Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Рак эндометрия (обзор литературы) 13
1.1. Рак эндометрия: заболеваемость, классификация 13
1.2. Механизмы возникновения гормонозависимых опухолей 14
1.2.1. Современные представления о патогенезе рака эндометрия 14
1.2.2. Промоторный тип гормонального канцерогенеза 18
1.2.3. Генотоксический тип гормонального канцерогенеза 26
1.2.4. Генетический полиморфизм ферментов синтеза и метаболизма эстрогенов у женщин с раком эндометрия 31
1.3. Факторы риска, профилактика и прогнозирование рака эндометрия 34
Глава 2. Материалы и методы исследования 41
2.1. Методология и краткая характеристика объекта исследования 41
2.2. Методы и объемы клинических, инструментальных и лабораторных исследований 42
2.2.1. Методика клинического обследования 42
2.2.2. Методика гормонального исследования 42
2.2.3. Исследование генетического полиморфизма генов ферментов метаболизма эстрогенов 43
2.2.4. Методика статистической обработки результатов исследований 47
Глава 3. Заболеваемость, клинико-анамнестические, морфологические, молекулярно-генетические, гормонально-метаболические особенности рака эндометрия 49
3.1. Заболеваемость раком эндометрия у женщин кемеровской области 49
3.2. Клинико-анамнестические и морфологические особенности рака эндометрия 51
3.3. Содержание лептина и инсулина у больных раком эндометрия 61
3.4. Анализ аллельных вариантов генов цитохромов р450 cyp1a1, cyp1a2,
Cyp19 и сульфотрансферазы sult 1а1 у больных раком эндометрия 65
Глава 4. Особенности рака эндометрия у женщин с ожирением 71
4.1. Клинико-анамнестические особенности рака эндометрия у женщин с ожирением 71
4.2. Гормонально-морфологические особенности рака эндометрия у женщин с ожирением 77
4.3. Молекулярно-генетические особенности рака эндометрия у женщин с ожирением 80
Глава 5. Факторы риска и компьютерная программа прогнозирования рака эндометрия 84
5.1. Факторы риска рака эндометрия 84
5.2. Компьютерная программа «прогнозирование рака эндометрия» 88
5.2.1. Прогностическое значение факторов риска для оценки развития рака эндометрия 90
5.2.2. Апробация комплексной программы «прогнозирование рака эндометрия» на независимой выборке и у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия 93
Обсуждение 97
Выводы 113
Практические рекомендации 114
Список литературы 115
- Рак эндометрия: заболеваемость, классификация
- Методология и краткая характеристика объекта исследования
- Заболеваемость раком эндометрия у женщин кемеровской области
- Клинико-анамнестические особенности рака эндометрия у женщин с ожирением
Введение к работе
Рак эндометрия (РЭ) занимает первое место по частоте среди опухолей женских половых органов в развитых странах и второе место в развивающихся странах. По данным ВОЗ и МАИР, Россия занимает в настоящее время 44-е место по заболеваемости РЭ и 26-е место в мире по смертности от этой злокачественной опухоли [85]. За последние 20 лет заболеваемость раком эндометрия в России увеличилась в 2 раза и составляет 28,5 случая на 100 тыс. населения [9, 83]. В общей структуре онкологической заболеваемости женского населения региона Сибири и Дальнего Востока РЭ занимает 6-е место и составляет 5,9% [51].
Среди причин роста заболеваемости ведущее место занимают изменение возрастной структуры населения, генетические факторы, неблагоприятная экологическая обстановка, увеличение частоты эндокринных заболеваний. Известно, что наличие нейроэндокринных нарушений (ожирение, артериальная гипертензия, сахарный диабет) относят к факторам риска развития рака эндометрия [7, 24, 30, 31, 35, 39, 82]. Высокая частота РЭ у женщин с ожирением диктует необходимость изучения молекулярно-генетических и гормонально-метаболических особенностей заболевания у этой категории больных.
Традиционно считается, что в основе патогенеза рака эндометрия лежит «эстрогеновая теория» [9, 15, 24]. Особенности овариального и экстрагонадного метаболизма и рецепции эстрогенов в тканях-мишенях при участии ферментов метаболизма эстрогенов определяют возможность реализации в эндометрии как промоторного, так и генотоксического вариантов гормонального канцерогенеза [15].
В последние годы постоянно появляющиеся новые данные, касающиеся вопросов синтеза эстрогенов, их транспорта, метаболизма и рецепции, позволяют предполагать, что данная проблема еще далека от своего разрешения [4, 12, 38, 42, 57].
