оценочной шкале МСКТ может быть использован для объективизации диагностического процесса и прогнозирования вариантов исхода заболевания.
В качестве биомаркеров фиброза легочной ткани у детей с БЛД предложены показатели содержания ММП-9 (желатиназы) в сыворотке крови и трахеальном аспирате и соотношение этого фермента с его ингибитором (ММП-9/ТИММП-2). Количественные значения этих биомаркеров могут быть использованы для оценки тяжести течения и исходов БЛД у детей.
Показана целесообразность эхокардиографического мониторинга детей с БЛД для выявления транзиторной легочной гипертензии, своевременной коррекции нарушений и оптимизации проводимой терапии.
Обоснована необходимость раннего проведения в постнатальном периоде заместительной терапии сурфактантом (ЗТС) всем недоношенным новорожденным детям с респираторным дистресс-синдромом для профилактики фиброзирования легочной ткани и формирования БЛД.
Клинически доказана целесообразность, эффективность и безопасность длительного применения ингаляций будесонида (пульмикорт) через небулайзер у больных БЛД с 1 месяца жизни (с разрешения Этического комитета НЦЗД РАМН).
Внедрение результатов работы в практику. Оригинальное определение бронхолегочной дисплазии как формы патологии респираторной системы у недоношенных детей включено в «Классификацию клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей» (2009).
Предложенный способ оценки степени тяжести бронхолегочной дисплазии (положительное решение о выдаче патента на изобретение по заявке № 2008152138 (068566) от 15 декабря 2009 г.), позволяющий объективно определять тяжесть течения БЛД, внедрен в отделении компьютерной томографии и в отделении для недоношенных детей НИИ педиатрии НЦЗД РАМН.
Биохимические критерии ремоделирования легочной ткани при БЛД и ее исходах применяются в диагностических целях в отделениях для недоношенных детей, патологии раннего детского возраста и восстановительного лечения детей с последствиями перинатальной патологии НЦЗД РАМН.
Материалы диссертации по диагностике и лечению бронхолегочной дисплазии у детей включены в учебный курс повышения квалификации стажеров, клинических ординаторов и аспирантов НЦЗД РАМН.
Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: XII, XIII и XIV Конгрессах педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии»(Москва, 2008, 2009, 2010); Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии», (Иваново, 2008); Научно-практической конференции педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Калуга, 2009); XVI, XVII, XVIII, XIX Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2006; Казань, 2007; Екатеринбург, 2008; Москва, 2009); III Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технология и качество» (Москва, 2008); XVI Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,2008).; XVI Съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2009); X Юбилейном Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009); II Всероссийском конгрессе «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии» (Москва, 2009).
Структура диссертации: Работа состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследований, четырех глав собственных данных, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей в себя 62 отечественных и 146 зарубежных источников; изложена на 195 страницах, иллюстрирована 16 таблицами, 8 рисунками, 4 диаграммами и 7 фотографиями.
