Введение к работе
Внимание врачей разных специальностей по-прежнему продолжает привлекать круг заболеваний, связанных с нарушением секреции пролактина. Синдром гиперпролактинемии (ГП) - это симптомокомлскс, характеризующийся повышенным уровнем пролактина в крови, как правило, сопровождающийся галактореей, развитием гипогонадизма и последующего бесплодия. До 30% женского и 15-20% мужского бесплодия, в том числе на фоне нелеченного синдрома ГП в подростковом возрасте, ассоциировано с повышенным уровнем пролактина (Дзеранова Л.К., Бармина И.И., 2009). В зарубежной и отечественной медицинской научной литературе имеется большое количество исследований и публикаций, освещающих проблемы синдрома ГП у взрослых. Однако проблема ГП у детей и подростков, особенности клинического течения заболевания, подходы к терапии в зависимости от генеза ПІ в этом возрасте мало изучены (Kubo Т., Furujo М., Mori S. et al., 2007).
Недостаточная осведомленность специалистов о ГП у девочек как распространенной причине нарушений функции яичников объясняет запоздалую диагностику заболевания, дебютирующего в детском и подростковом возрасте. Скудные клинические проявления синдрома ГП и отсутствие типичной симптоматики гипогонадизма у детей и подростков лежат в основе крайней ограниченности сведений об отнюдь нередких случаях ГП в этом возрастном периоде (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.Н., 2004). Пролактин, обладая довольно широким спектром разнообразных функций, обуславливает столь неспецифическую клиническую картину синдрома ГП, что затрудняет как диагностику заболевания, так и оценку частоты встречаемости (Дедов И.И., Петеркова В.А., 2006).
Данные о распространенности пролактнном у детей в литературе ограничены, что связано с редкой встречаемостью у них аденом гипофиза (и в частности пролактином). По данным Т. Mindermann и C.B.Wilson в детском и подростковом возрасте на пролактиномы приходится половина всех случаев гипофизарных аденом, которые, в свою очередь, в этот период в целом составляют не более 2% от всех внутричерепных новообразований (Mindermann Т., Wilson СВ., 1999).
Все без исключения случаи нарушений менструального цикла, задержки полового развития и роста, ожирения у подростков должны быть тщательно изучены, в том числе для исключения синдрома ГП как причины данных патологических состояний (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.Н., 2004). Позднее менархе или аменорея,
4 наблюдающиеся у девочек с ГП, являются факторами риска снижения минеральной плотности кости (МІЖ) и последующего остеопороза.
До момента разработки агонистов дофамина основным методом лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза оставалось хирургическое. Успехи современной фармакологии позволили вплотную подойти к альтернативному решению проблемы лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза, даже в случаях гигантских пролактином. В ходе различных исследований было выявлено, что терапия агонистами дофамина приводит к уменьшению размеров аденом и снижению/нормализации уровня пролактина у большинства больных (Sedda A, Meyer Р, 2011; Bhansali A, Walia R, Dutta Р ct al., 2010). И, несмотря на то, что подходы к лечению этих опухолей у взрослых хорошо изучены и в настоящее время предпочтение отдается медикаментозной терапии каберголином, применение этого препарата у детей ограничено из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности его применения у пациентов детского и подросткового возраста. Эго диктует необходимость дальнейшего изучения и широкого внедрения полученных результатов в клиническую педиатрическую практику, что позволит в дальнейшем в большем проценте случаев воздерживаться от оперативного лечения и уменьшить количество пациентов с послеоперационными осложнениями.
Неопределенным остается раздел, касающийся тактики ведения детей и подростков с вторичными формами ГП. В некоторых случаях вторичных ГП коррекция терапии и компенсация основного заболевания являются достаточными для нормализации уровня пролактина, в отдельных случаях требуется дополнительное назначение агонистов дофамина.
Актуальной проблемой для врачей многих специальностей является лекарственная ГП, когда возникает вопрос о дальнейшей тактике лечения пациентов. К наиболее распространенной группе таких лекарственных средств относятся антипсігхотические препараты. Имеющиеся на настоящий момент литературные данные о проведении коррекционных мероприятий у детей и подростков с психическими заболеваниями и развившейся лекарственной ГП носят единичный характер. Уточнение вопросов, касающихся частоты развития ГП, в определенной степени характерной для каждого из применяемых на сегодняшний день нейролептических препаратов, позволит более взвешенно и дифференцированно назначать терапию и минимизировать развитие побочных эффектов у больных.
Все выше перечисленное обосновывает актуальность данного исследования, направленного на оптимизацию методов диапюстики и разработку критериев
5 дифференцированного подхода к лечению синдрома ГП различного генеза у детей и подростков.
Целью диссертационной работы является оптимизация методов диагностики и лечения синдрома ГП различного генеза у детей и подростков.
-
Выявить возрастные и тендерные особенности синдрома ГП у детей и подростков.
-
Изучить клинико-патогеиетические аспекты синдрома ГП различного генеза у детей и подростков.
-
Исследовать особенности углеводного, жирового и костного метаболизма у детей и подростков с синдромом ГП различного генеза до и после лечения.
-
Провести сравнитслыгую характеристику наиболее часто применяемых антипсихотических препаратов по степени развития ГП у детей и подростков.
-
Оценить эффективность консервативного и хирургического лечения синдрома ГП у детей и подростков.
-
Оптимизировать алгоритм диагностики и лечения детей и подростков с синдромом ГП различного генеза.
-
Определен ряд эндокринных заболеваний у детей и подростков, при которых наиболее часто встречается вторичная ГП.