Предполагается, что канцерогенезу, который в настоящее время рассматривается как многоступенчатый процесс накопления различных генетических повреждений, приводящий к нарушениям регуляции клеточного цикла, могут способствовать полиморфизм генов метаболизма эстрогенов. Данные литературы свидетельствуют о том, что мутантные варианты генов цитохромов Р450 могут оказывать влияние на частоту возникновения различных форм гормонозависимого рака, что обусловлено участием продуктов этих генов в метаболизме эстрогенов. Установление взаимосвязи между определенным генотипом и формой заболевания позволит приблизиться к пониманию механизмов гормонозависимого канцерогенеза, а также более объективно сформировать группу повышенного онкологического риска [138].
В последние годы значительно увеличилось количество исследований, связанных с поиском и характеристикой полиморфизмов в различных районах генов, вовлеченных в канцерогенез. В определенных условиях некоторые генетические полиморфизмы могут предрасполагать либо, наоборот, препятствовать появлению онкологических заболеваний. Исследования генетических факторов предрасположенности к онкологическим заболеваниям позволяют формировать группы риска, что может помочь своевременно выявить онкологические заболевания на ранних стадиях или проводить профилактическую терапию.
В^ современной литературе имеются сведения о том, что гормональные-взаимоотношения при РЭ более сложны и включают в себя кроме эстрогенов большую группу иных потенциальных стимуляторов роста эндометрия, таких как надпочечниковые андрогены, инсулин, инсулиноподобные факторы роста и некоторые другие [19, 21]. В настоящее время уделяется большое внимание лептину - гормону, который вырабатывается жировой тканью и отражает ее суммарный энергетический резерв. Многие ученые считают лептин так называемым «метаболическим сигналом», промежуточным звеном между метаболическими изменениями в организме и
репродуктивной системой. Содержание лептина у женщин с нейроэндокринными нарушениями повышено. Проведены исследования, указывающие на существенное влияние этого гормона, на состояние репродуктивной системы, что не исключает его участие в формировании пролиферативных заболеваний эндометрия [7, 44, 63].
Профилактика является актуальным направлением в снижении заболеваемости и смертности от этого заболевания. Перспективным направлением в решении данной проблемы следует считать выявление и формирование групп повышенного онкологического риска. Многообразие форм, патогенетических вариантов РЭ диктует необходимость поиска новых биохимических и молекулярно-генетических факторов риска.
Цель исследования: на основании оценки клинико-анамнестических, молекулярно-генетических и гормонально-метаболических особенностей рака эндометрия установить факторы риска и разработать компьютерную программу прогнозирования рака эндометрия.
Задачи исследования:
Изучить заболеваемость, клинико-анамнестические и морфологические особенности рака эндометрия у женщин Кемеровской области.
Определить содержание лептина и инсулина у пациенток с раком эндометрия и здоровых женщин.
Оценить частоты аллелей вариантов генов, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов CYP1A1, CYP1A2, CYP19, SULT1A1 у больных раком эндометрия и здоровых женщин.
Выявить клинико-анамнестические, гормонально-морфологические и молекулярно-генетические особенности рака эндометрия у женщин с ожирением.
На основании установленных факторов риска разработать компьютерную программу прогнозирования РЭ.
Научная новизна
Впервые в Кемеровской области проведено комплексное клинико-эпидемиологическое исследование больных раком эндометрия, определены факторы риска этого заболевания.
Изучено содержание лёптина у больных раком эндометрия, определена его взаимосвязь с содержанием инсулина.
Впервые установлено, что больные с ожирением и раком эндометрия имеют более высокую частоту гиперинсулинемии и гиперлептинемии.
Впервые у здоровых женщин и больных раком эндометрия Кемеровской области проведено исследование частот встречаемости аллельных и генотипических вариантов генов, кодирующих ферменты синтеза и катаболизма эстрогенов цитохромов Р450 (CYP1A1, CYP1A2 и CYP19) и сульфотрансферазы 1А1 (SULT1A1). Показано, что женщины с диким аллелем С и генотипом С/С гена CYP1A2 имеют повышенный риск развития рака эндометрия.
Кроме того, впервые установлено, что для женщин, страдающих ожирением, дикий аллель Т и генотип Т/Т гена CYP1A1, а также для женщин без ожирения мутантный аллель А и генотипы G/A и А/А гена SULT1A1 являются факторами риска развития рака эндометрия.
Обоснована необходимость включения в программу обследования женщин с риском развития рака эндометрия исследования полиморфизма генов ферментов метаболизма эстрогенов CYP1A2 и CYP1A1 у женщин с ожирением и CYP1A2, SULT1A1 у женщин без ожирения.
