Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Современные представления о раке эндометрия у женщин молодого возраста (обзор литературы) 11
Глава II. Характеристика материала и методов исследования 40
2.1 Характеристика больных раком тела матки 41
2.2 Характеристика методов исследований 54
Глава III. Возрастные особенности развития и клинического течения рака тела матки 57
3.1 Заболеваемость раком тела матки больных молодого возраста 57
3.2 Влияние некоторых эпидемиологических особенностей на возникновение рака тела матки 60
3.3 Профессиональная принадлежность больных раком тела матки 63
3.4 Особенности опухолевого процесса у больных молодого возраста 64
3.5 Сопутствующая экстрагенитальная патология больных раком тела матки 65
3.6 Сопутствующая гинекологическая патология у больных раком тела матки 68
3.7 Наследственная предрасположенность к возникновению рака тела матки 71
3.8 Способы контрацепции больных раком тела матки 73
3.9 Клинические особенности рака тела матки 75
3.10 Особенности течения рака тела матки у больных активного репродуктивного возраста 79
Глава IV. Морфологические и ДНК-цитометрические параметры рака тела матки у больных различных возрастных периодов 94
4.1 Морфологическая характеристика рака эндометрия 94
4.2 ДНК-цитометрические параметры рака тела матки 100
Глава V. Возрастные особенности синтеза и обмена гормонов адаптационно-метаболического действия у больных раком тела матки 115
Глава VI. Содержание половых стероидов и их метаболитов в периферической крови и в тканях эндометрия больных раком тела матки различных возрастных групп 135
6.1 Содержание эстрогенов, их метаболитов, тестостерона и секс-стероидсвязывающего глобулина в ткани рака эндометрия женщин различных возрастных групп 139
6.2 Содержание эстрогенов, их метаболитов, тестостерона и секс-стероидсвязывающего глобулина в ткани перифокальной зоны рака эндометрия женщин различных возрастных групп 149
6.3 Содержание эстрогенов, их метаболитов и тестостерона в крови женщин больных раком тела матки различных возрастных групп 155
Заключение 167
Выводы 182
Практические рекомендации 184
Указатель литературы 185
- Современные представления о раке эндометрия у женщин молодого возраста (обзор литературы)
- Сопутствующая гинекологическая патология у больных раком тела матки
- ДНК-цитометрические параметры рака тела матки
- Содержание эстрогенов, их метаболитов и тестостерона в крови женщин больных раком тела матки различных возрастных групп
Введение к работе
Актуальность темы. В России за последние 30 лет заболеваемость раком тела матки (РТМ) возросла в 3 раза и занимает первое место среди опухолей женской половой сферы (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2005, 2010). РТМ по-прежнему наиболее часто встречается у женщин постменопаузального возраста, однако тенденцией последних лет является заметное омоложение контингента больных (Сафронов А.В., 2004). Так, за последние 10 лет заболеваемость в возрастной группе до 29 лет увеличилась на 47% (Озолиня Л.А. и соавт., 2003; Вишневская Е.Е., 2004;). Данный факт представляется достаточно тревожным, поскольку пациентки в этом возрасте представляют собой не только репродуктивно значимый контингент, но и весьма социально-активную группу населения (Новикова Е.Г. и соавт., 2004).
К факторам риска рака эндометрия (РЭ) относят известные репродуктивные и метаболические нарушения, отклонения в функции щитовидной и адреналовых желез. Гиперпластические процессы в эндометрии давно рассматриваются как фон для развития малигнизации и рака (Чулкова О.В., 2003; Вишневская Е.Е., 2004; Бочкарева Н.В. и соавт., 2005; Валдина Е.А., 2006; Завалишина Л.Э, 2006; Григорян О.Р. и соавт., 2009; Максимов С.Я., 2009; Минько Б.А., 2009; Нечушкина В.М. и соавт., 2009; Fader A.N. et al., 2009; H. et al., 2009).
