Введение к работе
Актуальность проблемы. Рак эндометрия (РЭ), по данным мировой статистики, занимает лидирующие позиции в структуре онкогинекологической заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований. По данным М.И.Давыдова, Е.М. Аксель (2009), за период с 1996 по 2007 г. увеличилась доля больных с выявленными I–II стадиями процесса (61,6 %) и одногодичная летальность снизилась до 11,5 %. Больные с III и IV стадиями опухолевого процесса составляют 25,4 % и 11,9 % соответственно.
Рак эндометрия характеризуется гетерогенной природой, что проявляется на уровне как факторов риска, так и патогенеза. При этом эндокринные элементы составляют важную часть общей картины и взаимодействуют с комплексом молекулярно-генетических и иных факторов, чем должны определяться особенности формирования групп риска и путей профилактики данного заболевания [Артымук Н.В., 2007; Берштейн Л.М., 2003; Бохман Я.В., 2002].
В настоящее время сформулирована концепция метаболического синдрома Х, согласно которой ожирение, преимущественно андроидного типа, артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе являются звеньями единой цепи обменных расстройств, ведущим звеном в которой является инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия. Частота метаболического синдрома у взрослого населения составляет 15–20% % [Анцифиров М. Б., 2000; Бутрова С.А., 2002; Дедов И.И., 2003]. Больные с метаболическим синдромом, в большей степени, чем в популяции в целом, предрасположены к развитию ряда злокачественных новообразований [Берштейн Л.М., 2001; Глазкова О.Л., 2002]. Риск возникновения РЭ на фоне метаболического синдрома возрастает в 2-3 раза. Это обусловлено усугублением инсулинорезистентности, возрастанием продукции андрогенов яичниками, формированию стойкой ановуляции и, как следствие, прогрессированием патологических изменений в эндометрии [Дедов И.И., 2004; Задионченко В.С., 2005]. Прогрессирование обменных нарушений может приводить к формированию или утяжелению сопутствующей экстрагенитальной патологии. При метаболическом синдроме отмечается накопление продуктов углеводного обмена, а также происходит изменение метаболизма стероидов и увеличивается соотношение эстрогены/андрогены [Квачевская Ю.О., 2001; Пэнси Г., 2003; Коломиец Л.А., 2007]. Определена роль лептина, как «метаболического сигнала», связующего звена между метаболическими нарушениями и репродуктивной системой, оказывающего влияние на колебания овариального стероидогенеза [Панков Ю.А., 2004; Ульрих Е.А., 2002]. Вопрос о частоте метаболического синдрома у больных РЭ смыкается с целым рядом практических проблем: прогнозированием развития РЭ у больных с гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома, особенностями клинического течения РЭ (рецидивирование, выживаемость), влиянием на выбор тактики и эффективность лечения. По данным литературы метаболический синдром повышает риск рецидивов и смертности при РЭ [Берштейн Л.М., 2003; Васильев Д.А., 2007]. Это связано с угнетением иммунологической реактивности, противоопухолевой резистентности, более выраженным повреждением ДНК, влиянием на процессы ангиогенеза и метастазирования, а также индукцию дополнительной, ассоциированной с нарушениями углеводного обмена, коморбидности, включая сердечно-сосудистую и почечную патологии [Васильев Д.А., 2003; Гранов А.М., 2002]. Кроме того, по данным ряда авторов, у больных раком тела матки отмечается менее благоприятная реакция на гормонотерапию за счет изменений в рецепторном статусе [Квачевская Ю.О., 2005; Коломиец Л.А., 2003].
В развитии гиперпластических процессов и РЭ имеют значение как нарушения гормонального обмена в организме в целом, так и местные изменения тканевого метаболизма органа-мишени. В регуляции гомеостаза принимают участие не только эстрогены, но и биогенные амины и пептидные гормоны, вырабатываемые клетками диффузной эндокринной системы [Маликова Л.В., 2005; Никанорова Л.В., 2002]. Однако роль этих биологически активных веществ в механизмах развития РЭ в сочетании с метаболическим синдромом изучена недостаточно.
Не менее важным моментом в изучении, как механизмов злокачественной трансформации клеток, так и биологического поведения уже возникшей опухоли играют ряд биологических маркеров, определяемых иммуногистохимически [Абраменко И.В., 2003; Барышников А.Ю., 2002].