Теоретическая и практическая значимость
На основании изучения клинико-анамнестических, гормонально-метаболических и молекулярно-генетических особенностей рака эндометрия определены факторы риска развития данного заболевания.
10 *
Установлено, что анализ полиморфных вариантов генов CYP1A1, CYP1A2 и SULT1A1 у женщин, больных раком, эндометрия, целесообразно использовать для проведения дальнейших исследований с увеличенной выборкой пациенток для выявления дополнительных диагностических маркеров, что поможет формировать группы риска.
Разработана* компьютерная программа, позволяющая формировать
группы повышенного риска рака эндометрия. Чувствительность
компьютерной программы составила 95%, а специфичность - 52%, дополнительное проведение молекулярно-генетического исследования генов ферментов метаболизма эстрогенов позволяет увеличить специфичность до 76,2% .
Внедрение результатов работы в практику
Результаты работы включены в методические рекомендации «Прогнозирование и профилактика рака эндометрия» (Кемерово, 2008), которые внедрены в практику работы медицинских учреждений Кемеровской области.
Результаты исследования, рекомендации, разработанные диагностические критерии и система диагностики «Прогнозирование рака эндометрия» внедрены в практику женских консультаций №1 и №2 МУЗ «Клиническая поликлиника №5» г. Кемерово. Материалы диссертации используются в лекциях и на семинарах по гинекологии и онкологии у студентов, клинических ординаторов и интернов ГОУ ВПО «КемГМА» Росздрава, а также слушателей циклов общего усовершенствования врачей в -системе постдипломного обучения.
11 Положения, выносимые на защиту
Гормонально-метаболический статус больных раком эндометрия характеризуется гиперлептинемиеи и гиперинсулинемией. Имеется прямая статистически значимая корреляционная зависимость между уровнем лептина и индексом массы тела, а также содержанием инсулина в сыворотке крови.
При анализе полиморфных вариантов гена CYP1A2 у женщин, больных раком эндометрия, выявлено достоверное уменьшение частоты встречаемости как мутантного аллеля А, так и генотипов С/А и А/А по сравнению с группой контроля. В группе женщин с ИМТ > 30 кг/м2 мутантный аллель С и гетерозиготный генотип Т/С гена CYP1A1 достоверно чаще встречается в группе здоровых женщин, чем в группе больных раком эндометрия. Мутантный аллель А и генотипы G/A и А/А гена SULT1A1 достоверно чаще встречаются в группе больных женщин с ИМТ < 30 кг/м2, чем в контрольной группе.
Апробация работы
Основные положения работы были доложены на межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии диагностики, лечения, профилактики и реабилитации», посвященной 50-летию Кемеровской государственной медицинской академии (Кемерово, 2005), Всероссийской научной конференции студентов, аспирантов, молодых ученых «Проблемы медицины и биологии» (Кемерово, 2005, 2006), X Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Ленинск-Кузнецкий, 2006), VTII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006), XI Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Кемерово, 2007), межрегиональной научно-практической конференции «Обеспечение населения высокотехнологичной медицинской помощью - ведущее направление приоритетного национального проекта
«Здоровье»» (Кемерово, 2007), Российской научно-практической конференции «Современные аспекты этиопатогенеза, диагностики и лечения рака эндометрия» (Томск, 2007), IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007), ХШ международном конгрессе «Гинекологическая эндокринология» (Флоренция, 2008), XII Российской научно-практической конференции «Дискуссионные и нерешенные вопросы в акушерстве и гинекологии» (Кемерово, 2008), обсуждены на межкафедральном совещании кафедр онкологии и акушерства и гинекологии № 1 и № 2 ГОУ ВПО «КемГМА» Росздрава (Кемерово, 2008).
Публикации
Основные результаты диссертации опубликованы в 21 печатной работе, 2 из которых - в рекомендованных ВАК изданиях, одни методические рекомендации для врачей, утвержденные ДОЗН Кемеровской области.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 144 листах машинописного текста и состоит из ведения, 5 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 34 рисунками и 24 таблицами. Библиографический список состоит из 287 источников (104 отечественных и 183 зарубежных).
Рак эндометрия: заболеваемость, классификация
Рак эндометрия относится к гормонозависимым опухолям, так как эндометрий, являясь тканью-мишенью для половых гормонов, чрезвычайно чувствителен к действию эстрогенов. Многочисленные исследования показали, что эстрогены в большинстве случаев необходимы для развития рака эндометрия [9; 57,100, 101].
