Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Особенности патогенеза и лечения боль ных раком органов билиопанкреатодуоденальной зоны, осложненным механической желтухой (обзор литературы)
1.1. Распространенность рака гепатопанкреатодуоденальной зоны, основные клинические характеристики и осложнения .9
1.2. Тактика ведения пациентов с раком органов гепатопанкреатодуоде-нальной зоны и механической желтухой 11
1.3. Методы купирования гипертензии в желчевыводящих путях .15
1.4. Паренхиматозная печеночная дисфункция: понятие, причины развития 20
1.5. Эндогенная интоксикация и окислительный стресс у больных с механической желтухой 22
1.6. Роль печеночно-клеточной недостаточности и холестаза в формировании эндогенной интоксикации при механической желтухе 25
1.7. Понятие о реперфузионном синдроме 31
1.8. Интенсивная терапия у пациентов с паренхиматозной печеночной дисфункцией на фоне механической желтухи. Место экстракорпоральных методов лечения .32
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования .38
2.1. Дизайн исследования .38
2.2. Общая характеристика больных 39
2.3. Характеристика предоперационных лечебных мероприятий 40
2.4. Методы исследования больных 42
2.5. Статистическая обработка результатов 46
ГЛАВА 3. Клиническая эффективность декомпрессии желчных путей и различной тактики детоксикацион-ной терапии у больных раком билиопанкреатодуоде-нальной зоны .49
3.1. Исходная клиническая характеристика механической желтухи и ее последствий у больных раком билиопанкератодуоденальной зоны .49
3.2. Изучение клинической эффективности декомпрессии желчных путей у больных раком билиопанкератодуоденальной зоны .55
ГЛАВА 4. Состояние эндогенной интоксикации и окислительного стресса после декомпрессии желчных путей и плазмафереза у больных раком билиопанке-ратодуоденальной зоны 79
4.1. Исходное состояние эндогенной интоксикации и окислительного стресса у больных раком билиопанкреатодуоденальной зоны 79
4.2. Динамика параметров эндотоксикоза и окислительного стресса у больных раком билиопанкреатодуоденальной зоны после декомпрессии желчных путей и плазмафереза 87 заключение 103
Выводы 114
Практические рекомендации 116
Список литературы 117
- Тактика ведения пациентов с раком органов гепатопанкреатодуоде-нальной зоны и механической желтухой
- Характеристика предоперационных лечебных мероприятий
- Изучение клинической эффективности декомпрессии желчных путей у больных раком билиопанкератодуоденальной зоны
- Динамика параметров эндотоксикоза и окислительного стресса у больных раком билиопанкреатодуоденальной зоны после декомпрессии желчных путей и плазмафереза 87 заключение
Тактика ведения пациентов с раком органов гепатопанкреатодуоде-нальной зоны и механической желтухой
Обтурационная желтуха - это патологическое состояние, наблюдающееся вследствие прекращения поступления желчи в двенадцатиперстную кишку, в результате обтурации желчевыводящих протоков, и сопровождающееся желтушным окрашиванием кожных покровов, слизистых оболочек, склер и других тканей по причине повышенной концентрации билирубина в крови пациента (Амирханов А.М., 2007; Хазанов А.И., 1988). Обтурационную желтуху необходимо отличать от "холестаза", поскольку эти термины не являются синонимами. Холестаз - это снижение поступления желчи в двенадцатиперстную кишку из-за изменений, которые могут наблюдаться в любом отделе: начиная базолатеральной мембраны гепа-тоцита и закнчивая Фатеровым сосочком. Холестаз бывает внепеченочный (вследствие механической обтурации ЖВП) и внутрипеченочный, развивающийся при нормальной проходимости желчевыводящих путей (прием ряда лекарственных препаратов, холестатический гепатит, цирроз, сепсис и др.). Повышение в крови уровня билирубина, а также накопление его в тканях вызывает появление желтухи, которая может быть визуально заметна при значениях выше 60 - 80 мкмоль/л (Блохин Н.Н. с соавт., 1982; Петровский Б.В. с соавт., 1981; Fletcher N.D. et al, 2004).