Перспективным маркером пролиферации является антиген Ki-67, который экспрессируется практически во всех фазах митотического цикла и, соответственно, отражает величину пролиферативного пула. Пролиферативная активность прямо коррелирует со степенью гистологической злокачественности, размером опухоли, наличием метастазов и служит, по данным ряда авторов, независимым прогностическим показателем возникновения рецидива, общей и безрецидивной выживаемости [Самсонова Е.А., 2005; Пожарисский К.М., 2003]. По степени развития кровеносных сосудов, при определении антигена CD 31 в исследуемых опухолях, во многих случаях определяется риск возникновения рецидива, развития метастазов и исход заболевания [Макацария А.Д., 2005; Пожарисский К.М., 2008]. Кроме того, в опухолях эндометрия не изучена взаимосвязь между важными белками, регулирующими клеточный цикл и апоптоз (Bcl-2, p53, PTEN), в том числе их экспрессия при сочетании РЭ и метаболического синдрома.
Важное значение в патогенезе РЭ отводят ростовым факторам и прежде всего инсулиноподобным факторам роста (ИФР). В настоящее время сформировано понятие о системе ИФР, в которую входят структурно похожие на инсулин ИФР-I, ИФР-II, рецептор ИФР I типа, 6 белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста (IGFBPs) и расщепляющие их протеиназы, в том числе белок, ассоциированный с беременностью – PAPP-A [Моисеенко В.М., 2002; Manavi M. Еt al., 2001]. В то же время взаимосвязи компонентов ИФР системы с основными клинико-морфологическими параметрами у больных РЭ, особенностями обменно-эндокринных нарушений с рецепторным статусом опухоли, с процессами пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза остаются не исследованными.
Таким образом, настоящее время в литературе имеются лишь немногочисленные данные о роли метаболического синдрома в развитии РЭ и гиперпластических процессов. Отсутствует комплексный подход к изучению взаимосвязи метаболических нарушений и развитие пролиферативных процессов в эндометрии. Имеются единичные работы о взаимосвязи метаболического синдрома с прогнозом и эффективностью лечения РЭ [Квачевская Ю.О., 2000; Берек Д.Г., 2002; Бочкарева Н.В., 2007].
В то же время в связи с увеличением удельного веса больных как с пролиферативными процессами эндометрия, так и метаболическим синдромом представляются актуальными дальнейшие исследования, позволяющие оценить прогностическую значимость и вовлеченность параметров метаболического синдрома в процесс канцерогенеза в эндометрии, что позволит выявить не только некоторые новые аспекты патогенеза РЭ, но и улучшить прогнозирование течения РЭ на фоне метаболического синдрома.
Цель и задачи исследования
Целью настоящей работы явилось изучение некоторых патогенетических аспектов РЭ на фоне метаболического синдрома, влияние метаболического синдрома на течение, прогноз и эффективность лечения РЭ и его значение в качестве фактора онкологического прогноза у больных с гиперпластическими процессами эндометрия.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
-
Выявить анамнестические и фенотипические особенности у больных РЭ и гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома.
-
Определить уровень гормонов энергетического баланса и половых гормонов у больных РЭ и гиперпластическими процессами с метаболическим синдромом.
-
Выявить взаимосвязь уровня стероидных гормонов с особенностями овариально-менструальной функции, клиническими и морфологическими особенностями у больных РЭ с метаболическим синдромом.
-
Оценить уровень маркера пролиферации Ki-67, рецепторный статус опухоли, уровень ангиогенеза, а также уровень экспрессии белков, вовлеченных в процессы пролиферации и апоптоза (bcl-2, р53 и PTEN) у больных РЭ и ГП на фоне метаболического синдрома.
-
Изучить уровень инсулиноподобных факторов роста, связывающих их белков и их протеиназ в эндометрии у больных с гиперпластическими процессами и РЭ на фоне метаболического синдрома.
-
Выявить особенности ультраструктуры клеток APUD-системы у женщин с гиперпластическими процессами и РЭ на фоне метаболического синдрома.
-
Выявить особенности проведения и изучить отдаленные результаты комбинированного лечения у больных РЭ на фоне метаболического синдрома.
-
С учетом выявленных наиболее информативных клинических, гормональных, иммуногистохимических и биохимических маркеров разработать математическую модель прогноза онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами эндометрия с метаболическим синдромом.
-
Разработать математическую модель прогноза течения и эффективности противоопухолевого лечения больных РЭ с метаболическим синдромом.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная оценка клинических, гормональных, морфологических, биохимических параметров у больных с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома. При этом у больных с метаболическим синдромом определены факторы, формирующие предиспозицию к развитию ГП и РЭ в различные периоды онтогенеза: при рождении – масса более 4 кг, роды от 3-4-й беременности, возраст родителей старше 28 лет, искусственное вскармливание; в пубертатном периоде – избыточная масса тела, раннее начало полового созревания, менархе до 12 лет; в репродуктивном периоде – продолжительный менструальный цикл, отсутствие родов, бесплодие, гормональные нарушения, нарушения углеводного и липидного обмена, ожирение; в перименопаузальном периоде – наличие пролиферативных процессов в эндометрии, возраст менопаузы старше 55 лет. Впервые у больных ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома выявлены нарушения гормонального и энергетического баланса: гиперхолестеринемия, гипергликемия, высокий уровень атерогенных фракций липидов, низкий уровень антиатерогенных фракций липидов, гипертестостеронемия, гиперпролактинемия, гиперлептинемия, гиперинсулинемия, снижение базального уровня ФСГ, SHBG, повышение индекса ЛГ/ФСГ.