Биохимические аспекты ремоделирования легочной ткани при бронхолегочной дисплазии
Профилактика формирования БЛД в настоящее время должна начинаться антенатально с применением любых воздействий, приводящих к пролонгации беременности и увеличению срока гестации на момент рождения ребенка, включая назначение прогестерона при угрозе преждевременных родов [5,121]. Эффективность антенатального назначения стероидов с целью профилактики РДС у плода и антибиотиков для лечения хорионамнионита у женщины являются спорными, хотя наличие хорионамнионита у матери является фактором риска формирования БЛД у ребенка [153,200]. Наиболее перспективным направлением профилактики БЛД в настоящее время является совершенствование методов респираторной поддержки у недоношенных детей с РДС, направленное на уменьшение воздействия агрессивных факторов реанимации на незрелые легочные структуры [39,77,69]. Оптимальным алгоритмом на современном этапе признается возможно более ранняя экстубация (или отсутствие ИВЛ) с переходом на подачу кислорода через назальные канюли с постоянным положительным давлением в дыхательных путях в сочетании с заместительной терапией сурфактантом [99,100,122,150,152,166,191]. Роль экзогенного сурфактанта в профилактике развития тяжелых форм РДС подчеркивают многие исследователи [76,112,155,195,205]. Начальные этапы выработки эндогенного сурфактанта с 24 - 26 недель гестации у преждевременно рожденного ребенка проходят в крайне неблагоприятных условиях. Известно, что процесс образования лецитина — основного компонента сурфактанта - очень чувствителен к гипоксии, гипотермии и ацидозу, что является важным звеном развития РДС. Важнейшей функцией легочного сурфактанта является обеспечение механики дыхания, однако в последние десятилетия были выявлены не менее важные свойства сурфактантной системы, а именно — барьерная функция и свойства врожденного и адаптивного иммунитета. Дефицит сурфактанта приводит к нарушению соотношения вентиляция/кровоток в легких, развитию ателектазов, гипоксемии, смешанному ацидозу. Снижается эластичность легких, повышается сопротивление легочному кровотоку, появляется гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток, развивается спазм легочных сосудов, увеличивается их проницаемость. В результате транссудации плазмы в альвеолы образуется фибрин, который при дефиците плазминогена становится основой для формирования гиалиновых мембран [40,137,142]. Таким образом, ЗТС у недоношенного ребенка с РДС в раннем постнатальном периоде можно отнести к патогенетически значимому воздействию, приводящему к предотвращению или к уменьшению тяжести течения БЛД. На сегодняшний день в Российской Федерации зарегистрированы и разрешены для применения в клинической практике два вида экзогенного сурфактанта - Куросурф и Сурфактант ВЬ [39]. К профилактике формирования БЛД у детей с тяжелыми формами РДС также можно отнести применение инозитола и кофеинсодержащих препаратов [124].
Алгоритм лечения больных с БЛД в нашей стране основывается на рекомендациях петербургской школы пульмонологов и включает в себя следующие этапы: реанимационный (1), выхаживание в отделении патологии новорожденных (2) и амбулаторный (3) [11,14,59]. Основным дискуссионным вопросом в проблеме профилактики и терапии БЛД остается применение стероидной терапии у таких больных на всех этапах выхаживания [8,38,87,118,140]. По мнению ряда авторов, широкое использования дексаметазона в постнатальном периоде привело к ухудшению неврологического прогноза у таких больных, вплоть до формирования детского церебрального паралича (ДЦП) [70,203].
Альтернативой системных стероидов в настоящее время являются ингаляционные препараты (будесонид через небулайзер), обладающие неоспоримым преимуществом в виде отсутствия выраженных побочных эффектов, возможности применения через контур ИВЛ, маску или кислородную палатку длительными курсами на всех этапах лечения в дозах до 1000 мкг/сутки [25,59,140]. Помимо кортикостероидов, в комбинированную медикаментозную терапию БЛД входят диуретики, бронхолитики, муколитики, антиоксиданты; антибиотикотерапия в соответствии с чувствительностью микрофлоры проводится по строгим показаниям [80,162,189]. Зарубежом кислородная поддержка осуществляется длительно для поддержания уровня сатурации кислорода в крови 90 - 94% при неосложненном течении БЛД и 94 — 96% при наличии легочной гипертензии [63,66,122]. Большое внимание уделяется ингаляционной терапии оксидом азота на этапах формирования и течения БЛД [79,86,91,144,149,172,194]. Принципы нутритивной поддержки заключаются в обеспечении повышенного калоража питания с дотациями белка и витаминов А и Е, профилактике гастроэзофагального рефлюкса и контроля за водно-электролитным балансом [38,124].
На амбулаторном этапе наблюдения за детьми с БЛД на первый план выходит профилактика ОРВИ с целью уменьшения частоты обострений бронхолегочного процесса. Наиболее перспективным в этом плане представляется применение паливизумаба (гуманизированных моноклональных антител) у детей с БЛД до 2 лет жизни с целью профилактики респираторно-синтициальной инфекции [65,107].