Причины подпеченочной желтухи следующие: холедохолитиаз (35-40%), рак головки поджелудочной железы (30-35%), рак большого дуоденального сосочка (10-12%), опухоли внепеченочных желчных протоков (1-2%), а также воспалительные и посттравматические стриктуры внепеченоч-ных желчных протоков, склерозирующий холангит (Данилов М.В., Федоров В.Д., 2003; Патютко Ю.И., Котельников А.Г., 2007; Stel D. et al., 2004).
При развитии у онкобольного осложнения в виде механической желтухи необходимо решить две главные задачи: устранить желчную гипертензию и сохранить приемлемое качество жизни с возможностью последующего противоопухолевого лечения. Присоединение механической желтухи у онко-больного говорит о прогрессирующем, активном течении основного заболевания, что в свою очередь напрямую и стремительно снижает качество жизни пациента (Carter R.R. et al., 2008; Kondo S. et al., 2001). Она может возникать и как первый симптом болезни и как осложнение после проведенного радикального или паллиативного лечения, а также появляется на фоне некоторых тяжелых нарушений обмена веществ. К примеру, при опухолях головки поджелудочной железы в дожелтушном периоде, часто отмечаются: синдром мальабсорбции с выраженным дефицитом массы тела, электролитные рас стройства из-за нарастающей дуоденальной непроходимости, появление или прогрессирование сахарного диабета (Патютко Ю.И. с соавт., 2007; Патютко Ю.И. с соавт., 2007; Патютко Ю.И. с соавт., 2007). Отсюда можно сделать вывод, что у онкобольного самым оптимальным из всех вариантов будет лечение в несколько этапов, которое позволит обеспечить преемственность между противоопухолевой терапией (операция, химиотерапия, лучевая терапия) и срочным устранением механической желтухи (Ильичева Е.А., 2004; Лапкин К.В., 1998).
На первом этапе терапии самой главной задачей являются действия, нацеленные на максимально быструю декомпрессию желчных протоков, что само по себе является основным способом профилактики осложнений (Ша-повальянц С.Г. с соавт., 1997; Aly E.A., Johnson С.D., 2001). Присоединение острого холангита значительно повышает опасность появления гнойно-септических осложнений. Такому больному показана экстренная операция по жизненным показаниям в объеме дренирования желчных протоков. При гнойном холангите дренирование осуществляется наружными дренажами большого диаметра (Sperti C. et al, 2007). Однако в этих ситуациях любое хирургическое пособие, открытое или малоинвазивное, в послеоперационном периоде имеет высокий риск появления осложнений вплоть до летального исхода (Пахомова Р.А., 2008; Qin L.X., Tang Z.Y., 2003). В данной ситуации оптимальной является та методика, которой лучше других владеет хирург или интервенционный радиолог, выполняющий конкретному больному срочную декомпрессию желчевыводящих путей (Шаповальянц С.Г. с соавт, 1997; Barinagarrementeria R., 2005).
Послеоперационная смертность среди больных с неопухолевой желтухой равна 10,4-25,2 %, а у пациентов с опухолевой желтухой – 40 %. Вследствие тяжести состояния больного, обусловленной распространенностью основного заболевания, осложнениями основного заболевания, смертность после симптоматических и паллиативных оперативных вмешательств в ряде случаев может быть выше, чем после радикальных (Алиев М.А. с соавт., 2005; Ильичева Е.А., 2004).
При хирургии желчных путей у онкологических пациентов с механической желтухой необходимо соблюдать три принципа: - учитывать топографо-анатомические особенности гепатобилиарной системы; - обеспечивать свободный пассаж желчи, ликвидировать желчную ги-пертензию; - сохранить (восстановить) естественную автономность гепатобилиар-ной системы (Гуликян Ш.Б., 2001; Данилов М.В. с соавт., 1997).