Поскольку матка является гормонозависимым органом, девиация гормонов на разных этапах жизни женщины влияет не только на состояние эндокринного статуса в целом и развитие эндокринно-метаболических нарушений, но и на риск возникновения в ней злокачественных новообразований (Ашрафян Л.А., Кисилев В.И., 2008). В патогенезе РТМ главенствующей признана теория избыточной эстрогенной стимуляции эндометрия на фоне дефицита прогестерона. Однако по поводу роли эстрогенов в возникновении и развитии РЭ у молодых больных нет единого мнения. Одни исследователи полагают, что решающим фактором в гиперэстрогении является увеличение суммы эстрогенов, другие – гиперпродукция отдельных фракций или агрессивных метаболитов. При этом известно, что далеко не все плазменные концентрации гормонов являются отражением тканевых процессов (Сметник В.П. и соавт., 2007). По мнению Л.М.Берштейна (2000), эстрогены, образующиеся в эндометрии, обладают более выраженным генотоксическим эффектом, чем циркулирующие в крови.
Противоречивы и данные относительно морфологии РЭ у репродуктивных пациенток: некоторые авторы отмечают у них благоприятные высокодифференцированные формы РТМ с минимальной глубиной инвазии миометрия, другие напротив описывают агрессивные, смешанного типа опухоли (Погосян Н.Р., 2001; Чулкова О.В., 2003; Вишневская Е.Е., 2006; . et al., 2008). Что касается своевременной диагностики РЭ, то у пациенток молодого возраста иногда упускается ее возможность в связи с особенностями клинической симптоматики РТМ на фоне сохраненного менструального цикла (Вишневская Е.Е., 2005, 2007). В возрастном аспекте разнится и спектр соматических и гинекологических заболеваний у больных РЭ. Отмечены особенности в репродуктивном поведении пациенток различных возрастных групп. Социальные и морально-этические стороны жизни больных РТМ репродуктивного и менопаузального возраста характеризуются существенными отличиями (Берштейн Л.М., 2000; Писарева Л.Ф., 2003; Arem H. et al., 2011). В то же время, возраст является ведущим модифицирующим онкологическую заболеваемость фактором, поскольку связан с состоянием эндокринной системы (Берштейн Л.М., 2000).
Таким образом, больные репродуктивного возраста отличаются значительной неоднородностью в плане анамнестических данных, гормонально-метаболических нарушений и морфологических характеристик самой опухоли. Подобная ситуация диктует необходимость детального изучения патогенеза и характера течения РЭ у больных молодого возраста.
Цель исследования
Изучение особенностей этиопатогенеза, гормональных изменений системного и внутриопухолевого статуса и характера течения РТМ у женщин репродуктивного возраста.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
1. Изучить и провести сравнительный анализ экзо- и эндогенных факторов риска РТМ у больных репродуктивного возраста.
2. Провести сравнительный анализ гормонального статуса больных РТМ репродуктивного возраста с другими возрастными категориями больных.
3. Дать оценку клинико-морфологических особенностей РТМ у пациенток репродуктивного возраста.
4. Исследовать ДНК-цитометрические параметры РТМ (индекс ДНК, плоидность, пролиферативная активность).
5. Определить некоторые прогностические факторы течения РТМ у больных молодого возраста.
Научная новизна исследования
Впервые изучены факторы риска возникновения РТМ у больных репродуктивного возраста в сравнении с женщинами других возрастных групп.
Впервые проведено сравнительное исследование комплекса гормонально-метаболических, морфологических и ДНК-цитометрических параметров РЭ у больных репродуктивного возраста с другими возрастными категориями больных.
Впервые изучены изменения локального гормонального метаболизма половых гормонов и их метаболитов в тканях РЭ у больных репродуктивного возраста.
Впервые разработан способ определения эффективности лечения рака тела матки – Патент на изобретение RU№2424806, опубл. 27.07.2011г., Бюл. №21 (Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А., Шишкина О.Г.).
Впервые разработан способ индивидуализации лечения больных раком тела матки молодого возраста – Заявка №2011151248/14(076860), приоритетная справка от 14.12.2011г. (Моисеенко Т.И.. Франциянц Е.М., Непомнящая Е.М., Новикова И.А., Шишкина О.Г.).
Практическая значимость
Выделение групп репродуктивных женщин для диспансерного наблюдения и лечения с отягощённым наследственным анамнезом и хроническими воспалительными заболеваниями матки и придатков.
Метаболическая реабилитация должна быть рекомендована всем женщинам репродуктивного возраста с наличием избыточного веса.
Основные положения, выносимые на защиту
Рак тела матки в репродуктивном возрасте имеет чётко выраженный промоторный вариант канцерогенеза и отличается гормональной зависимостью, что подтверждается спецификой коморбидных соматических и гинекологических заболеваний.