Совершенствование методов реанимации новорожденных, косвенно связанное с патоморфозом течения БЛД, а также анализ накопленных за прошедшие 40 лет разноречивых результатов научных исследований, ставят перед неонатологами и пульмонологами новые вопросы, требующие решения на современном технологическом уровне. Так, наиболее актуальными задачами к настоящему времени являются: 1) изучение полиморфизма генов, как фактора риска развития БЛД [89,96]; 2) совершенствование антенатальной превентивной терапии и постнатальной респираторной поддержки у детей группы риска [39,69,77, 87,153]; 3) изучение патогенеза БЛД на биохимическом уровне с выявлением биомаркеров формирования патологического процесса [2, 34,45,73,106]; 4)совершенствование лечебно-диагностических подходов при различных вариантах течения заболевания, влючая функциональные исследования [156,164,168,193,201,208]; 5) долгосрочное катамнестическое наблюдение за детьми и взрослыми, перенесшими БЛД, для уточнения вариантов исхода заболевания [15,29,52,53,88,113,158,].
С момента описания заболевания, помимо клинико-анамнестических данных, существенную роль в диагностике формирования, течения и исходов БЛД играли рентгенологические критерии [114,160,190]. Уже в процессе формирования патологического процесса, лежащего в основе БЛД, отмечаются характерные рентгенографические изменения, сопоставимые с морфологическими данными секционного материала (табл. 2).
На сегодняшний день установлено, что формирование патологических изменений бронхолегочной системы, характерных для БЛД, завершается к 28 дню жизни и имеет типичную рентгенологическую симптоматику [51, 64, 180].
Согласно рентгенологическим критериям тяжести течения БЛД, разработанным D. Edwards в 1979 году (табл. 3), на первый план выходят такие признаки, как степень вздутия и выраженность прозрачности легочной ткани; интерстициальные, фиброзные и буллезные изменения; признаки перегрузки малого круга кровообращения. Возможность широкого применения обзорной рентгенографии грудной клетки, выполнимой даже в условиях реанимации, а также простота балльной оценки рентгенораммы, позволили в течение долгого времени рассматривать эту шкалу и ее модификации [12] как основу рентгенодиагностики БЛД. Не утратила эта шкала свою актуальность и до настоящего времени. Максимальная оценка каждого рентгенографического признака по данной шкале составляет 2 балла, максимальная сумма баллов равна 10 и ассоциируется с тяжелым течением БЛД.
Содержание матриксных металлопротеиназ, их тканевого ингибитора и регуляторов в сыворотке крови детей с бронхолегочной дисплазией в зависимости от проведения заместительной терапии сурфактантом при рождении
В подгруппе детей со средне-тяжелым течением (49) 17 пациентов (34%) имели признаки незначительного расширения правых отделов сердца на 4 — 6 месяцах жизни, к концу первого полугодия жизни систолическое давление в легочной артерии по ТК-регургитации в этой подгруппе повышалось практически у всех больных, превышая 30 мм рт. ст. у 2 из них (33 и 40 мм), что являлось косвенным признаком вторичной легочной гипертензии. В связи с нарушением гемодинамики, в отличие от детей с легким течением БЛД, у детей этой подгруппы в 30% случаев регистрировалась регургитация на митральном клапане.
В подгруппе детей с тяжелым течением БЛД (29) в 100% случаев к концу первого полугодия жизни нарастали клинико-функциональные изменения в виде признаков дилятации правых отделов сердца, в 68% (20 детей из 29) случаев сопровождавшейся гипертрофией миокарда правого желудочка и повышением систолического давления в легочной артерии (по трикуспидальной регургитации) выше 30 мм рт. ст. с расширением легочной артерии. Около 10% детей с легочной гипертензией выше 40 мм рт.ст. требовали назначения капотена из расчета 1 мг/кг/сутки под контролем показателей эхокардиографии. Ключевую роль в патогенезе легочной гипертензии у таких больных играют нарастание сопротивления капиллярному кровотоку и запустевание сосудистого русла, усугубляющиеся на фоне хронической гипоксии. У 6 больных этой подгруппы до 2-4 месячного возраста регистрировался открытый артериальный проток, усугубляющий нарушение гемодинамики в малом круге кровообращения. Уменьшения размеров открытого овального окна во втором полугодии жизни у детей этой подгруппы не отмечено.
