Введение к работе
Актуальность проблемы
Среди онкоурологических заболеваний рак мочевого пузыря (РМП), рак предстательной железы (РПЖ) и рак почки (РП) составляют разные доли, темпы прироста, но общим является то, что проблема их лечения далека от разрешения. В разных странах, а иногда и в различных клиниках одной страны существуют отличные лечебные подходы с применением тех или иных методов лечения. По данным ВОЗ отмечается ежегодная тенденция к росту заболеваемости РМП, РПЖ и РП, а по темпам прироста за последние 10 лет РП опережает все остальные нозологии. Другой особенностью последних лет является снижение возраста заболевших, в том числе и РПЖ. Все чаще онкоурологические заболевания встречаются у людей трудоспособного возраста, что делает актуальной проблему разработки новых подходов к лечению с обеспечением не только качества жизни, но и с возможностью выполнения органо-сберегающих операций. Выполнение экономных операций, стремление воздействовать на оккультные метастазы, внедрение в клиническую практику активных цитостатиков для лечения каждой из нозологии приводит к закономерному включению в комплекс лечебных мероприятий дополнительного и возможно более раннего системного воздействия.
Идеальным подходом к лечению неоспоримо является подбор лекарственной терапии на основании индивидуальных факторов прогноза течения заболевания и эффективности лечения. Несмотря на серьезные успехи молекулярной биологии и разработки новых видов лекарственных средств, сегодня преждевременно говорить о возможности формирования индивидуальной программы лечения каждого пациента. Возможно, на современном этапе развития онкологии наиболее важно определить последовательность и объем лечебных мероприятий, рациональность сочетания локальных и системных методов
лечения. Неоправданное увеличение объема лечения также может принести вред больному, как и его недолечивание. В связи с этим актуален поиск маркеров, позволяющих вовремя определить возобновление опухолевого процесса на доклинической стадии, что позволит более эффективно провести необходимую терапию. Иногда речь может идти не только о своевременном начале лекарственной терапии, но иногда и хирургическом вмешательстве по удалению изолированных метастатических очагов, что может в ряде случаев заменить системное воздействие при малочувствительных вариантах опухолей, в частности РП, или увеличить эффективность проводимой терапии за счет удаления основного опухолевого массива.
Стремление к более раннему началу системного воздействия определяется дополнительно тем, что благодаря хорошему общему состоянию больных, имеющих ограниченный опухолевый процесс и еще не получавших никакого противоопухолевого лечения, неоадъювантная терапия является менее токсичной. Кроме того, при современном уровне развития медицины существует возможность создания всех условий для более комфортного проведения лекарственной терапии. Это означает применение антиэметиков, колониестимулирующих препаратов, позволяющих справится с явлениями угнетения кроветворения, назначение бисфосфонатов при поражении костей, а также использование цитостатиков одной группы, но с разными профилями токсичности, что позволяет проводить лечение у больных со снижением функции органов без снижения эффективности лекарственного воздействия, а также таблетированных средств, дающих возможность проведения лечения в амбулаторных условиях.
По данным ВОЗ рак мочевого пузыря (РМП) в структуре онкологических заболеваний составляет около 4%, занимая лидирующее место (70%) среди опухолей мочевого тракта и второе место среди опухолей мочеполовой системы. Ежегодно регистрируется более 73 000 новых случаев заболевания в Европе и более 60 000 в США, а умирает в мире от РМП около 132 000 человек в год. (Jemal А., 2005). В 2005 году в Российской Федерации число больных с впервые
установленным диагнозом составило 11939 человек, а прирост заболеваемости за 10 лет в абсолютном выражении превысил 2500 человек. На конец 2005 года в онкологических учреждениях Российской Федерации под наблюдением находились 65339 больных РМП, и лишь 29502 (45,2%) из них в течение 5 лет. (Чиссов В.И., 2006).
Инвазивный РМП, на долю которого на момент первичного установления диагноза приходится около 30% опухолей этой локализации, характеризуется исходно агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом с высоким риском раннего возникновения экстраорганных очагов заболевания. Если больным инвазивным РМП не проводить противоопухолевого лечения, то более 85% из них умрут в течение ближайших 2 лет от прогрессирования процесса (Borden L.S., 2003). Кроме того, несмотря на потенциальную курабельность инвазивного РМП, при использовании только оперативного лечения, у половины оперированных больных развиваются отдаленные метастазы, и они погибают от прогрессирования заболевания.
Syed М. было показано, что даже при выполнении больным радикальной цистэктомии, 5-летняя выживаемость при поражении регионарных лимфатических узлов составляет 15-20% и не превышает 35-40% при микроскопическом поражении 1 лимфатического узла со стороны поражения (Syed М., 2002).
