Введение к работе
Актуальность проблемы.
Метаболический синдром (МС) включает в себя такие конституциональные и метаболические факторы риска развития атеросклероза, как ожирение, артериальная гипертезия (АГ), атерогенная дислипидемия. Благодаря присущим ему нейро-эндокринным, обменным и регуляционным нарушениям МС является фактором риска развития сахарного диабета 2 типа (СД II типа), приводящего к развитию сосудистых осложнений (Бутрова С.А., 2001, Grundi S.M., 2004, Болотова Н.В., 2007). На сегодняшний день эти заболевания занимают лидирующие позиции среди причин стойкой нетрудоспособности и смертности населения России (Вёрткин А.Л., 2008, Стародубова А.В., 2009).
До недавнего времени основным, базовым компонентом МС считалась инсулинорезистентность (ИР) периферических тканей, лабораторное подтверждение которой было обязательным условием (Зимин Ю.В., 1999, Бутрова С.А., 2001). Однако, в последние годы, взгляд на генез МС претерпел существенное изменение (IDF 2005, ВНОК 2007). Большинством авторов в качестве основополагающего критерия диагностики МС предлагается абдоминальное ожирение, ассоциированное со всеми метаболическими изменениями, присущими этому синдрому (Мамедов М.Н., 2005, Сметник В.П., 2007, Zimmet P., 2007).
Имеются данные о связи избытка массы тела, сформировавшегося у детей с последующим развитием у них во взрослом периоде жизни МС (Wang Y., 2006, Gardner D.,2009, Завьялова Л.Г., 2009). Поэтому не вызывает сомнения, что «истоки» МС находятся в детском возрасте (Малявская С.И., 2004, IDF 2007, Леонтьева И.В., 2008).
Несмотря на эпидемический характер роста ожирения среди детей, проведение крупномасштабных исследований по распространенности МС среди детей и подростков затруднено вследствие отсутствия единого мнения по поводу использования тех или иных диагностических критериев в педиатрической практике. Кроме того, недостаточно изучены взаимосвязи типов ожирения у детей с комплексом обменных и регуляционных процессов, характерных для МС у взрослых.
Поэтому, ранняя диагностика МС у детей с ожирением до сих пор является не разрешённой задачей, особенно в ситуации отсутствия полного набора рекомендуемы диагностических признаков.
В связи с этим особую актуальность приобретает изучение взаимосвязи генетических факторов, определяющих предрасположенность к развитию основных нарушений, свойственных МС с комплексом клинических, метаболических и средовых факторов у детей с ожирением (Garcia E.A.,2003, Чазова И.Е., 2008, Сидоренко Б.А., 2009). Перспективным направлением является исследование структурных особенностей генов, принимающих участие в регуляции массы тела и артериального давления (АД), и генного кластера, определяющего обмен триглицеридов (ТГ) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и ассоциированных с развитием маркерных для МС атерогенных нарушений липидного обмена.
Цель исследования:
На основании клинико-генетического анализа у детей с ожирением разработать рекомендации по формированию группы высокого риска развития метаболического синдрома для осуществления ранней профилактики ассоциированных с ним заболеваний.
Задачи исследования.
1. Изучить структуру наследственной отягощенности и выявить детей, имеющих родственников первой и второй степеней родства, страдающих сахарным диабетом 2 типа, ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями.
2. Провести комплексное клинико-лабораторное обследование детей с ожирением и с нормальной массой тела и установить распространенность основных клинических и биохимических проявлений метаболического синдрома и их взаимосвязь в обследованных группах.
3. Провести молекулярно-генетическое тестирование полиморфизма апопротеиновых генов: S19W ApoA5, G-75А ApoA1, SstI ApoC3, Е2/Е3/Е4 ApoЕ, а также I/D полиморфизма гена ACE, W/R гена ADRB3 и изучить частоту аллелей и распределение генотипов и их сочетаний у детей с ожирением.
4. Сопоставить результаты молекулярно-генетического тестирования изученных генов с данными наследственного анамнеза, клиническими и лабораторными показателями у обследованных детей и изучить их взаимосвязь.
5. На основании полученных результатов разработать алгоритм формирования группы риска детей по развитию МС и программу профилактики ранней манифестации синдрома.
Научная новизна.