Высокий уровень смертности после традиционных симптоматических оперативных пособий, выполненных на фоне длительно развивающейся механической желтухи, вынуждает выполнять декомпрессию желчевыводящих путей на первом этапе хирургического вмешательства с использованием минимальных инвазивных техник (эндоскопических, чрескожных). Желчную гипертензию необходимо стремиться устранять медленно, так как быстрая декомпрессия может усугубить печеночную недостаточность. Помимо этого необходимо позаботиться и об улучшении функционального состояния печени, устранения эндогенной интоксикации, после чего переходить к тому или иному типу окончательного лечения (Данилов М.В., Федоров В.Д., 2003; Birk D., Beger H.G., 2001).
Характеристика предоперационных лечебных мероприятий
Следующий метод ЭМЛ - гемофильтрация (Denis J. et al., 2009; Ma-kowka L. et al., 2011). Ряд работ, проливающих свет на суть этого метода, не выявили его эффективности у пациентов с ОПечН. Более того, существует ряд исследований, в которых было доказано, что после после проведения ге-мофильтрации развивается выраженная тромбоцитопения, для купирования которой требуется заместительная коррекция (Malsubara S., 2007).
По ряду данных, самым предпочтительным ЭМЛ в терапии печеночной недостаточности считается гемодиафильтрация (Yosiba M. et al., 1996). Еще с середины 60-х годов было сообщено о применении экстракорпоральной перфузии печени путем попытки использования для этих целей печени свиньи, собаки, коровы, павиана и, наконец, человека (Fox I. J., 2012).
С целью лечения ОПечН применяется и альбуминовый диализ, который считается эффективным методом удаления гидрофобных и гидрофильных токсинов, но недостатком аппарата является то, что он лишь на время протезирует одну из многочисленных функций печени (Хорошилов С.Е., 2007).
В итоге детоксикационные меры являются лишь частью от общей программы лечения механической желтухи и ее осложнений. Главными задачами детоксикационной терапии являются: максимальное снижение концентрации, инактивация, связывание и ускорение транспорта токсинов к органам их физиологического обезвреживания, а также эллиминация их из крови, тканей и из организма в целом. Лишь соблюдение этого постулата позволит добиться скорейшего регресса патологических изменений. Экстракорпоральные методы лечения могут помочь в решении этой клинической задачи. Однако, для применения плазмафереза после декомпрессии желчевыводящих путей нужна доказательная база целесообразности его применения
В работе были обследованы 85 больных раком головки поджелудочной железы и механической желтухой. Больные получали лечение в торакоабдо-минальном отделении РНИОИ в период с 2010 г. по 2013 г.
Всем больным до выполнения панкреатодуоденальной резекции выполняли декомпрессию желчных путей с целью купирования желтухи, снижения выраженности интоксикации, повышения функциональной активности печени, нормализации гомеостатических параметров организма, снижения операционного риска и улучшения результатов последующего хирургического лечения.
Критериями включения больных в исследование были: 1. больные раком головки поджелудочной железы; 2. механическая желтуха с повышением билирубина крови более 50 мкмоль/л; 3. проведение чрескожной декомпрессии желчных протоков.
Критериями исключения больных явились: метастатическое опухолевое поражение печени более 70% объема, сопровождающееся разобщением внутрипеченочных сегментарных протоков; нарушения свертывающей системы крови; тромбоз или сдавление опухолью ствола воротной вены; наличие асцита; отдаленных метастазов. Больные раком головки ПЖ в зависимости от тактики ведения после дренирования желчных протоков были разделены на две группы. В 1 группе (n=20) предоперационная подготовка включала проведение чрескожного чреспеченочного дренирования желчных протоков с последующей стандартной дезинтоксикационной инфузионной терапией. У больных 2 группы на 1-3-и сутки после дренирования желчных протоков с целью детоксикации проводили плазмаферез.