Как правило, инвазивный уротелиальный рак является высоко злокачественной опухолью с быстрым темпом распространения на более глубокие слои органа, паравезикальную клетчатку, прилежащие структуры малого таза. При увеличении инвазии прогрессивно возрастает частота вовлечения в процесс регионарных лимфатических узлов (Stein J.P., 2001; Poulsen A.L., 1998; Viewig, 1999; Leissner, 2004).
На сегодняшний день в США и большинстве европейских стран радикальная цистэктомия с билатеральной лимфадензктомией является стандартом лечения инвазивного РМП. Однако, несмотря на такой обширный
объем оперативного вмешательства, у половины оперированных больных в течение ближайших 2 лет развиваются отдаленные метастазы (Syed М., 2002).
В России нет единого мнения об объеме хирургического вмешательства при инвазивном РМП. Усовершенствование хирургической техники привело к расширению возможности выполнения больным ортотопического замещения мочевого пузыря с сохранением произвольного мочеиспускания, что, несомненно, улучшило качество жизни больных, подлежащих цистэктомии. В ряде клиник наряду с радикальной цистэктомиеи достаточно широко выполняется чрезбрюшинная резекция мочевого пузыря при степени распространенности опухоли T2N0M0. В послеоперационном периоде этим больным назначается химиотерапия. Но химиотерапия может быть использована как после операции (адъювантная химиотерапия), так и до хирургического вмешательства (неоадъювантная химиотерапия). Ответ опухоли на проведенную неоадъювантную химиотерапию с последующим оперативным вмешательством является значимым прогностическим фактором в отношении выживаемости (Splinter Т.Д., 1992).
Рак предстательной железы (РПЖ) занимает 2 место в структуре онкологической заболеваемости и смертности у мужчин в США и странах Западной Европы. Увеличение продолжительности жизни в большинстве экономически развитых стран создают тенденцию к общемировому старению населения и опосредованно к росту заболеваемости. В США в 2006 году выявлено 234460 новых случаев РПЖ, а 27350 больных умерли от этого заболевания (ACS, 2006). Необходимо отметить, что наблюдается исключительно быстрый прирост ежегодной заболеваемости РПЖ, составляющий 3% в год. Такая динамика позволяет прогнозировать удвоение количества регистрируемых случаев к 2030 году. Наиболее высокие показатели заболеваемости зарегистрированы у лиц старше 65 лет (81% случаев).
В России по величине темпа прироста РПЖ выходит на 2 место (прирост 63,9%), уступая только раку почки (прирост 66,1%). Смертность от РПЖ
составляет 2,9% и занимает 2 место после рака легкого среди прочих онкологических заболеваний (Чиссов В.И., 2006). Около 90% больных генерализованным РПЖ имеют костные метастазы. На протяжении многих лет стандартом лечения данной категории больных оставалась комбинация митоксантрона и преднизолона, которая позволяла добиться у 30% больных, имеющих болевой синдром в костях, уменьшения уровня болей. При этом не отмечается никакого влияния на продолжительность жизни по сравнению с симптоматической терапией (Tannock I.F., 1996; Kantoff P.W., 1999). В 2004 году были опубликованы результаты 2 рандомизированных международных исследований, продемонстрировавших преимущества лечебных комбинаций с включением доцетаксела, впервые позволивших не только добиться непосредственного лечебного эффекта, но и увеличить продолжительность жизни больных (Eisenberg М.А., 2004; Petrylak D.P., 2004). Ряд авторов изучали эффективность комбинаций на основе другого препарата из группы таксанов -паклитаксела (Berry W., 2001; Hudes G.R., 2001).
ПСА является надежным опухолевым маркером как для диагностики РПЖ, оценки эффективности проводимого лечения, так и для раннего выявления прогрессирования заболевания. Повышение уровня ПСА на фоне проводимого лечения не всегда означает его неэффективность. Одной из причин может являться повышение дифференцировки опухолевых клеток в процессе лекарственной терапии. При обратной ситуации, когда отмечается нарастание анаплазии опухолевых клеток, уровень ПСА может снижаться, что связано с потерей способности таких клеток синтезировать ПСА.
