Введение к работе
Актуальность проблемы
Злокачественные опухоли головы и шеи в структуре онкологической заболеваемости составляют 20% (Чиссов В.И. и др. 2011, Заридзе Д.Г. 2005). В 60% наблюдений диагностируются распространенные формы плоскоклеточного рака орофарингеальной области, характеризующиеся опухолью значительного размера с распространением на окружающие структуры шеи с/без метастазов в регионарные лимфатические узлы и/или отдаленными метастазами (III,IV стадии). Отдаленные результаты лечения этой группы больных остаются неудовлетворительными, поскольку 5-летняя выживаемость при III стадии составляет 20-50%, при IV стадии не превышает 10-30% (Sbantz S.P.et al, 2001). Несмотря на доступность опухолей органов полости рта и ротоглотки для визуального осмотра и совершенствование методов диагностики, более двух третей больных к моменту установления диагноза имеют распространенный опухолевый процесс. Если пятилетняя выживаемость больных раком органов полости рта и ротоглотки без учета стадий колеблется от 13% до 40%, то по сводным статистическим данным трехлетняя выживаемость при III стадии достигает лишь 33%, а при IV — 10,9% (Bourhis J., Etessami A. 2005).
Традиционное лечение больных распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) предполагает хирургическое удаление опухоли и/или лучевую терапию, которая при невозможности выполнения операции, используется как самостоятельный метод. В случае комбинированного лечения 5-летняя выживаемость при I-II стадиях 65-80%, а у больных, отказавшихся от операции и подвергшихся только лучевой терапии, этот показатель не превышает 18%, а медиана выживаемости-13,3 месяцев. В 60-70% наблюдений после проведенного ранее хирургического или лучевого лечения у больных ПРГШ развиваются рецидивы и/или отдаленные метастазы (Marcial V.A.,Pajak T.F.,1985, Etessami A. 2005). В связи с этим все больше возрастает роль системного лечения. Применение неоадъювантной химиотерапии позволяет во многих случаях избежать калечащих операций, большинство из которых носит расширенно-комбинированный характер, что зачастую приводит к значительным функциональным нарушениям и обширным дефектам челюстно-лицевой зоны и требует выполнения сложных реконструктивных операций. Это показывает насколько данная проблема актуальна, от ее решения зависит сохранение или восстановление качества жизни пациентов.
В последнее десятилетие наряду с традиционными методами системного лечения распространенных солидных опухолей активно исследуется и уже находит свое применение на практике новое направление - таргетная терапия. Таргетные препараты воздействуют на опухоль опосредованно, через молекулы-мишени, находящиеся в опухолевой ткани. Одной из таких мишеней является рецептор эпидермального фактора роста (Epidermal Growth Factor, EGFR/Her-1). Его гиперэкспрессия выявлена во многих эпителиальных опухолях, а при плоскоклеточном раке головы и шеи она отмечается в 80 - 100% случаев (Vermorven J.B., 2007).
Одним из первых таргетных препаратов, прицельно воздействующих на EGFR/Her-1, стал пероральный препарат гефитиниб (ИРЕССА). Данный препарат относится к высокоспецифичным ингибиторам тирозинкиназы EGFR/Her-1, который, воздействуя на внутриклеточную часть EGFR, блокирует процессы фосфорилирования тирозинкиназы, тем самым препятствуя проведению сигнального каскада к ядру клетки. По данным литературы (Ono M. et al 2006, LynchT.J. et al. 2008 и др.), сочетанием цитостатической терапии и таргетного воздействия на опухоль достигается максимальный позитивный эффект.
Таким образом, активный поиск методик комплексного лечения больных, страдающих, распространенным плоскоклеточным раком орофарингеальной зоны продолжается и является актуальной научно-практической задачей.
Цель работы - оценить результаты неоадъювантной химиотерапии (цисплатин, 5-фторурацил) в сочетании с таргетной терапией гефитинибом в качестве 1-го этапа комплексного лечения у больных местно-распространенным плоскоклеточным раком орофарингеальной области (III-IVстадии) в сравнении со стандартной химиотерапией (цисплатин, 5-фторурацил).