Я. В. Бохман (1989) выделял два варианта патогенеза рака эндометрия: первый вариант наблюдается у 66-70% больных. Это высокодифференцированный рак, развивающийся на фоне нейроэндокринно-метаболических расстройств и ГПЭ, он обладает меньшей злокачественностью. У большинства этих больных в яичниках обнаруживались гиперплазия тека-ткани или гормонально-активные опухоли. Второй вариант наблюдается реже, у 30-40% больных с невыраженными эндокринными нарушениями. У этих пациенток преобладали низко- и умереннодифференцированные формы рака. Опухоль возникала на фоне атрофии эндометрия, отмечалась высокая потенция к лимфогенному метастазированию. Чувствительность к гормонотерапии этой формы рака эндометрия была невысокая, прогноз заболевания сомнителен [24, 96].
В литературе есть сведения о том, что гормональные взаимоотношения при РЭ более сложны и включают в себя кроме эстрогенов большую группу иных потенциальных стимуляторов роста эндометрия, таких как надпочечниковые андрогены, инсулин, инсулиноподобные факторы роста и некоторые другие [16, 25].
Многие исследования указывают на значение гиперинсулинемии и инсулинорезистентности в развитии РЭ [55, 70, 73, 170, 182, 199]. Гиперинсулинемия способствует повышению активности ИПФР и подавлению экспрессии ИФР-связывающих белков в ткани эндометрия, стимулирует активность ароматазы, усиливает стероидогенез в яичниках, снижает в печени продукцию глобулина, связывающего половые стероиды [168]. Утверждение некоторых авторов, что наиболее значимым фактором в развитии РЭ у тучных женщин в постменопаузе является гиперинсулинизм [46, 55], было опровергнуто Troisi (1997), который показал, что уровень С-пептида не зависит от ИМТ [193].
В последние годы уделяется значительное внимание роли лептина в формировании нарушений репродуктивной ситемы [5, 6, 88, 206, 207]. Лептин - белковый гормон, который является продуктом ОВ-гена (ген ожирения), вырабатывается преимущественно адипоцитами и циркулирует в крови в свободной и связанных формах [283, 259]. Уровень лептина в крови отражает суммарный энергетический резерв жировой ткани [136, 139]. Многие исследователи считают крайне важной роль лептина в регуляции репродуктивной функции, полагая, что этот гормон является связующим звеном между метаболическими нарушениями и репродуктивной системой, осуществляя гипоталамический контроль репродуктивной функции [206, 207, 228].
Основным фактором, определяющим синтез лептина в адипоцитах, является содержание в них триглицеридов. При увеличении содержания триглицеридов происходит экспрессия ОВ-гена, локализованного во второй хромосоме, отвечающей за синтез лептина [214, 215].
Некоторые исследователи полагают, что продукция лептина определяется не только массой жировой ткани, но определенное регулирующее влияние на его секрецию могут оказывать инсулин и тестостерон [27, 28, 142, 200, 260]. Mantzoros (2000), напротив, отмечал отсутствие влияния гиперинсулинемии на продукцию лептина. Исследования Manucci Е. и Shimizu подтвердили гипотезу о роли эстрогенов в регуляции секреции лептина [207].
Лептин, поступая в кровоток, а затем в гипоталамус, связывается со специфическими рецепторами в аркуатных ядрах [148], что изменяет экспрессию ряда нейропептидов (меланоцит-стимулирующий гормон, агути связывающий белок, пропиомеланокортин, кокаин-амфетамин регулирующий пептид), регулирующих нейроэндокринную функцию, потребление и расход энергии в организме [169]. Функция лептина, вероятно, заключается в своевременном «оповещении» ЦНС об опасности голодания и включении механизмов, препятствующих развитию состояний, угрожающих жизни, а при избыточном поступлении пищи лептин предупреждает развитие ожирения [207]. Механизмы, определящие лептинорезистентность, до настоящего времени не ясны. По мнению Brzechffa, изменения концентрации лептина при ожирении передаются в репродуктивную систему и приводят со временем к развитию поликистоза яичников. Проведенные исследования, указывающие на существенное влияние этого гормона, на состояние репродуктивной системы, позволяют предположить его участие в формировании пролиферативных заболеваний эндометрия [37, 131, 214].
При достижении определенной концентрации лептина в сыворотке (25-30 нг/мл) дальнейшее его повышение не сопровождается параллельным увеличением концентрации лептина в ткани головного мозга и спинномозговой жидкости [47]. Рядом авторов установлен факт более высокого содержания лептина в крови женщин по сравнению с таковым у мужчин, что может быть связано с разным распределением жировой ткани, а также стимулирующим действием эстрогенов и прогестерона, с одной строны, и подавляющим-действием андрогенов - с другой [45, 63, 257].