Однако, как показали результаты катамнестического наблюдения, уже к концу первого года жизни у большинства детей со среднетяжелым и тяжелым течением БЛД на фоне клинических признаков стабилизации и улучшения состояния, отмечается положительная динамика функциональных показателей сердечно-сосудистой системы, что позволяет считать легочную гипертензию у данной категории больных вторичной и транзиторной и полностью соответствует представлениям о регрессе клинических признаков БЛД по мере роста ребенка [36].
Таким образом, из 103 детей с БЛД, обследованных методом МСКТ, 22 ребенка (2 ребенка со среднетяжелым течением и 20 детей с тяжелым течением БЛД) при оценке эхокардиографических данных имели косвенные признаки легочной гипертензии, выражавшиеся в повышении систолического давления в легочной артерии по трикуспидальной регургитации выше 30 мм рт.ст., что нашло отражение в сердечнососудистых изменениях, выявленных при оценке МСКТ ОГП и явилось причиной увеличения суммы баллов у этой категории больных на 1 - 3 балла. Средний балл МСКТ у детей с БЛД, сопровождавшейся легочной гипертензией, составил 10,6. ЗТС при рождении дети этой группы не получали.
Следует еще раз подчеркнуть, что легочная гипертензия у больных БЛД является вторичной, т.е. нарушение гемодинамики в малом круге кровообращения развивается на фоне тяжелого бронхолегочного процесса, и носит транзиторный характер. Большинство детей с БЛД не имеют повышения давления в легочной артерии вне обострения основного заболевания уже к концу второго полугодия жизни. Исключение составляли дети с тяжелым течением БЛД, имевшие в дальнейшем исход в облитерирующий бронхиолит (3 ребенка). Эти дети сохраняли показатели давления в легочной артерии выше 30 мм рт. ст. с нарастанием при обострении заболевания до 40 - 60 мм рт. ст. Суммы баллов МСКТ составили у этих больных соответственно 15, 14 и 15.При проведении ЭХО-кардиологических исследований в динамике на протяжении 2-4 лет жизни позволил выявить у 2 из них постепенное формирофание легочного сердца с признаками дилятации, а затем и гипертрофии правых его отделов.
Со стороны костной системы у части больных с тяжелым течением БЛД в анамнезе (17%) отмечалось уплощение грудной клетки в передне- заднем направлении, у 9 % детей - различная степень воронкообразной деформации. У 12% больных наблюдалась тимомегалия 1-Ш степени. Гипоплазии тимуса не отмечено ни в одном случае.
В наши задачи также входило проследить динамику рентгенографических изменений по мере роста ребенка на фоне обострений бронхолегочного процесса, а также определить особенности рентгенологических изменений у детей, получивших постнатальную заместительную терапию сурфактантом (ЗТС). Следует отметить, что контрольные МСКТ ОГП проводились у больных с БЛД по строгим показаниям с интервалом 6-18 месяцев с момента проведения первого исследования.