Впервые проведено комплексное анамнестическое, клинико-биохимическое и генетическое обследование детей в возрасте от 6 до 18 лет, имевших ожирение. Установлены наиболее распространённые факторы риска (наследственные и средовые) развития ожирения и других компонентов МС в детском и подростковом возрасте. Определена и доказана роль абдоминального типа ожирения, его продолжительности и степени выраженности при формировании присущих МС нарушений у детей. Показано, что дети, страдающие ожирением, находятся в группе высокого риска по развитию МС, так как у 1/3 из них уже имеются все необходимые критерии для диагностики этого синдрома (по версии IDF 2007). Впервые у детей и подростков с ожирением проведена оценка структурных особенностей широкого спектра генов, принимающих участие в регуляции массы тела и АД (W/R ADRB3 и I/D ACE), и генного кластера, определяющего обмен ТГ и ЛПВП и ассоциированных с развитием маркерных для МС атерогенных нарушений липидного обмена (S19W ApoA5, G-75А ApoA1, SstI ApoC3, Е2/Е3/Е4 ApoЕ), влияющих на клиническое проявление ведущих компонентов МС. Установлена частота аллелей и распределение генотипов данных генов. Впервые изучена и проанализирована взаимосвязь полиморфизмов исследованных генов с данными наследственного анамнеза, клиническими и лабораторными показателями у обследованных детей.
Практическая значимость.
В результате проведённого комплексного анамнестического, клинико-лабораторного и генетического обследования детей с ожирением определён необходимый перечень диагностических манипуляций, позволяющих формировать группу риска развития МС среди детей. Доказана значительная роль фактора избытка массы тела в формировании свойственных для МС нарушений. Показана эффективность внедрения анализа генного кластера, ответственного за регуляцию массы тела, артериального давления, метаболизма липидов и углеводов (I/D ACE; S19W ApoA5; G-75А ApoA1; SstI ApoC3; Е2/Е3/Е4 ApoЕ; W/R ADRB3). На основании анализа выявленных устойчивых сочетаний анамнестических, конституциональных, метаболических и молекулярно-генетических факторов риска развития МС у детей с ожирением разработан алгоритм по раннему определению предрасположенности и установлению степени риска развития МС у детей и подростков. Предложена доступная в условиях широкой сети педиатрических медицинских учреждений схема индивидуальной, пошаговой диагностики и принцип адекватных и своевременных лечебно-профилактических мероприятий, направленных на предотвращение развития МС и его осложнений.
Внедрение в практику результатов исследования.
Результаты исследования используются при проведении семинарских занятий со студентами старших курсов на кафедре детских болезней №1 ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, в практике 23 терапевтического и 6 эндокринологического отделений Морозовской детской городской клинической больницы г. Москвы, в отделе патологии сердечно-сосудистой системы ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий», в консультативно-диагностическом центре СПб ГПМА г. Санкт-Петербург, в консультативно-диагностическом медико-генетическом центре г. Санкт-Петербург.
Апробация работы.
Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании кафедры детских болезней №1 педиатрического факультета РГМУ. Основные результаты работы представлены на научно-практической конференции «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Москва 2007г.); VII и VIII международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва 2007, 2008 г.); XI и XVI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва 2007, 2009 г.); II городской, научно-практической конференции «Эндокринологические аспекты в педиатрии» (Москва 2007г.); «Российском национальном Конгрессе кардиологов» (Москва 2007, 2008 г.); Всероссийском конгрессе "Детская кардиология 2008" (Москва 2008г.); VII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва 2008 г.); научно-практической конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» (Москва 2008 г.); международной конференции «European Human Genetics Conference» (Барселона 2008 г.); международном конгрессе «3rd Europaediatrics Congress» (Стамбул 2008 г.); международном конгрессе «XX International Congress of Genetics» (Берлин 2008 г.); международном конгрессе «2nd Congress of the European Academy of Paediatrics» (Ницца 2008 г.); XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2009г.), XI Всероссийском Конгрессе диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье» (Москва 2009г.).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 2 в центральной печати и 4 в зарубежных источниках.
Структура и объём диссертации.
Диссертационная работа состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Работа изложена на .. страницах машинописного текста, содержит .. таблиц, .. рисунков. Библиографический указатель включает .. работ, из них .. отечественных и .. зарубежных источников.
