Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время отмечается тенденция к увеличению численности пациенток с гормонозависимыми опухолями репродуктивной системы. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женской половой сферы первое место занимает рак эндометрия (Чиссов В.И., Старинский В.В. и др., 2001). По данным международного агентства по изучению рака, стандартизованный показатель заболеваемости раком тела матки в экономически развитых странах в 2000 году составляет 15,5%ооо, а в России - 12,6%ооо (Старинский В.В. и др., 2001).
Существуют сведения, что при гормонозависимых злокачественных новообразованиях женских половых органов развиваются выраженные иммунные нарушения. Так, например, при раке эндометрия отмечаются существенные нарушения Т-клеточного иммунитета, проявляющиеся снижением функции вилочковой железы, появлением в циркуляции незрелых Т-клеток, нарушением баланса субпопуляций Т-лимфоцитов, а именно активацией супрессоров и угнетением хел-перов, снижением NK-активности (Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г., 1995). В связи с выявленными изменениями иммунного статуса в программу лечения рака эндометрия целесообразно включать препараты корригирующие иммунитет и активирующие гемопоэз (Иванова А.Т., Иванов И.А., 1995). Иммунокоррекция позволяет улучшить общее состояние больных, предотвратить наступление цитопении, снять явления вторичного иммунодефицита, провести требуемое количество курсов полихимиотерапии, значительно снизить риск появления метастазов. При развитии устойчивости к лолихимиотерапии в процессе лечения иммунокоррекция способствует восстановлению чувствительности к противоопухолевым средствам (Кузнецов В.П., Коробкова Л.И. и др., 1997, Гершанович М.Л. и др., 1998).
В настоящее время имеются эффективные иммуномодуляторы, которые могут быть использованы в качестве средств иммунологического сопровождения при проведении комплексного лечения злокачественных новообразований. Одними из наиболее перспективных препаратов для применения в онкологической практике являются отечественные индукторы интерфероногенеза, в том числе циклоферон, амиксин, имунофан и ликопид. Циклоферон индуцирует высокие титры интерферона в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы; стимулирует стволовые клетки костного мозга, увеличивая образование гранулоцитов; активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки; нормализует баланс между Т-хелперами и Т-су-прессорами (Левин А.Г., 1996, Сурков К.Г., Берштейн Л.М. и др.,1996, Ершов Ф.И. и др., 1999, Романцов М.Г., Аспель Ю.В., 2000). В экспе-
риментах на животных была показана противоопухолевая активность циклоферона при карциноме Эрлиха и лейкозе у мышей, а также при лимфосаркоме Плисса у крыс (Ершов Ф.И., Романцов М.Г., Коваленко А.Л. и др., 1999). Другим индуктором интерфероногенеза является имунофан - производное активного участка тимопоэтина (Лебедев В.В., Шеметова Т.М., 1998). Наряду с иммуномодулирующей активностью имунофан обладает выраженными антиоксидантными свойствами. Амиксин стимулирует образование в организме интерферонов а, р и у-типов; активирует стволовые клетки костного мозга; в зависимости от дозы усиливает антителообразование; активирует макрофаги и цитотоксические ЕК-клетки; увеличивает содержание противовоспалительных цитокинов; восстанавливает соотношение Т-хелпе-ры/Т-супрессоры (Турьянова М.Х.,1999). Способностью активировать интерфероногенез обладает также ликопид - глюкозаминилмурамил-дипептид, представляющий собой основной повторяющийся фрагмент клеточной стенки практически всех известных бактерий. Главной мишенью ликопида в организме являются клетки моноцитарно-макрофагальной системы. Препарат, активируя макрофаги и моноциты, повышает активность лизосомальных ферментов, образование активных форм кислорода, поглощение и киллинг микробов, цитотоксические свойства по отношению к вирусинфицированным и опухолевым клеткам, экспрессию HLA-DR-антигенов, синтез цитокинов (ин-терлейкина-1, фактора некроза опухоли, колониестимулирующего фактора и др.). Усиление синтеза ИЛ-1 и экспрессии HLA-DR-антигенов на моноцитах ведет к стимуляции гуморального и клеточного иммунных ответов. Ликопид способствует усилению цитотоксических свойств лимфоцитов, естественных киллеров и моноцитов, активирует фагоцитоз и стимулирует лейкопоэз. Вместе с тем данные экспериментов показывают наличие у препарата отчетливого противоопухолевого эффекта (Пинегин В.В. и др., 1998, Яздовский В.В., 1999).
Оценка возможности использования отечественных иммуномо-дуляторов в качестве средств иммунологического сопровождения лечения онкологических заболеваний, в том числе органов женской половой сферы, является весьма актуальной, так как дорогостоящие иммуномодуляторы зарубежного производства недоступны большинству пациентов.