Впервые проведено исследование уровня маркера пролиферации Ki-67, рецепторного статуса эндометрия, уровня ангиогенеза, уровня экспрессии белков, вовлеченных в процессы пролиферации и апоптоза (Bcl-2, р53 и PTEN) у больных ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома. Выявлено, что уровень экспрессии ER и PR в опухолях больных с метаболическим синдромом оказался значительно выше, а Ki-67 и уровень ангиогенеза – ниже, чем у больных без метаболических нарушений. Уровень экспрессии всех изученных маркеров (ER, PR, Ki-67, p53, CD31, Bcl-2 и PTEN) у больных РЭ как с наличием метаболического синдрома, так и без него в значительной степени зависит от дифференцировки опухоли и стадии заболевания: глубины инвазии в миометрий, распространения на цервикальный канал.
Установлено, что в опухолях эндометрия по сравнению с гиперплазированным эндометрием отмечается высокий уровень ИФР-I, IGFBP-3 и PAPP-A с максимальными показателями у больных РЭ на фоне метаболического синдрома. Уровень PAPP-A в опухолях эндометрия варьировал и зависел от рецепторного статуса опухоли, а уровень ИФР-I –от экспрессии PTEN. У больных РЭ с метаболическим синдромом определены взаимосвязи состояния ИФР-системы с показателями углеводного и липидного обмена.
Выявленные особенности ультраструктуры клеток APUD-системы у женщин с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома позволили заключить, что у больных РЭ с метаболическими нарушениями отмечено достоверное увеличение количества выявляемых апудоцитов по сравнению с больными РЭ без метаболического синдрома, с выраженными ультраструктурными изменениями: увеличением объема ядра, объема рибосом, пластинчатого комплекса Гольджи, лизосом, включений, диаметра секреторных гранул; уменьшением объема гиалоплазмы, митохондрий, гранулярной эндоплазматической сети, секреторных гранул.
Впервые выявлены особенности проведения комбинированного лечения у больных РЭ с метаболическим синдромом. Показано достоверное увеличение продолжительности пред- и послеоперационного периодов, интервала между оперативным лечением и началом лучевой терапии, увеличения частоты послеоперационных осложнений, ранних лучевых реакций и поздних лучевых повреждений по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений. Показатели общей и безрецидивной 3-летней выживаемости у больных РЭ на фоне метаболического синдрома не достоверно, но были лучше, а показатели 5-летней безрецидивной выживаемости достоверно хуже, чем у больных РЭ без метаболического синдрома.
Впервые проведен сравнительный анализ клинических, антропометрических, гормональных, биохимических, морфологических особенностей РЭ на фоне метаболического синдрома и без метаболических нарушений, с выделением дополнительных объективных прогностических критериев и с их помощью разработаны математические модели прогноза развития РЭ у больных с гиперпластическими процессами и течения заболевания у больных РЭ на фоне метаболического синдрома.
Практическая значимость
Выявленные дополнительные факторы предиспозиции к развитию РЭ на фоне метаболического синдрома в различные периоды онтогенеза необходимо учитывать при диспансеризации женского населения как дополнительные критерии риска развития этой патологии.
Разработана математическая модель онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома, включающая возраст, анамнестические параметры: массу при рождении, вид вскармливания, возраст появления вторичных половых признаков; антропометрические данные: окружность талии и бедер, саггитальный диаметр; гормонально-метаболические показатели: уровень лептина, прогестерона в сыворотке крови, уровень ХС-ЛПНП и гликемии; особенности менструальной функции: продолжительность менструации, длительность нарушения менструального цикла, а также наличие экспрессии PTEN в эндометрии, и обладающая чувствительностью 89 %, специфичностью 82%.
С учетом изученных особенностей разработана математическая модель прогнозирования течения заболевании для больных РЭ без метаболических нарушений, в которую вошли возраст, анамнестические параметры (вид вскармливания, возраст менархе), антропометрические (окружность бедер), гормонально-метаболические (уровень пролактина, триглицеридов сыворотки крови), а также количество абортов, уровень PAPP-A в опухоли и степень дифференцировки опухоли. Чувствительность составила 87 %, специфичность 89 %.