Совокупность клинических и рентгенологических проявлений заболевания при оценке в динамике позволяет говорить о возможности изменения тяжести течения бронхолегочного процесса при БЛД в сторону более легких вариантов течения по мере роста ребенка. В изучаемой нами группе при катамнестическом наблюдении до 2-летнего возраста у 7 детей из 10 на фоне положительной динамики в клиническом течении заболевания отмечено уменьшение суммы балльной оценки по МСКТ на 24 балла, что позволило расценить тяжесть течения заболевания как более легкую: у 2-х детей тяжесть течения процесса стала средней, у 5-х - легкой. Уменьшение суммы баллов происходило, в основном, за счет уменьшения гиперинфляции, распространённости фиброзных проявлений и нормализации со стороны сердечно-сосудистой системы. Полученные результаты согласуются с представлениями о регрессивном течении БЛД и подтверждается данными о модификации течения заболевания на фоне терапии пульмикортом в сторону уменьшения степени тяжести у 73% больных с БЛД [25]. У 3 оставшихся детей с тяжелым течением БЛД сумма баллов МСКТ оставалась прежней или уменьшалась на 1 балл при исследовании в динамике до 2-летнего возраста, причем в эту группу вошли дети с серьезными поствентиляционными осложнениями (множественные или очень крупные буллезные изменения на фоне распространенного пневмофиброза). В любом случае, рентгенологические изменения по результатам оценки МСКТ ОГП в той или иной степени остаются у всех больных с БЛД до 2 - летнего возраста и далее, на этапе формирования исхода БЛД, не зависимо от степени тяжести заболевания.
Для оценки влияния заместительной терапии сурфактантом, проведенной детям с тяжелым РДС на фоне ИВЛ в раннем постнатальном периоде, были определены суммы баллов МСКТ в следующих возрастных подгруппах больных с БЛД (табл. 7).
Возрастная динамика содержания матриксных металлопротеиназ, их тканевого ингибитора и регуляторов в сыворотке крови и трахеальном аспирате у детей с бронхолегочной дисплазией
В наблюдаемой группе 9 (19%) детей сформировали атопическую форму бронхиальной астмы легкого (2), среднетяжелого (5) и тяжелого (2) течения. Следует отметить, что бронхиальная астма, развивающаяся у ребенка с БЛД, в настоящее время не расценивается непосредственно как исход данного заболевания, а рассматривается как самостоятельная патология, сформировавшаяся у ребенка с гиперреактивностью бронхов и предрасположенностью к атопии. У всех 9 детей отмечался отягощенный семейный анамнез (у 5 - бронхиальная астма и нейродермиты у родственников по материнской линии, у 2 — пищевая аллергия у обоих родителей, у 2 - аллергические конъюнктивиты в семье). Уровень общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови у этих детей колебался от 79 до 1746 МЕ/мл, превышая верхнюю границу возрастной нормы (60 МЕ/мл), тогда как в группе детей с исходами БЛД, не сформировавших бронхиальную астму, средний уровень иммуноглобулина Е составил 19 МЕ/мл. У 3 из 9 детей с бронхиальной астмой, достигших 6-летнего возраста и способных сотрудничать при проведении функциональных проб, выявлены умеренно выраженные нарушения проходимости периферических бронхов, положительная проба с беродуалом (прирост ОФВ1 +220-250мл).
В подгруппе детей с исходом в клиническое выздоровление преобладали дети с легким (4) и среднетяжелым (3) течением БЛД. Уже на втором году жизни у этих больных отмечалось уменьшение частоты обострений заболевания до 2 — 4 раз в год. Третий год жизни являлся определяющим для исхода заболевания и протекал у больных этой подгруппы с редкими (1-2 раза в год) обострениями заболевания на фоне ОРВИ, проявляющимися в виде малопродуктивного кашля и аускультативной симптоматики бронхита с незначительными явлениями бронхообструкции. В дальнейшем бронхообструктивный синдром при присоединении вирусных инфекций не регистрировался. Однако характерные рентгенографические изменения в виде чередования участков пневмофиброза и эмфизематозного вздутия, а также транспульмональные тяжи сохранялись и в этом случае, имея тенденцию к уменьшению распространенности.