У пациентов двух групп на начальном этапе мониторинга при поступлении больного в стационар изучали длительность желтухи, уровень гипер-билирубинемии, тяжесть печеночной недостаточности, выраженность гиги перферментемии, цитолиза клеток печени и поджелудочной железы, особенности белкового и липидного обмена, кислотно-щелочного состояния и кис-лородтранспортной функции крови, выраженность эндогенной интоксикации и окислительного стресса, основные параметры сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Затем через 1 сутки, а также через 2 нед. от начала де-токсикационных мероприятий после декомпрессии желчных путей в двух группах повторяли исследование параметров состояния организма больного в том же объеме, проводили сравнительный анализ динамики функций печени, параметров эндотоксикоза, окислительного стресса, белкового и липид-ного обмена, показателей гомеостаза.
На заключительном этапе исследования делали вывод о влиянии плаз-мафереза на последствия реперфузионного синдрома печени после быстрой декомпрессии желчных протоков.
Изучение клинической эффективности декомпрессии желчных путей у больных раком билиопанкератодуоденальной зоны
Одним из показателей, характеризующих степень выраженности эндо генной интоксикации, считается лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), который рассчитывается по формуле Кальф-Калифа и по современ ным представлениям отражает остроту воспаления в организме и реакцию на эндотоксикоз. Увеличение количества нейтрофилов со сдвигом влево проис ходит в результате увеличения выработки цитокинов (гранулоцитарного ко лониестимулирующего фактора и др.) при воздействии эндотоксинов как хе мотаксических факторов, компонентов комплемента, комплексов антиген антитело, интерлейкинов, содержимого лизосом при распаде клеток и др.
Аналогичные факторы оказывают стимулирующее действие на моноцитарно макрофагальный росток, воздействуя в основном на повышение функцио нальной активности макрофагов в тканях. При выраженной антигенной сти муляции увеличивается и количество плазматических клеток в перифериче ской крови. Некоторые цитокины, стимулирующие гранулоцитарный росток, например, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фак тор, способствуют апоптозу эозинофилов в условиях отсутствия специфиче ской для эозинофилов хемотаксической стимуляции продуктами дегрануля ции тучных клеток и базофилами при их активации IgE, а также другими факторами, что приводит к эозинопении при воспалительных процессах в ор ганизме. Повышение ЛИИ связано с исчезновением эозинофилов, увеличе нием количества сегментоядерных форм лейкоцитов, плазматических клеток и снижением числа лимфоцитов. Лейкоцитарный индекс Кальф-Калифа учи тывает ряд предпосылок, основанных на функциональной принадлежности различных групп клеток, входящих в лейкоцитарную формулу. Кроме того, в работе был использован ядерный индекс (ЯИ), предложенный Г. Д. Даштаянц (1978), для оценки степени эндотоксикоза. Ядерный индекс представляет собой отношение суммы моноцитов, юных и палочкоядерных нейтрофилов к сегментоядерным нейтрофилам. Нормальные колебания ЯИ -0,05 - 0,08. При колебании ЯИ в диапазоне 0,3 - 1,0 состояние больного средней тяжести, при превышении 1,0 – состояние тяжелое.
Показатели ЛИИ и ядерного индекса в динамике лечения у больных двух групп представлены в табл.3.10. У больных двух групп после декомпрессии желчных путей ЛИИ и ЯИ возрастали: в 1 группе на 46,9% (p 0,05) и 57,1% (p 0,05), во 2 группе – на 25,7% (p 0,05) и 25% (p 0,05). После плазмафереза у больных 2 группы наблюдалось выраженное снижение показателей: на 14 сутки после детоксикации ЛИИ достиг 1,7±0,2, ядерный индекс - 0,2±0,007. У пациентов 1 группы изучаемые показатели снижались, но с меньшим градиентом. В связи с этим, на конечном этапе наблюдения ЛИИ и ядерный индекс у больных 2 группы были ниже на 32% (p 0,05) и 60% (p 0,05).