Доля рака почки (РП) в структуре онкологических заболеваний невелика, около 3%, однако четко прослеживается ежегодная тенденция к росту заболеваемости. Так, в США в 2006 году было зарегистрировано 38890 новых случаев заболевания, а число умерших от этой патологии составило 12840 человек (Jemal А., 2006). За прошедшие 50 лет заболеваемость и смертность от РП в США увеличились на 126% и 37%, соответственно. В России в 2005 году впервые РП диагностирован у 8778 человек, а прирост заболеваемости за 10 лет
составил 66,1% (Чиссов В.И., 2006). РП регистрируется у мужчин в 2 раза чаще, чем у женщин. Наибольшее число случаев заболевания РП наблюдается с 4 по 6 декаду жизни, хотя РП может встречаться в любом возрасте. К моменту постановки диагноза около 20%-30% больных имеют отдаленные метастазы. У 25% диагностируется местно-распространенный процесс. Однако у одной трети из числа этих пациентов в послеоперационном периоде наблюдается прогрессирование заболевания с появлением отдаленных метастазов. Пятилетняя выживаемость больных, перенесших нефрэктомию при локализации опухоли в пределах почечной паренхимы (Т1-Т2), превышает 80%. Вовлечение в опухолевый процесс почечной вены при отсутствии поражения лимфатических узлов не оказывает влияния на показатель выживаемости. Поражение лимфатических узлов или распространение опухоли за пределы капсулы органа сопровождается снижением показателя 5-летней выживаемости до 10%-25%. Средняя продолжительность жизни больных с метастатическим процессом составляет 1 год, а показатель 5-летней выживаемости колеблется от 0% до 10%. Это является отражением недостатка эффективных лекарственных средств системного воздействия. РП обладает устойчивостью к цитостатическим и гормональным препаратам. Эффективность применения химиотерапевтических средств не превышает 10% (Motzer R.J., 1997). Наиболее часто из цитостатиков используются препараты фторпиримидинового ряда. Иммунотерапия с применением для этой категории больных препаратов интерлейкина-2 (ИЛ-2) и интерферона альфа (ИФА) позволяет достичь объективного ответа у 10%-20% больных (Motzer R.J., 1997). Механизм противоопухолевого действия интерферонов не до конца известен, но считается, что он состоит в стимуляции фагоцитоза, который осуществляют макрофаги, активации Т-лимфоцитов и непосредственном цитотоксическом действии на опухолевую клетку. Применение рекомбинантного ИФН а в режиме монотерапии при метастатическом РП оценивалось в исследованиях разных авторов (Savane P.D., 1995; Steineck G, 1990; Ritchie, 1998). Одной из попыток очередной оценки вклада цитостатиков
в лечение генерализованного РП явилось, опубликованное в 2003 году исследование Wenzel С. с соавторами, в котором оценивалась эффективность капецитабина в монотерапии и в комбинации с иммунотерапией. К сожалению, режим комбинированной терапии не был единообразным для всех пациентов, что не позволяет провести адекватный анализ эффективности этого вида лечения.
Необходимость анализа факторов, определяющих течение процесса, и
оценка эффективности используемых лечебных подходов в лечении
резектабельных форм РМП, гормонально-рефрактерного РПЖ, а также
метастатического РП обуславливают актуальность избранной темы
исследования.
Цель исследования:
Разработка новых подходов к лечению резектабельных форм инвазивного РПМ с целью сохранения органа на основе факторов индивидуального прогноза, а также улучшение результатов лечения генерализованного гормоно-рефрактерного рака предстательной железы и рака почки путем разработки вариантов комплексной лекарственной терапии с использованием современных лекарственных средств.
Задачи исследования:
Изучить непосредственную эффективность комбинации химиопрепаратов гемцитабин и цисплатин, гемцитабин и оксалиплатин у больных местно-распространенным РМП в качестве неоадъювантного воздействия.
Оценить сроки возникновения рецидива заболевания у групп больных, получавших различные варианты комбинированного лечения, а также токсические реакции при проведении комбинированной химиотерапии
препаратами гемцитабин и цисплатин/оксалиплатин. На основании полученных данных разработать показания к назначению неоадъювантной и адъювантной ПХТ.
Разработать схемы лекарственной терапии на основе таксановых производных для лечения ГРРПЖ.
Оценить уровень объективного ответа и продолжительность жизни больных гормонально-рефрактерным раком предстательной железы, а также изучить токсические реакции при проведении различных вариантов химиотерапии.
На собственном материале оценить эффективность комбинированной терапии с включением современного таблетированного туморактивируемого цитостатика капецитабина и иммунотерапии препаратами группы интерферонов у больных метастатическим раком почки, назначаемой в качестве 1 линии лечения.
Изучить длительность периода до прогрессирования заболевания и продолжительность жизни больных, ответивших на лечение, а также оценить токсические реакции изучаемой лечебной схемы.
Оценить прогностическую значимость опухолевых маркеров при онкоурологических заболеваниях в качестве раннего метода диагностики рецидива болезни в процессе динамического наблюдения, а также в процессе лекарственной терапии с целью своевременного прекращения лечения при его неэффективности.
Научная новизна
Новизна проведенного исследования состоит в том, что разработаны новые подходы к определению лечебной тактики больных инвазивным РМП путем комбинации хирургического и лекарственного методов лечения.