Рецидивирующий бронхит диагностировался у детей старше 2-3 лет при повторных эпизодах острых бронхитов 2-3 раза и более в течение года на фоне респираторных вирусных инфекций. Все рецидивы у наблюдаемых нами больных (18) сопровождались клиническими признаками бронхообструкции в виде удлиненного выдоха и рассеянных свистящих хрипов, нередко с участием вспомогательной мускулатуры в акте дыхания. Следует отметить, что в этой подгруппе также преобладали дети, перенесшие БЛД среднетяжелого течения (13), часть детей сформировала рецидивирующий бронхит в исходе БЛД легкого (2) и тяжелого (3) течения. Рентгенографические изменения в периоде ремиссии у таких больных практически не отличаются от таковых у детей с клиническим выздоровлением. В момент рецидива у всех больных отмечается нарастание таких изменений, как вздутие грудной клетки, усиление легочного рисунка на фоне сохраняющихся транспульмональных тяжей и участков локального эмфизематозного вздутия.
Хронический бронхит диагностировался при наличии постоянной симптоматики в виде продуктивного кашля и разнокалиберных хрипов в легких, нарастающей при обострениях заболевания (2-3 раза в год и более) на протяжении 2 и более лет подряд, и также протекал с бронхообструктивным синдромом у всех больных данной подгруппы (7). Среди этих больных преобладали дети с тяжелым течением БЛД в анамнезе (6). При рентгенологическом обследовании в периоде ремиссии у этих детей выявлялись неравномерное повышение пневматизации легочной ткани; усиление и, в ряде случаев, деформация легочного рисунка преимущественно в задне-нижних отделах легких; пневмофиброз с признаками объемного уменьшения пораженных сегментов; множественные транспульмональные тяжи. На момент обострения заболевания нарастали повышение пневматизации, интерстициальные реакции, утолщение стенок бронхов с деформацией их просвета; отмечались признаки перегрузки малого круга кровообращения.
У 3 больных изучаемой нами группы в исходе БЛД диагностирован облитерирующий бронхиолит как респираторная патология, протекающая с одышкой в покое и стойкой аускультативной симптоматикой в виде крепитирующих хрипов в периоде ремиссии заболевания. Все эти дети имели тяжелое течение БЛД в анамнезе с признаками умеренной легочной гипертензии. По достижении 2-летнего возраста у всех больных с исходом в облитерирующий бронхиолит сохранялось повышение систолического давления в легочной артерии до 33, 35 и 49 мм рт. ст., сопровождавшееся расширением полостей правых отделов сердца. При обострении заболевания на фоне ОРВИ отмечалось усиление кашля с отделением слизисто-гнойной мокроты, одышка в покое с участием вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, обилие мелкопузырчатых хрипов в легких на фоне ослабленного дыхания, бронхообструктивный синдром. В период ремиссии отмечалась мозаичность легочного рисунка с чередованием участков пневмофиброза и эмфиземы, соответствующая двустороннему очаговому варианту облитерирующего бронхиолита. Рентгенологическая симптоматика усиливалась в периоде обострения и проявлялась нарастанием пневматизации легочной ткани с обеднением легочного рисунка по периферии, выраженным пневмофиброзом, деформацией легочного рисунка. У наблюдаемых нами больных бронхоэктатические изменения выявлены в 2-3 сегментах нижних долей легких. Отмечались признаки перегрузки малого круга кровообращения с дилятацией правых отделов сердца. Рентгенологические исследования с задержкой дыхания для подтверждения наличия «воздушной ловушки» не проводились ввиду возрастных ограничений сотрудничества с детьми данной подгруппы. Безусловно, эти дети требуют пристального внимания пульмонолога и кардиолога при дальнейшем катамнестическом наблюдении в связи с большой вероятностью прогрессирования заболевания.