Кроме того, установлено, что в развитии РЭ имеют значение как нарушение гормонального обмена в организме в целом, так и местные изменения тканевого обмена органа-мишени [57]. В регуляции гомеостаза принимают участие не только эстрогены, но и биогенные амины, и пептидные гормоны, вырабатываемые клетками диффузной эндокринной системы - APUD-системы [76]. Участие APUD-системы в опухолевом росте заключается в выработке биогенных аминов и гормонов, которые влияют на уровень пролиферации клеток: серотонин, мелатонин, гистамин, глюкагон, инсулин, эндорфины и другие.
Методология и краткая характеристика объекта исследования
Продукты ПЦР разделяли методом горизонтального электрофореза в 1 % агарозном геле. Электрофорез вели в 1х ТВЕ буфере (0,018 М Tris, 0,018 М борная кислота, 0,4 мМ ЭДТА) при напряжении 8 В/см. Для нанесения на гель продукты ПЦР смешивали в соотношении 1:10 с раствором 50 % глицерина, содержащим 0,1% бромфенолового синего, 0,1% ксиленцианола. В качестве стандарта молекулярной массы использовали маркер молекулярного веса ДНК pBmeScript/Ms/?I. После электрофореза гель окрашивали бромистым этидием и сканировали в УФ свете с помощью видеосистемы «DNA Analyzer» («Литех», Россия).
Гидролиз ДНК эндонуклеазами рестрикции
Генотипирование проводили методом ПДРФ-анализа (полиморфизм длины рестрикционых фрагментов) продуктов ПЦР специфических участков генома с использованием соответствующих ферментов рестрикции: 1) для гена CYP1A1: эндонуклеаза рестрикции MspL; 2) для гена CYP1A2: эндонуклеаза рестрикции Apal; 3) для гена CYP19: эндонуклеаза рестрикции SfaNl; 4) для гена SULT1A1: эндонуклеаза рестрикции Hhal.
Гидролиз продуктов ПЦР эндонуклеазами рестрикции проводили при следующих условиях: для Mspl использовался буфер, содержащий 10 мМ Tris-HCl (рН 7,6), 10 мМ MgCl2, 1 мМ DTT; для Apal - буфер, содержащий 33 мМ Tris-acetate (рН 7,9), 10 мМ Mg(Ac)2, 66 мМ КАс, 10 мг/мл BSA, 1 мМ DTT; для SfaNl - буфер, содержащий 50 мМ Tris-HCl (рН 7,6), 10 мМ MgCl2, 100 мМ NaCl, 1 мМ DTT; для HspAl - буфер, содержащий 33 мМ Tris-acetate (рН 7,9), 10 мМ Mg(Ac)2, 66 мМ КАс, 1 мМ DTT. Объем реакционной смеси составил 17 мкл с добавлением 1 мкг ПЦР-продукта и 1,5 ед. акт. соответствующей эндонуклеазы рестрикции. Смесь инкубировали в течение 3-5 ч при 37 С в зависимости от активности ферментов.
Анализ продуктов рестрикции
Анализ продуктов рестрикции проводили методом вертикального гель-электрофореза в 10 % полиакриламидном геле в буфере 1 х ТВЕ (0,018 М Tris, 0,018 М борная кислота, 0,4 мМ ЭДТА). В пробы добавляли 1/10 объема 0,25 % раствора бромфенолового синего в 50 % глицерине. Электрофорез проводили 40-50 мин при напряженности электрического поля 10 В/см. После электрофореза гель окрашивали бромистым этидием и сканировали в УФ свете с помощью видеосистемы «DNA Analyzer» («Литех», Россия).
Молекулярно-генетические исследования проводили ГУ НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН (г. Новосибирск) в лаборатории молекулярных механизмов канцерогенеза под руководством д-ра мед. наук, профессора Л.Ф. Гуляевой.
Статистическую обработку полученных результатов выполняли с использованием пакета прикладных программ «Excel 2000», «Statistica 6.0». По каждому признаку в сравниваемых группах определяли среднюю арифметическую величину (М) и ошибку средней арифметической (т). Визуализацию распределения параметров в группах определяли с помощью соответствующих частотных гистограмм.