Возможно эффективное снижение факторов риска РТМ у женщин репродуктивного возраста на этапах становления менструальной функции, регуляции фертильности, лечения гинекологических коморбидных заболеваний.
Клинико-морфологические особенности РТМ у молодых женщин позволяют при начальных формах заболевания использовать адекватную гормонотерапию по индивидуальным методикам.
Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 1 марта 2012 г. на заседании Учёного Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института. Результаты исследования доложены на VI съезде онкологов и радиологов стран СНГ в Душанбе в 2010 году и на Первой Российской конференции «Рак и репродукция» в Москве в 2011 году.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, из них 5 – в журналах, рецензируемых ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 219 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 347 источников литературы, из них 219 – отечественных и 128 – зарубежных. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 68 таблицами.
Современные представления о раке эндометрия у женщин молодого возраста (обзор литературы)
Злокачественные новообразования представляют собой одну из важнейших медицинских и социальных проблем во всем мире. Онкологические заболевания - основная причина смерти среди женщин в возрасте 25-64 лет (Погосян Н.Р., Жорданиа К.И., 2002). Злокачественные опухоли гениталий составляют примерно 40-45% всех локализаций рака у женщин (Озолиня Л.А. и соавт., 2003; Ефремов А.В. и соавт., 2011).
Рак тела матки (РТМ) является одним из наиболее частых типов злокачественных новообразований женского репродуктивного тракта (Герасимов А.В. и соавт., 2007; Лазарев А.Ф. и соавт., 2007; Reeves G.K. et al., 2007; Jing Wang Chiang, 2009; Arafa M. et al., 2010). В последние годы рак эндометрия (РЭ) приобрел статус ведущей онкогинекологической патологии в большинстве развитых стран (Бугайцов С.Г. и соавт., 2009), что объясняется увеличением средней продолжительности жизни и ростом таких болезней, как нарушение овуляции, ожирение, сахарный диабет (Лазарев А.Ф. и соавт., 2007; Calle Е.Е. et al., 2003; Calle Е.Е., Kaaks R., 2004). Максимальные стандартизованные показатели заболеваемости (15-20 на 100 000 женского населения) отмечаются в США, Канаде, Чехии, Люксембурге, Словении, Венгрии, Словакии, Швеции, Латвии и Италии, минимальные - в Корее, Греции, Вьетнаме, Индии, Японии (Писарева Л.Ф., 2003; Аксель Е.М., 2005; Ajiki W. et al., 2000; Marugame Т. et al., 2006). В нашей стране за последние 30 лет заболеваемость РТМ возросла в 3 раза и занимает второе место среди онкологических болезней женщин, уступая лишь раку молочной железы, и первое место среди опухолей женской половой сферы (Писарева Л.Ф., 2003; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2005, 2010; Новикова Е.Г. и соавт., 2005). Ежегодно в мире выявляют примерно 150 000 новых больных РТМ (Давыдов М.И. и соавт., 2007), в России - более 17 000 (Аксель Е.М., 2009). Заболеваемость РЭ в различных регионах России варьирует в диапазоне 5-25 (в среднем - 24,6) на 100 000 женского населения (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2010). Минимальные показатели заболеваемости зарегистрированы на Чукотке, в Якутии, Дагестане и Калмыкии, максимальные - в Рязанской, Липецкой, Московской, Оренбургской и Тульской областях (Коломиец Л.А., 2007). В Ростовской области заболеваемость РТМ достигает 17,3 на 100 000 женского населения (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2010).
В 70-80% случаев заболевание диагностируется на стадии локализованного процесса, а именно в I-II стадии (Нечушкина В.М., 2007). При этом показатели 5-летней выживаемости при I стадии достигают 85-95%), при II стадии -65-70%. Однако при III стадии данный показатель составляет 29% (Крикунова Л.И., 2004; Zaino R.J., 2009). Примерно у 25% больных, лечившихся по поводу РТМ ранних стадий, возникает прогрессирование заболевания (Нечушкина В.М., 2002), которое более чем в 50% случаев происходит в первые 2 года после лечения (Дж. Ларэйн, 2002). Ежегодно в мире на 100 000 женщин от рака тела матки умирает 9-10 (Parkin D.M. et al., 2005), а в нашей стране - 7-8 женщин (Демидов В.Н. и соавт., 2001).