-
Обоснованы патогенетические механизмы гиперсекреции пролактина при различных эндокринных заболеваниях у детей и подростков.
-
Уточнен спектр аитипсихотических препаратов, в большей степени приводящих к развитию ГП у детей.
-
Установлены показания к медикамеїггозіюму лечению синдрома ГП различного генеза у детей и подростков.
-
Усовершенствованны и сформулированы критерии диагностики и лечения синдрома ГП различного генеза в детском возрасте.
На основании полученных результатов разработаны дополнения к существующим алгоритмам обследования детей и подростков с синдромом ГП различной этиологии.
С целью определения тактики лечения и прогноза заболевания всем детям и подросткам с установленной ГП рекомендовано определять содержание общего и биоактивного пролактина в сыворотке крови.
Всем пациентам с синдромом ГП опухолевого генеза обосновано исследование содержания базального и стимулированного иммунореактивного инсулина (ИРИ), проведение ОПТ с определением индексов инсулинорезистентности (Matsuda, Каго, НОМА).
Доказана клиническая эффективность агониста дофамина каберголина у детей и подростков с синдромом ГП различного генеза.
Полученные данные о способности антипсихотических препаратов вызывать ГП в следующем порядке: тноридашн > перфеназнн = галоперидол > левомспромазин > хлорпромазин > перициазин = хлорпротиксен помогут более дифференцированно подходить к выбору нейролептического средства для лечения.
Результаты исследований могут способствовать педиатрам, детским эндокринологам, детским психиатрам определять тактику ведения пациентов с различными формами ГП. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
-
Пролактинсекретирующие аденомы гипофиза в 14,8% случаев явились причиной патологического повышения уровня пролактина в крови при обследовании 183 детей и подростков с ГП, в том числе в 12,6% случаев это были пролактиномы. Макроаденомы диагностировались в 1,5 раза чаще, чем микроаденомы. Все смешанные аденомы гипофиза (СТГ- и пролактинсекретирующие) были представлены макроадепомами.
-
Начальными клиническими проявлениями ГП опухолевого генеза у девочек являются нарушения менструальной функции (72%) и галакторея (56%), у мальчиков -неврологические и офтальмологические симптомы. ГП вторичного генеза, в том числе лекарственного, как правило, протекает бессимптомно и выявляется случайно.
-
Базальный уровень общего пролакгина был значимо выше у пациентов с макроаденомами (медиана - 4255,5 МЕ/л). При вторичных формах ГП общий уровень пролактина, как правило, не превышает 1500,0 МЕ/л (медиана - 895,5 МЕ/л).
-
Феномен макропролактинемии выявляется у 15% детей и подростков с ГП без достоверных клинических проявлений.
-
Вторичная ГП у детей и подростков с эндокринной патологией наиболее часто диагностируется при ожирении, изолированной или сочетанной соматотропной недостаточности, состоянии после удаления крапиофарингиомы, и сопровождается более стойким повышением уровня пролактина.
-
МІЖ в поясничных позвонках у детей и подростков с ГП опухолевого генеза статистически значимо ниже, чем у пациентов с вторичной ГП.
-
Синдром ГП опухолевого генеза у детей и подростков сопровождается повышением SDS ИМТ: выявлены значимые зависимости между показателями уровня пролактина и SDS ИМТ, ИРИ и индексом атерогеиности. Нормализация уровня пролактина под влиянием терапии каберголином приводиг к снижению SDS ИМТ у детей и подростков, снижению индекса атерогеиности и улучшению липидного профиля.
-
Инсулинорезистентность диагностирована у всех пациентов (100%) со смешанной аденомой гипофиза (СТГ- и нролактинсекретарующей) и у 47% пациентов с пролактиномой.
-
Каберголии является высокоэффективным препаратом первой линии для лечения ГП у детей и подростков как опухолевого, так и неопухолевого генеза. Значимое уменьшение размеров аденомы гипофиза при пролактипомах и нормализация содержания пролактина в крови были достигнуты в 95% случаев при опухолевом генезе заболевания и в 100% случаев при идиопатической ГП (через 12-18 месяцев непрерывного лечения), что сопровождалось регрессией клинических симптомов заболевания.
Основные положения работы внедрены в педиатрическую практику Института детской эндокринологии ФГБУ «ЭНЦ» Минздравсоцразвития РФ, ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздравсоцразвития России, отделений ГУЗ «Детская психиатрическая больница №6» Департамента здравоохранения г. Москвы. Результаты и материалы диссертационной работы применяются в учебно-лекционном процессе при проведении занятий на циклах повышения квалификации детских эндокринологов. ПУБЛИКАЦИИ
По материалам диссертации опубликовано 20 научных работ в центральной медицинской печати и материалах российских и международных конференций, в том числе 10 публикаций в изданиях, рекомендованных Высшей Аттестационной Комиссией. АНТОБАЦИЯ РАБОТЫ
Основные положения диссертационной работы доложены на XIV, XV и XVI конгрессах педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2010, 2011, 2012), на XVII и XVIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2010, 2011), 49th Annual Meeting of the European Society for Pediatric Endocrinology (ESPE) (Прага, 2010), на IV городской научно-практической конференции «Эндокринологические аспекты в педиатрии» (Москва, 2010),
8 на научно-практической конференции педиатров России "Фармакотерапия и диетология в педиатрии" (Казань, 2011), Winter School of European Society for Pediatric Endocrinology (ESPE, Kiev, 2012).
Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из -введения, 3 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 17 отечественных и 314 иностранных источников. Работа иллюстрирована 2 схемами, 24 таблицами, 9 рисунками.