Примечание: - достоверные отличия по сравнению с исходными данными, - по сравнению с показателями 1 группы при р 0,05 Механическая желтуха с явлениями печеночной недостаточности сопровождалась исходными нарушениями белкового и липидного обмена. Изменение метаболических параметров в ходе лечения отражено в табл.3.11. Таблица 3.11 Протеинограмма и содержание белков крови у больных раком БПДЗ в динамике лечения Показатель Группа Исходно После ЧПДЖП Через 1 сут после детокси-кации Через 2 нед после детоксика-ции
Содержание общего белка в крови у больных двух групп снижалось как после декомпрессии, так и через 1 сут. после плазмафереза. Однако, через 2 недели после плазмафереза концентрация белка в крови возрастала до 75,09±1,88 г/л, а у больных 1 группы общий белок в крови был, по-прежнему, снижен. Возрастание общего белка в крови после плазмафереза было обусловлено использованием плазмозамещающих растворов, поскольку восстановление белковосинтетической функции печени происходит гораздо медленнее. У пациентов 1 группы диспротеинемия, характеризующаяся сниже 64 нием процентного содержания альбумина за счет повышения удельного веса глобулинов, наблюдалась не только исходно, но и во все этапы в течение пери операционной подготовки. Как известно, протеинограмма у онкологических больных нормализуется через продолжительный латентный период. У больных 2 группы после плазмафереза через 1 сутки намечалась лишь тенденция к благоприятному сдвигу протеинограммы, а через 2 недели отмечалось относительное повышение доли альбумина за счет снижения глобулинов. Если у больных 1 группы содержание фибриногена в крови в ходе лечения не изменялось, то у пациентов 2 группы концентрация фибриногена в крови снижалась с 6,2±0,5 г/л до 4,6±0,3 г/л. Объяснить этот факт можно тем, что на фоне плазмафереза происходит удаление из плазмы крупнодисперсных комплексов тканевого распада, удаляется фактор агрегации тромбоцитов, активируется фибринолиз, снижается содержание фибриногена, что способствует снижение вязкости крови. Проведение плазмафереза способствовало также нормализации ПТИ. Таким образом, плазмаферез имел важное значение для профилактики и лечения ДВС синдрома.
У пациентов исходно ввиду отсутствия пассажа желчи по кишке, наблюдалась гиперлипидемия с повышением общего холестерина и атеро-генных фракций ЛПНП (рис.3.12). В ходе периоперационной подготовки больных путем восстановления оттока желчи, проведения детоксикационных процедур в двух группах происходило коррекция нарушений липидного обмена, но достоверное снижение общего холестерина, ХС ЛПНП и триглице-ридов наблюдалось только у больных 2 группы. Это привело к тому, что уровень общего холестерина и триглицеридов у больных 2 группы через 2 недели после плазмафереза был ниже по сравнению с пациентами 1 группы.
Динамика параметров эндотоксикоза и окислительного стресса у больных раком билиопанкреатодуоденальной зоны после декомпрессии желчных путей и плазмафереза 87 заключение
У больных 1 группы в течение всего периода наблюдения снижалась активность не только каталаза плазмы, но и эритроцитов. Так, если исходно в 1 группе активность каталазы эритроцитов составила 135,9±8,4 мкмоль Н2О2/мин/1 мг Hb, то после декомпрессии желчных путей значение снизилось до 126,9±6,2 мкмоль Н2О2/мин/1 мг Hb, через сутки и 2 нед. от начала стандартных детоксикационных мероприятий – до 113,2±5,9 мкмоль Н2О2/мин/1 мг Hb и 109,3±5,3 мкмоль Н2О2/мин/1 мг Hb, соответственно. У больных 2 группы изменение каталазы плазмы и эритроцитов было разнонаправленным: каталаза плазмы в первые сутки после декомпрессии желчных путей и плазмафереза снижалась за счет повышения активности каталазы внутри эритроцитов при одновременном снижении мембранной проницаемости. Через 2 нед. после плазмафереза каталаза плазмы повышалась, а эритроцитов – снижалась. Выраженное повышение активности СОД эритроцитов после декомпрессионных и детоксикационных мероприятий наблюдалось только во 2 группе через сутки и 2 нед. после плазмафереза. У больных 1 группы повышение активности СОД эритроцитов наблюдалось только в первые сутки после декомпрессии желчных путей.