Вызывает несомненный интерес сопоставление собственных данных по формированию исходов БЛД с результатами ретроспективного анализа частоты встречаемости рецидивирующих и хронических заболеваний легких у пациентов пульмонологического стационара, имевших пролонгированную ИВЛ в неонатальном периоде. Проанализированы истории болезни 35 больных в возрасте от 2 до 17 лет, получавших ИВЛ после рождения от 3 до 25 суток. Диагноз «Бронхолегочная дисплазия» фигурировал в медицинской документации лишь у 6 больных, что может быть связано с недостаточной диагностикой данного заболевания в России на рубеже веков. В эту группу не включались дети с врожденными пороками бронхолегочной системы. По понятным причинам в ней не было и детей с клиническим выздоровлением после ИВЛ в неонатальном периоде, не попадавших в поле зрение пульмонолога. Остальные нозологии распределились следующим образом: рецидивирующий бронхит с обструктивным синдромом - 18 детей (51,4 условных %), хронический бронхит - 8 детей (22,9 условных %), бронхиальная астма — 8 детей (22,9 условных %), облитерирующий бронхиолит — 1 ребенок (2,8 условных %). Таким образом, можно отметить практически полное совпадение в распределении больных с ИВЛ в неонатальном периоде по клиническим диагнозам с аналогичным распределением больных в исходе БЛД. Этот факт также может свидетельствовать о недостаточной диагностике заболевания на рубеже веков.
Результаты корреляционного анализа биохимических показателей ремоделирования легочной ткани и рентгенологических критериев пневмофиброза у детей с бронхолегчной дисплазией с учетом заместительной терапии сурфактантом
Повышение продукции изучаемых матриксных металлопротеиназ в сыворотке крови детей с БЛД может являться следствием высокого содержания активных форм кислорода (АФК), что неизбежно ведет к фрагментации коллагена, эластина, желатина, деполяризации протеогликанов. Такая структурная реорганизация дыхательных путей при БЛД способствует развитию процессов фиброзирования. Эти процессы связаны со стимулярующим действием АФК на профиброгенные факторы [40,41].
Значительная роль в процессах воспаления, повреждения и регенерации респираторного тракта отводится эпителиальным клеткам. Они модулируют рост фибробластов и их пролиферацию. Фибронектин, секретируемый эпителиоцитами, непосредственно действует на миграцию фибробластов, а простагландин Е, контролируя синтез факторов роста, непосредственно влияет на процессы фиброзирования легочной ткани. Индуцированная активными формами кислорода, программированная клеточная гибель у детей с БЛД приводит к гибели альвеолярного эпителия с последующим расширением альвеолярных пространств. Процесс апоптоза находится в тесной связи с факторами роста, в частности, ФРФ. Клетки, подвергшиеся апоптозу, теряют симметрию липидной оболочки и могут быть восприняты клетками иммунной системы как чужеродные, что сопровождается фиброзированием легочной ткани [40,41].
Сравнительный анализ содержания матриксных металлопротеиназ (ММП-1, ММП-2, ММП-9) и их ингибитора был проведен у детей с БЛД, не получавших ЗТС при рождении, и у детей референтной группы в зависимости от их возраста. В основную группу вошло 105 недоношенных детей с БЛД, из них с тяжелым течением заболевания 40 (38%), среднетяжелым 42 (40%) и легким 23 (22%). Все дети основной группы были распределены на 4 подгруппы по возрастам. 31 ребенок с БЛД был обследован 2-4 раза в катамнезе до 2-летнего возраста (40 образцов сыворотки крови). У детей группы сравнения было исследовано 39 образцов сыворотки крови.
Первую подгруппу больных БЛД составили дети со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания, имеющие клиническими проявлениями дыхательной недостаточности на фоне бронхообструктивного синдрома. Все эти больные продолжали получать дополнительную оксигенацию (более 21% кислорода во вдыхаемой смеси) через назальные канюли, кислородную палатку или в кувезе после 28 дня жизни, в 12 % случаев до конца 3 месяца жизни. В этой подгруппе больных было выявлено существенное увеличение содержания ММП-9 (р 0,01) и уменьшение содержания ММП-1, показатели ММП-2 и ТИММП-2 не отличались от таковых в группе сравнения.