Сравнение групп в случае количественных и порядковых признаков проводили с помощью непараметрического U-критерия Манна - Уитни для независимых выборок. При сравнении показателей в трех и более независимых группах применяли дисперсионный анализ (непараметрический метод Крускала - Уолиса) с последующим попарным апостероирным сравнением групп. Сравнение групп номинальных признаков проводили с помощью критерия % "Пирсона с поправкой Иетса и, если хотя бы одна частота была менее 5, точного метода Фишера.
Сравнение генеральных долей проводили с помощью Т- Стьюдента и X2" Пирсона. Для оценки взаимосвязи использовали корреляцию Спирмена и %2" Пирсона. Нулевую гипотезу во всех случаях отвергли при критическом уровне значимости р 0,05 [36,41, 56, 77].
Статистическую обработку результатов оценки частот полиморфных вариантов генов проводили с помощью программы SISA (http://home.clara.net/sisa/). В качестве критерия, определяющего, является ли исследуемый признак фактором риска заболевания, было использовано отношение шансов (odds ratio или ОШ):
где А и В - процент носителей мутантного аллеля (генотипа) и дикого аллеля (генотипа) в опытной группе соответственно, а С и D - процент носителей мутантного аллеля (генотипа) и дикого аллеля (генотипа) в контрольной группе соответственно.
В случае, когда нет различий между опытной и контрольной группами, т. е. анализируемый признак не имеет рисковой значимости, отношение шансов равно 1. Значения выше единицы указывают на то, что признак может являться фактором риска. Если величина отношения ниже единицы, признак является фактором устойчивости. Наблюдаемое распределение генотипов проверяли на отклонение от равновесия Харди - Вайнберга.
При разработке компьютерной программы использовали центильный метод и метод пошагового дискриминантного анализа (модуль «Discriminant Analysis»). Включение (или исключение) переменных в модель производилось на основе величины F-статистики. В итоге были получены коэффициенты дискриминантных функций, матрица классификации и итоговая таблица работы алгоритма.
Заболеваемость раком эндометрия у женщин кемеровской области
Для оценки заболеваемости РЭ в Кемеровской области ретроспективно проведен анализ 2 973 случаев РЭ с 1997 по 2006 год.
Результаты исследования заболеваемости РЭ у женщин Кемеровской области представлены в таблице 2. Десятилетний период характеризуется тем, что в заболеваемости РЭ отмечена четкая тенденция к росту (с 10,0 человека на 100 тыс. населения в 1997 году до 11,9 на 100 тыс. населения в 2006 году). Прирост заболеваемости по относительному показателю за 10 лет составил 17,8 %.
Однако есть и позитивные показатели. Улучшилось качество диагностики, диспансеризации женского населения, которой занимаются врачи-гинекологи, увеличилось выявление данного заболевания на ранних стадиях. Если в 1997 году эту группу составляли 73,2 % женщин, то по итогам 2006 года выявлено в начальных стадиях 77,7 % больных. Соответственно незначительно снизилась годичная летальность с 11,1 до 9,5 %, а пятилетняя выживаемость с 46,8 поднялась до 60,4 %, что можно объяснить своевременно начатым и качественным комбинированным лечением. Уменьшение группы больных III стадии и рост количества больных IV стадии с 3,3 до 5,4% (за десять лет) указывают на необходимость совершенствования, как способов своевременной ранней диагностики, так и программы диспансеризации женского населения.
РЭ болели женщины в возрасте от 17 до 92 лет. Среди женщин молодого возраста РЭ был выявлен у 383 (12,8 %), среднего - 1 154 (38,9 %), пожилого - 1 170 (39,4 %), старческого - 295 (9,9 %).
Такое распределение подчеркивает актуальность профилактики РЭ у женщин молодого и среднего возраста и особого внимания к лицам пожилого возраста с точки зрения диагностики данного заболевания.
Клинико-анамнестические показатели изучены у 200 больных раком эндометрия в возрасте от 34 до 76 лет (I группа), результаты исследования сравнивались с аналогичными у 82 здоровых женщин от 44 до 71 года (II группа).
При анализе распределения обследованных пациенток по возрастам было установлено, что РЭ чаще всего встречается в возрасте от 50 до 70 лет. В возрасте от 30 до 40 лет выявили 4% пациенток с РЭ, 17% от 40 до 50 лет, 6 % женщин были старше 70 лет (рис. 8).
У большинства пациенток I группы в 95,5% наблюдали сопутствующие заболевания, во П группе достоверно реже - у 81,7% (р 0,001). У женщин с РЭ ожирение выявляли в 66 % случаев, во II группе оно регистрировалось достоверно реже - 56,1 % случаев (р 0,001). Статистически значимо чаще в I группе наблюдали заболевания: ССЗ - у 25,5% (р 0,001), ГБ - у 64,8 % (р 0,001), СД-у 15,3% (р 0,001), ЖКБ-у 16,3% (р 0,001).