Таким образом, у больных 1 группы после разрешения хронической обтурации желчных путей происходила интенсификация процессов перокси-дации липидов в условиях истощения механизмов антиоксидантной защиты организма. У больных 2 группы проведение плазмафереза способствовало снижению проявлений окислительного стресса, повышению антиоксидантного потенциала, что развивалось только через 2 нед. после плазмафереза.
В заключение необходимо отметить, что рак БПДЗ с механической желтухой способствует развитию эндогенной интоксикации, которая носит многофакторный характер. На фоне активизации свободно-радикального окисления происходит накопление в плазме гидрофобных и гидрофильных маркеров эндотоксикоза с ограничением детоксикационного и антиоксидантного потенциалов. Традиционная терапия, применяемая при данной клинической ситуации (декомпрессия желчных путей, дезинтоксикационная фармтерапия) способствует определенной коррекции изучаемых показателей, но через отставленный период. В первые же сутки после декомпрессии длительно накапливающиеся токсичные метаболиты по мере роста опухоли и постепенного сдавления желчных путей в большом объеме попадают в кровоток, способствуя градиентному нарастанию критической массы эндотоксинов, интенсификации процессов ПОЛ и снижению детоксикационного и антиоксидантного потенциалов. Для ликвидации последствий реперфузионного синдрома после разрешения обтурации желчных путей осуществляемый плазмаферез способствует ограничению эндотоксикоза, окислительного стресса и раскрытию резервных потенциалов защиты организма.
Развитие механической желтухи у больных раком поджелудочной железы значительно отягощает течение основного заболевания и требует неотложных мер, направленных на декомпрессию желчевыводящей системы (Кошевский П.П. с соавт., 2011). Опухолевый генез формирования билиар-ной гипертензии встречается у 40–67% пациентов (Ветшев П.С., 2011). Коррекция билиарной гипертензии, вызванной злокачественными опухолями би-лиопанкреатодуоденальной зоны cпособствует улучшению и стабилизации состояния пациентов накануне выполнения радикальных оперативных вмешательств (Гальперин Э.И., 2011). Паллиативное применение этих операций позволяет продлить жизнь больным и улучшить ее качество (Чудных С.М. с соавт., 2002). Кроме того, во многих клиниках для снятия последствий выраженной интоксикации при механической желтухе на фоне опухолей билио-панкреатодуоденальной зоны используют плазмаферез, который позволяет уменьшить проявления токсического поражения печени и создает условия для проведения системной химиотерапии или улучшает результаты дренирования печени (Лобаков А.И. с соавт., 2005; Гальперин Э.И., 2011). Таким образом, в медицине у больных с механической желтухой опухолевого генеза накоплен опыт периоперационного использования плазмафереза, чрескожно-го чреспеченочного дренирования желчных путей, когда единственной целью было уменьшить последствия печеночно-клеточной недостаточности (Малков И.С. с соавт., 2010; Заркуа Н.Э., 2013). Однако, тактика использования этих эффективных методов подготовки больных раком билиопанкреато-дуоденальной зоны не учитывает правильной последовательности их проведения с патогенетической точки зрения. Между тем, быстрая декомпрессия желчных путей после длительно нарастающей механической желтухи может привести к развитию реперфузионного синдрома, возникающего в результате восстановления кровотока в ранее ишемизированной ткани печени (Лысенко М.В. с соавт., 2006; Глушач И.А. с соавт., 2008). Реперфузия ранее ишемизированной ткани печени ведет к массивному поступлению в кровоток накопленных продуктов клеточной деструкции, медиаторов воспаления и продуктов аномального обмена веществ, что может привести к полиорганной недостаточности (Гринев М.В. с соавт., 2010). В связи с этим, целью работы явилось выяснить, не сопровождается ли декомпрессия желчных путей у больных раком поджелудочной железы и механической желтухой реперфузион-ным синдромом и можно ли с помощью плазмафереза ликвидировать его последствия?