Максимальные значения всех изучаемых металлопротеиназ были отмечены к концу первого полугодия жизни. Причем нарастание активности протеолитических ферментов в этом возрастном периоде сопровождалось достоверным увеличением концентрации тканевого ингибитора в сыворотке крови больных БЛД. Максимальная активность изучаемых ферментов у пациентов в возрасте 3-6 месяцев отмечалась на фоне уменьшения частоты и тяжести эпизодов бронхиальной обструкции, отказа от дополнительной оксигенации и стабилизации состояния у большинства больных, что свидетельствует о продолжении процесса ремоделирования легочной ткани, начавшегося в остром периоде заболевания.
Во втором полугодии жизни на фоне стабилизации состояния у большинства больных БЛД отмечено уменьшение коллагенолитической активности, проявляющееся в снижении концентрации всех изучаемых показателей до уровня, сопоставимого с показателями группы сравнения. Клинически эта стадия заболевания отличается волнообразным течением с обострениями бронхолегочного процесса по обструктивному типу на фоне ОРВИ.
Тяжесть течения и исходы бронхолегочной дисплазии в ее классическом варианте у недоношенных детей после пролонгированной искусственной вентиляции легких во многом определяются сроками формирования и степенью выраженности фиброза легочной ткани. Определение таких показателей деградации внеклеточного матрикса, как матриксные протеиназы (ММП-1, ММП-2, ММП-9) и их тканевой ингтбитор, позволяет проследить активность коллагенолитического процесса с последующим фиброзированием легочной ткани у детей с БЛД с 1 месяца жизни до 2 лет на всех этапах течения заболевания.
Факторами, которые вносят свой вклад в повреждение незрелой легочной ткани на фоне недостаточной выработки сурфактанта, являются высокие концентрации кислорода и высокое положительное давление при ИВЛ, активирующие продукцию свободных радикалов и ПОЛ с образованием активных форм кислорода (АФК) и цитокинов [104,141]. Под воздействием последних усиливается экспрессия металлопротеиназ, участвующих в разрушении внеклеточного матрикса. Не исключено, что обнаруженная нами высокая протеолитическая активность интерстициальной коллагеназы (ММП-1) и желатиназ (ММП-2 и ММП-9) у детей 3-6 месяцев жизни с БЛД является следствием ИВЛ- ассоциированных воспалительных процессов (трахеобронхиты, пневмонии) и вызвана усиленной продукцией ФНО-а, ИЛ 1, ИЛ 6, ИЛ 8 [2, 27, 37]. Высокая активность коллагенолитических процессов у детей с БЛД отмечается даже на фоне стабилизации состояния и стихания клинических проявлений заболевания к концу первого полугодия жизни.
Информативным критерием ферментативной активности металлопротеиназ является коэффициент их соотношения с уровнем тканевого ингибитора (график 1). Особенно показательным в этом плане является соотношение ММП-9, как основного биомаркера фиброзирования легочной ткани, к ТИММП-2 в группе детей с БЛД, не получивших ЗТС при рождении. При анализе этих показателей выявлено увеличение соотношения ММП-9/ТИММП-2 у больных в возрасте 1-3 месяцев, как по сравнению с детьми второго полугодия жизни (3,64 против 1,73), так и по сравнению с детьми референтной группы (3,64 против 1,96) за счет увеличения содержания ММП-9. Усиление продукции ММП-9 у детей с БЛД в первые 3 месяца жизни указывает на активность коллагенолитических процессов, являющихся начальной стадией развития легочного фиброза в результате дисбаланса системы ММП - ТИММП. Как видно из графика 5 соотношение ММП-9/ТИММП-2 уменьшается по мере стихания остроты бронхолегочного процесса при БЛД и перехода его в хроническую стадию заболевания, не достигая, тем не менее, сбалансированного состояния. Причиной ферментативной активации может являться преморбидный фон, на котором формируется бронхолегочная дисплазия у недоношенных новорожденных с сопутствующим поражением ЦНС и внутриутробным инфицированием. Активный синтез желатиназы (ММП-9) приводит к развитию интраальвеолярного фиброза [185], причем этот процесс поддерживается и на поздних стадиях течения БЛД.