Разработана математическая модель прогнозировании течения заболевания для больных РЭ на фоне метаболического синдрома с чувствительностью 78 % и специфичностью 83 %, включающая антропометрические параметры – объем висцеральной жировой ткани; гормонально-метаболические – уровень эстрадиола, триглицеридов, SHBG сыворотки крови, инсулинорезистентность; гинекологические – возраст начала полового развития, возраст начала половой жизни, первичное бесплодие, длительность нарушений менструального цикла, возраст менопаузы, а также уровень PAPP-A в опухоли и стадию заболевания. Преимуществом разработанной модели является то, что наряду со стадией процесса в модель включены гормонально-метаболические параметры, характеризующие обменно-эндокринные нарушения у больных РЭ с метаболическим синдромом, которые позволяют повысить прогностическую значимость модели.
Положения, выносимые на защиту
-
В различные периоды онтогенеза факторами, создающими предиспозицию к развитию РЭ являются: в неонатальном периоде – макросомия, возраст родителей старше 28 лет, 3-4-й порядковый номер родов, искусственное вскармливание; в пубертатном – избыточная масса тела, раннее начало полового развития, менархе до 12 лет, в репродуктивном – продолжительный менструальный цикл, бесплодие, нарушение липидного обмена, инсулинорезистентность, ожирение, в перименопаузальном – поздний возраст наступления менопаузы, сахарный диабет, нарушения липидного обмена.
-
Уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов в опухоли эндометрия у больных с метаболическим синдромом выше, а индекс пролиферации, уровень ангиогенеза, встречаемость мутантного гена р53 и PTEN ниже, чем у больных без метаболических нарушений и зависит от степени дифференцировки опухоли, глубины инвазии в миометрий и распространения на цервикальный канал.
-
Разработана математическая модель, которая позволяет с чувствительностью 89% и специфичностью 82% оценить прогноз онкологического риска у больных ГП с метаболическим синдромом.
-
В опухолях у больных РЭ на фоне метаболического синдрома по сравнению с гиперплазированным эндометрием выявлен высокий уровень показателей системы инсулиноподобных факторов роста и определена взаимосвязь с рецепторным статусом опухоли и экспрессией PTEN.
-
Показатели 5-ти летней безрецидивной выживаемости у больных РЭ на фоне метаболического синдрома достоверно лучше, чем у больных без метаболических нарушений.
Апробация работы
Основные результаты работы доложены на Всероссийской конференции «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии», Томск, 2003; на Всероссийском конкурсе молодых ученых «Актуальные вопросы онкологии», Москва, 2003; на V Международном конгрессе молодых ученых «Науки о человеке», Томск 2004; на X Национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2003; на III Съезде онкологов СНГ, Минск, 2004, на Всероссийской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии», Томск, 2004; на региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкогинекологии», Кемерово, 2004; на научно-практической конференции «Экстрагенитальная патология и репродуктивное здоровье женщин», Томск, 2004; на Всероссийском конкурсе молодых ученых «Современные аспекты онкологии», Новосибирск, 2005; на 9 Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии», Ленинск-Кузнецкий, 2005; на Всероссийской научно-практической конференции «Постменопаузальный метаболический синдром», Томск, 2007; на Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты этиопатогенеза, диагностики и лечения рака эндометрия», Томск, 2007; на регионарной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии», Абакан, 2008; на регионарной научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии», Кызыл, 2008.
Публикации результатов исследования
Основные результаты диссертации опубликованы в 45 печатных работах, в том числе 10 статей в отечественных реферируемых журналах, 9 из которых – в рекомендованных ВАК изданиях. Материалы исследования использованы при написании 2 монографий: «Клинико-морфо-биохимические аспекты гиперпластических процессов и рака эндометрия» (Коломиец Л.А., Чернышова А.Л., Крицкая Н.Г., Бочкарева Н.В., 2003); «Метаболизм и рецепция эстрогенов при гиперпластических процессах и раке эндометрия» (Коломиец Л.А., Бочкарева Н.В., Кондакова И.В., Гуляева Л.Ф., Чернышова А.Л., Красильников С.Э., Крицкая Н.Г., Герасимов А.В., Стуканов С.Л., 2007).
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования используются в процессе обучения студентов и клинических ординаторов при изучении вопросов, посвященных патогенетическим аспектам, диагностике и лечению гиперпластических процессов и рака тела матки, на кафедре онкологии СГМУ, кафедре акушерства и гинекологии ФУС СГМУ, а также внедрены в работу гинекологического отделения НИИ онкологии и хирургического отделения Томского областного онкологического диспансера с целью объективизации формирования групп повышенного онкологического риска по раку эндометрия и уточнения прогноза течения заболевания у больных РЭ.
Структура и объем диссертации
![Особенности клинического течения рака молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями других локализаций [Электронный ресурс]](/i/i/4476/180547.png "Особенности клинического течения рака молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями других локализаций [Электронный ресурс] Соколов Николай Юрьевич")