У пациенток I группы менархе отмечалось достоверно раньше, чем во II группе - в 13,3±0,13 и 13,73±0Д9 года (р=0,01). У пациенток I группы было более длительное время установления менструального цикла - 5,5±0,02 года, во второй группе - 3,0±0,16 года (р=0,015). Продолжительность менструального цикла в среднем бьша одинакова в I и II группах и составляла- 28,31 ±0,16 и 29,48±1,15 дня (р=0Д74) (табл. 5).
У пациенток I группы значительно реже, чем во II группе, наблюдался менструальный цикл продолжительностью по 29-32 дня - у 95 (47,3%) и 48 (58,5%) пациенток (р=0, 168), а также более 32 дней - у 1 (1,22%) во II группе и отсутствовал в I группе (р=0,145). В I группе длительность менструаций была менее продолжительной и составляла в среднем 4,45±0,09 дня (во П группе - 4,98±0,21 дня, р=0,007). Полименорея (более 7 дней) регистрировалась - у 1 (0,5%) пациентки в I группе, во П группе - у 7 (8,5%) (р=0,005) (рис. 9).
Клинико-анамнестические особенности рака эндометрия у женщин с ожирением
Для выявления особенностей рака эндометрия у женщин с ожирением пациентки I группы были разделены на подгруппы: 1а группу составили 133 пациентки с РЭ и ожирением, lb группу составили 67 больных РЭ без ожирения. II группа также была разделена на подгруппы: Па группу составили 46 женщин без РЭ с ожирением, ПЬ группу составили 33 женщины без РЭ и ожирения.
Возраст пациенток во всех группах значительно не различался и составлял в 1а группе 56,7±0,78 года, в 1в - 56,1±1,04 (р=0,345), во Па группе - 51,3±1,25 (р= 0,059), во ПЬ группе - 54,1 ±1,28 года (р=0,219).
Среднее значение ИМТ у пациенток 1а группы составляло 37,7±0,43 кг/м2, у женщин 1в группы - 26,2±0,42 кг/м2, во Па группе - 36,8±0,58 кг/м2, во ПЬ - 25,7±0,59. Достоверно значимые отличия между 1а и Па, а также между lb и ПЬ группами отсутствовали (рис. 26).
Примечание: - р 0,001 между 1а и lb группами # -р 0,001 между Па и ПЬ группами Рис. 26. Индекс массы тела обследованных женщин Частота соматических заболеваний у обследованных женщин представлена в таблице 11.
У всех пациенток 1а группы в 100% случаев наблюдались сопутствующие заболевания, в 1в группе достоверно реже - у 82,9% (р 0,001). Во Па группе у женщин с ожирением без РЭ регистрировались сопутствующие заболевания достоверно чаще, чем у женщин без ожирения и РЭ, - 93,1 и 41,2% случаев (р 0,001). Значительно чаще в 1а группе наблюдались такие заболевания, как: сахарный диабет - у 21,7% (р 0,001), ГБ - 75,2% (р 0,001), ССЗ - 28,7% (р=0,004). У женщин с ожирением без РЭ ГБ наблюдалась достоверно чаще, чем у женщин без ожирения и РЭ, - в 63 и 24,2% случаев (р=0,002) соответственно, но достоверно реже, чем у пациенток с РЭ и ожирением (р 0,001). У пациенток с РЭ без ожирения чаще диагностировали ЖКБ - у 23,9%, чем у женщин 1а группы- 12,4% (р=0,064), и отсутствовие ЖКБ у женщин Па и ПЬ групп (р=0,006). У женщин ПЬ группы не выявляли такие заболевания, как: ССЗ, заболевания органов дыхания, СД, ЖКБ. Менструальная и репродуктивная функции у женщин с РЭ и ожирением
В среднем в 1а группе менархе отмечалось достоверно раньше, чем во Па группе - в 13,2+0,16 и 13,6±0,23 года соответственно (р=0,028). Возраст menarche у больных РЭ с ожирением и без ожирения достоверно не различался. В 1а группе отмечался в 13,2±0,16 года, в lb группе -13,4±0,19 года (р=0,518). Продолжительность менструального цикла в среднем была больше во Па и lib группах и составляла 5,1±0,32 и 4,9±0,28 дня (р=0,158), чем в 1а и lb группах - 4,6±0,12 и 4,2±0,12 (р=0,076,р=0,168) соответственно (табл.12).