Задачи исследования:
-
Определить непосредственную клиническую эффективность применения таргетного препарата гефитиниб (ИРЕССА) в неоадъювантном режиме у больных местно-распространенным (III-IVстадии) плоскоклеточным раком орофарингеальной зоны на первом этапе комплексного лечения.
-
Оценить глубину лечебного патоморфоза по окончании этапа неоадъювантной химиотерапии.
-
Изучить побочные реакции, осложнения и переносимость применения гефитиниба при неоадъювантной химиотерапии местно-распространенного плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта, глотки.
-
Сравнить результаты общей и безрецидивной выживаемости в обеих группах больных плоскоклеточным раком орофарингеальной области.
-
Оценить качество жизни и субъективного состояния больных на фоне проводимого лечения.
1. Научная новизна
В работе впервые проведена сравнительная оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии гефитинибом (ИРЕССА) в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом и стандартной химиотерапией (цисплатин, 5-фторурацил) у больных местно-распространенным плоскоклеточным раком орофарингеальной области с учетом биологического профиля опухоли. Проведен мультифакторный анализ проводимого лечения. Прослежена и изучена динамика безрецидивной и общей выживаемости у больных, получавших таргетную терапию и без нее на фоне стандартной химиотерапии. Изучена индивидуальная переносимость и токсичность при использовании препарата гефитиниб у больных раком орофарингеальной зоны III-IV стадий, качество их жизни.
2. Практическая значимость работы
Доказана непосредственная клиническая и морфологическая эффективность применения гефитиниба у больных, страдающих распространенными формами плоскоклеточного рака полости рта и глотки в неоаъювантном режиме. Определен алгоритм действий при оценке возможности проведения комплексного лечения больных, имеющих местно-распространенную опухоль орофарингеальной зоны. Применение гефитиниба позволяет вдвое увеличивать общую и безрецидивную выживаемость в сравнении со стандартной терапией.
3. Основные положения, выносимые на защиту
-
Терапия гефитинибом в сочетании с препаратами платины и 5-фторурацилом в неоаъювантном режиме увеличивают клиническую эффективность лечения местно-распространенного рака орофарингеальной зоны.
-
Токсичность и переносимость лечения гефитинибом не превышает режимы стандартной терапии.
-
Гефитиниб увеличивает общую и безрецидивную выживаемость.
4. Апробация работы
Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на XXXI Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (г.Москва, 2009г.), научно-практической конференции «Новейшие технологии в клиническую практику» (г. Москва 2009г.), XXXII Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (г.Москва, 2010г), XXXIII итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (г. Москва, 2011), XV Российском онкологическом конгрессе (г.Москва, ноябрь 2011г.), IX конференции «Нанотехнологии в онкологии» (г.Москва, 2011г.), «Актуальные проблемы клинической медицины» (Москва, 2012г.), IV всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Окружающая среда и здоровье. Молодые ученые за устойчивое развитие страны в глобальном мире» с международным участием. Под редакцией академика РАМН Ю.А. Рахманина (Москва, 27-28 сентября 2012г.).
Апробация диссертации состоялась на заседании межотделенческой конференции коллектива сотрудников кафедр МГМСУ им. А. И. Евдокимова: кафедры онкологии и лучевой терапии, кафедры факультетской хирургии, пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, сотрудников отделений Онкологического Центра Центральной клинической больницы №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД» 02.07.2012г.
5. Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практику работы отделений опухолей головы и шеи, радиологии, химиотерапии Онкологического Центра ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД». Полученные результаты включены в методические разработки и учебный процесс кафедры онкологии и лучевой терапии ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России. Материалы диссертации используются при обучении на рабочих местах врачей онкологов, в лекциях, семинарах и практических занятиях со студентами и аспирантами.
6. Публикации
По теме диссертации опубликовано 13 работ из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.
7. Объем и структура работы
Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 36 отечественных и 115 зарубежных источников. Представленный материал иллюстрирован 23 таблицами и 17 рисунками, включая 4 диаграммы.