Впервые в отечественной онкологии комбинация гемцитабина и производных платины изучена у больных местно-распространенным РМП, подлежащих радикальному хирургическому лечению. Установлено, что при глубине инвазии опухоли Т2 и выше проведение комбинированного лечения в последовательности 2 курса ПХТ + операция + 3 курса ПХТ имеет преимущество перед последовательностью операция + 5 курсов ПХТ по показателям общей и безрецидивной выживаемости, а также времени до возникновения рецидива. Показано, что у больных с почечной патологией замена цисплатина на оксалиплатин в схеме лекарственной терапии при РМП не приводит к снижению клинического и морфологического эффекта.
Предложены варианты лекарственной терапии больных гормонально рефрактерным РПЖ на основе таксановых производных, применяемых в качестве 1 линии лечения. При сравнении непосредственной эффективности лечебных схем, токсических реакций, а также оценки продолжительности жизни больных установлено, что наиболее эффективными являются различные режимы доцетаксела. Показано, что благоприятный профиль токсичности регистрируется при еженедельном режиме введения доцетаксела. Зафиксировано, что при гормонально рефрактерном РПЖ увеличение уровня опухолевого маркера ПСА после 2 курса лечения по сравнению с исходным уровнем не является критерием прогрессирования заболевания. Однако при дальнейшем росте ПСА опухоль должна быть расценена как химиорезистентная.
Показано, что проведение химиоиммунотерапии интерфероном а и капецитабином при генерализованном раке почки наиболее часто позволяет
добиться частичной регрессии процесса, в особенности при изолированном поражении легких. При длительном сохранении достигнутого эффекта и ограниченном числе метастатических очагов целесообразно через год после завершения лекарственного лечения рассматривать вопрос о хирургическом удалении метастазов.
Практическая значимость
Проведенное исследование явилось объективным доказательством целесообразности осуществления комплексного подхода в лечении операбельного инвазивного РМП с использованием хирургического и лекарственного компонентов лечения как подхода, повышающего эффективность лечения местно-распространенного РМП, позволяющего увеличить длительность безрецидивного периода и продолжительность жизни больных. Разработка показаний для назначения неоадъювантной и адъювантной ПХТ в зависимости от факторов прогноза, позволяет оптимизировать объем адекватной для каждого пациента терапии и увеличить безрецидивную и общую выживаемость.
Разработка схем лекарственной терапии на основе таксановых производных на собственном материале позволила продемонстрировать улучшение результатов лечения гормонально-рефрактерного рака предстательной железы в сравнении с существующим современным стандартом с точки зрения объективного ответа и продолжительности жизни.
Оценка эффективности современной комбинации капецитабина и интерферона а при генерализованном раке почки позволила на собственном материале оптимизировать 1 линию лечения данной категории больных, в связи с отсутствием в настоящее время общепринятых стандартов.
Положения, выносимые на защиту
При РМП T2-3N0M0 комбинированное лечение в последовательности 2 курса ПХТ + операция + 3 курса ПХТ имеет преимущество перед последовательностью операция + 5 курсов ПХТ при общем равном количестве курсов лекарственной терапии.
При ГРРПЖ в качестве 1 линии терапии различные режимы монотерапии доцетаксела эффективнее двухкомпонентных комбинаций и имеют более благоприятный профиль токсичности.
При ГРРПЖ увеличение уровня ПСА после 2 курсов лечения по сравнению с исходным не является критерием прогрессирования заболевания.
Достижение стойкой регрессии метастатических очагов на фоне химиоиммунотерапии при генерализованном РП определяет возможность применения комбинированного подхода с проведением хирургического этапа лечения.
Апробация работы
Результаты исследования доложены на VI Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 2005), IX Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2005), IV съезде онкологов и радиологов СНГ (Баку, 2006). Апробация диссертации состоялась 17.06.2008 на межотделенческой клинической конференции в МНИОИ им. П.А. Герцена.
Внедрение результатов исследования в практику
Полученные результаты исследования внедрены в клиническую работу МНИОИ им. П.А. Герцена. Научные положения и практические рекомендации, разработанные в диссертации, используются при проведении сертификационных циклов и курсов повышения квалификации на кафедре онкологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 9 статей в центральной медицинской печати, утверждено пособие для врачей и усовершенствованная медицинская технология.
Объем и структура диссертации
Материалы диссертации изложены на 267 страницах машинописного текста, иллюстрированы 52 таблицами и 17 рисунками. Диссертация состоит из введения, 3 глав, каждая из которых посвящена отдельной нозологии и содержит обзор литературы, собственные материалы и заключение. Кроме того, диссертация включает выводы, практические рекомендации, указатель литературы, содержащий 200 источников.
![Роль СВЧ-гипертермии в паллиативном лечении больных раком предстательной железы и рецидивами рака мочевого пузыря [Электронный ресурс]](/i/i/4431/177751.png "Роль СВЧ-гипертермии в паллиативном лечении больных раком предстательной железы и рецидивами рака мочевого пузыря [Электронный ресурс] Козлов Андрей Александрович")