Показатель 1а группа (п=133) lb группа (п=б7) Пагруппа (п=46) libгруппа(п=33) Р 1а;Ш Р 1а;11а Р Ib;IIb Р Ha;IIb Возраст менархе, лет 13,2±0,16 13,4+0,19 13,б±0,23 13,9+0,33 0,518 0,028 0,474 0,861 Продолжительность менструаций, дней 4,б±0,12 4,2±Л,12 5,1+0,32 4,9±0,28 0,087 0,255 0,248 0,158 Продолжительностьсть .менструального цикла, дней 28,4±0,21 28,1±0,25 30,1±2,03 28,5±0,36 0,645 0,076 0,168 0,234 Возраст менопаузы, лет 50,б±0,45 51,3±0,54 46,9±1,05 46,5±0,81 0,675 0,001 0,001 0,895 Нарушение менструального цикла, абс (%) 68(51,1) 16 (23,9) 26 (56,5) 8 (24,2) 0,001 0,875 0,001 0,541
По продолжительности менструального цикла и длительности менструаций достоверных различий между сравниваемыми группами не было."
Возраст менопаузы у пациенток с РЭ и ожирением наблюдался достоверно выше, чем у женщин без РЭ, и составил в 1а группе 50,6±0,45 года, во Па - 46,9±1,05 года (р 0,001), ПЪ - 46,5±0,81 года (р 0,001) и не отличался от пациенток с РЭ без ожирения (р=0,675).
Нарушения менструального цикла зарегистрированы у 68 (51,1%) женщин 1а группы, что достоверно выше, чем у пациенток lb группы - 16 (23,9%) (р 0,001) и не было достоверных отличий от Па группы - 26 (56,5%) (р=0,875).
У женщин с РЭ и ожирением в анамнезе статистически значимо чаще регистрировались НМЦ, чем у женщин без ожирения; имел место более ранний возраст менархе и поздний возраст менопаузы относительно женщин с ожирением без рака эндометрия.
В структуре НМЦ у женщин 1а группы с РЭ и ожирением преобладали ДМК - 41,5%, в lb группе ДМК регистрировались существенно реже - у 23,2% женщин (р 0,001). Репродуктивная функция обследованных женщин представлена в таблице 13. Таблица 13 Характеристика репродуктивной функции у обследованных женщин Показатель 1агруппа (п=133) lbгруппа (п=67) Пагруппа (п=46) ПЬ группа(п=33) Р Ia;Ib Р 1а;Па р1Ь;ПЬ P Па;ПЬ Бесплодие, % 19,5 13,4 11,6 3,0 0,380 0,340 0,202 0,343 Количество беременностей 5,32±0,4 4,97±0,42 6,5±0,62 5,21±0,64 0,213 0,034 0,425 0,072 Количество родов 1,75±0,08 1,79+0,13 2,48+0,24 3,91±0,63 0,625 0,003 0,002 0,001 Количество абортов 3,53±0,37 3,16+0,34 4,17+0,54 3,27±0,55 0,001 0,001 0,221 0,001 В среднем на 1 женщину с ожирением и РЭ приходилось 5,32±0,4 беременности, что было достоверно меньше, чем у женщин с ожирением без РЭ-6,5±0,62(р=0,034).
Среднее количество родов на 1 пациентку 1а группы приходилось -1,75±0,08, что достоверно меньше, чем у женщин Па группы - 2,48±0,24 (р=0,003). У больных РЭ без ожирения среднее количество родов было также достоверно меньше, чем у женщин без РЭ и ожирения, - 1,79±0,13 и 3,91±0,63 (р=0,002).
В 1а группе достоверно чаще наблюдались медицинские аборты: на 1 пациентку в среднем приходилось 3,53±0,37 аборта, в 1в группе - 3,16±0,34 аборта (р 0,001), и достоверно реже, чем во Па группе, - 4,17±0,54 аборта (р 0,001). Вместе с тем больные 1а группы имели достоверно больше самопроизвольных абортов - 0,4±0,7, в lb группе - 0,2±0,3 на 1 пациентку (р=0,002).
Бесплодием страдали чаще пациентки 1а и lb групп - 19,5 и 13,4% (р=0,380), чем женщины Па группы - 11,6% (р=0,340) и женщины ПЪ группы - 3% (р=0,202).
Для больных РЭ с ожирением характерно большее число медицинских абортов относительно пациенток с РЭ без ожирения, а также меньшее количество беременностей, завершившихся родами, относительно женщин с ожирением без РЭ.
Характеристика основных клинических проявлений рака эндометрия представлена в таблице 14.