Цель работы. Повышение эффективности лечения и улучшение качества жизни больных раком эндометрия за счет снижения осложнений от проведения химиолучевой терапии в результате применения иммунокорригирующей терапии.
Задачи исследования. Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие конкретные задачи:
-
Проанализировать особенности иммунного статуса, процессов эндогенного ауторозеткообразования и ферментативной активности лейкоцитов крови больных раком эндометрия.
-
Оценить в процессе динамического наблюдения частоту и тяжесть химиолучевых осложнений, а также качество жизни больных раком эндометрия при проведении общепринятой методики лечения.
-
Изучить влияние отечественных синтетических индукторов ин-терфероногенеза, препаратов тимуса и их аналогов на состояние иммунитета, процессов эндогенного ауторозеткообразования, ферментативной активности лейкоцитов крови, частоту и тяжесть осложнений лучевой и лекарственной терапии рака эндометрия.
-
Дать оценку качества жизни больных раком эндометрия при использовании иммунологического сопровождения стандартной схемы лечения.
-
Установить влияние иммунокорректоров на эффективность, качество и сроки проведения запланированного лечения
-
Провести сравнительный анализ эффективности новых отечественных иммуномодуляторов в качестве средств иммунологического сопровождения комплексного лечения больных раком эндометрия.
Научная новизна. Проведено изучение иммунного статуса больных атипической гиперплазией и раком эндометрия с учетом стадии заболевания. Получены сведения о том, что изменения иммунного статуса больных раком эндометрия в большинстве коррелируют со стадией процесса. Изучено влияние новых отечественных иммуномодулирующих средств на иммунный статус больных раком эндометрия с различными стадиями опухолевого процесса. Показано, что применение имунофана, ликопида, циклоферона и амиксина в качестве средств иммунологического сопровождения комплексного лечения рака эндометрия, повышает продолжительность и качество жизни пациенток, достоверно снижает тяжесть, а также частоту лучевых и лекарственных осложнений. Исследованы особенности процессов внутрисосудистого ауторозеткообразования лейкоцитов крови больных атипической гиперплазией и раком эндометрия и влияние на эти процессы различных иммуномодуляторов. Установлено, что индукторы интерфероногенеза (ликопид и амиксин) обладают способ-
ностью восстанавливать розеткообразующую способность нейтрофи-лов и моноцитов крови больных раком эндометрия. Выявлено, что при раке эндометрия отмечается существенное снижение уровня сх-на-фтилацетатэстеразы в лимфоцитах крови и миелопероксидазы в ней-трофилах, включение иммуномодуляторов в комплексное лечение уменьшает выраженность нарушений ферментативной активности лейкоцитов крови больных.
Практическая значимость работы. Выявленные иммунные и биохимические изменения в крови больных раком эндометрия, могут служить дополнительными критериями оценки динамики состояния больных раком эндометрия.
Выявленная эффективность препаратов имунофана, ликопида и циклоферона - является обоснованием для рекомендации использования их в клинике в процессе комбинированного и комплексного лечения.
Новые отечественные иммуномодуляторы не уступают по эффективности своим зарубежным аналогам, не являются дорогостоящими и имеются в свободной продаже в аптечной сети, а, следовательно, доступны широкому кругу больных.
Полошений, выносимые на защиту:
-
Имунофан, ликопид, циклоферон и амиксин уменьшают частоту и тяжесть лучевых и химиотерапевтических осложнений, увеличивают продолжительность и повышают качество жизни больных раком эндометрия, способствуют соблюдению запланированного лечения, снижают сроки восстановительного периода после проведенной терапии и уменьшают число пациенток нуждающихся в мерах социальной защиты и реабилитации.
-
Современные отечественные иммуномодуляторы - имунофан, амиксин, циклоферон и ликопид оказывают корригирующее влияние на иммунный статус больных раком эндометрия, превосходя по многим критериям Т-активин и препарат а-интерферона - ви-ферон.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000), на областных конференциях акушеров-гинекологов (Тверь, 1998, 1999, 2000, 2001), на заседании ученого совета РНПЦ «Гидробиос» (Москва, 2000), на конференции клинических и экспериментальных подразделений МНИОИ им. П.А. Герцена 31.01.2002 г.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ в центральной печати, областных изданиях, опубликованы методические рекомендации для врачей, 2 рационализаторских предложения.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 217 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы посвященной материалам и методам, 2-х глав, в которых представлены собственные результаты и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 187 отечественных и 216 иностранных источников. Диссертация содержит 29 рисунков, 25 таблиц.