В целом распределение по возрасту среди заболевших РЭ женщин таково: 75% находятся в менопаузе, 20% - в пременопаузе и 5% - моложе 40 лет (Нечушкина В.М. с соавт., 2009). Заболеваемость в возрастном интервале от 40-44 лет до 50-54 лет увеличивается примерно в 4 раза, достигая постепенно пика к периоду 60-64 года, после чего заметно снижается (Берштейн Л.М., 2004; Коломиец Л.А., 2007; Bhurgi V. et al., 2008). Средний возраст больных раком тела матки - 62,1 года (Нечушкина В.М. с соавт., 2009).
Несмотря на то, что РТМ чаще встречается у женщин, пребывающих в состоянии пре- и постменопаузы (75% женщин в возрасте старше 50 лет), тенденцией последних лет является омоложение контингента больных, страдающих данным заболеванием (Сафронов А.В., 2004). Так, за последние 10 лет заболеваемость в возрастной группе до 29 лет увеличилась на 47% (Коломиец Л.А. и соавт., 2003; Озолиня Л.А. и соавт., 2003; Вишневская Е.Е., 2004). Столь значительное омоложение РТМ нельзя не связать с неблагоприятными последствиями ограничения рождаемости, прерывания беременности, методов контрацепции (Писарева Л.Ф., 2003). Данный факт является достаточно неблагоприятным, так как пациентки в этом возрасте представляют собой не только репродуктивно значимый контингент, но и весьма социально-активную группу населения (Новикова Е.Г. и соавт., 2004).
Риск РЭ повышается при увеличении на протяжении жизни женщины периода секреции эстрогенов, то есть при раннем менархе и поздней менопаузе (при наступлении менопаузы после 52 лет риск возникновения РТМ в 2,4 раза выше, чем при наступлении менопаузы до 49 лет) (Дж. Ларэйн, 2002; Новикова Е.Г. и соавт., 2005; Нечушкина В.М. и соавт., 2009). Причем общая продолжительность менструального периода в течение всей жизни может оказаться более важным фактором, чем возраст женщины к началу или окончанию менструаций, что объясняется увеличением числа ановуляторных менструальных циклов. Например, раннее наступление менструаций является меньшим фактором риска для женщин с ранней менопаузой. Аналогично этому, позднее наступление менопаузы не приводит к повышенному риску рака матки у женщин с поздним наступлением менструаций (Давыдов М.И. и соавт., 2007). Это можно объяснить тем, что эстрогены являются главными стимуляторами пролифера-тивных процессов в органах женской половой сферы. Они принадлежат к мито-генам, усиливающим клеточное деление (Берштейн Л.М., 2000, 2004; Вихляева Е.М., 2006; Коломиец Л.А., 2007; Генри М. Кроненберг и соавт., 2011). Неопластическая трансформация миометрия вовлекает соматические мутации и комплексное воздействие половых стероидов и ростовых факторов (Магао Т. et al., 2000). В противоречие этим данным, имеются сведения о высоком риске возникновения РЭ у женщин с поздним менархе (Полякова В.А., 2004).
Нарушения менструального цикла, связанные с ановуляцией, приводят к гиперэстрогении на фоне снижения секреции прогестерона, что способствует развитию РТМ, так как именно прогестерон обладает антипролиферативным действием в гормончувствительных тканях (Дж. Ларэйн, 2002; Максимов С.Я., 2009; Parslov М. et al., 2000; Kaaks R. et al., 2002; Thomas C.C. et al., 2009). Он переводит пролиферирующие клетки эндометрия в фазу дифференцировки (Вихляева Е.М., 2006). Снижая уровень эстрогенных рецепторов в тканях-мишенях, прогестерон тем самым осуществляет антиэстрогенное действие. Под его воздействием, кроме того, ингибируется выработка полипептидных факторов роста: инсулиноподобного, эпидермального, трансформирующего, посредством которых эстрогены влияют на пролиферативные процессы. Прогестины также модулируют экспрессию факторов, регулирующих процессы апоптоза: р53, семейства Bel: Bcl-2, Bcl-w, Bcl-x, Мс1-1, митогенных проонкогенов: с-myc, c-fos и генов-регуляторов клеточного типа. Стимулируя опухолевый рост, эстрогены являются одновременно факторами, инициирующими процессы клеточной пролиферации и генотоксического канцерогенеза (Берштейн Л.М., 2000, 2004; Коломиец Л.А., 2007; Henderson В.Е., Feigelson H.S., 2000; Joachim G. Liehr, 2000). Регулярные овуляции обеспечиваются скоординированным взаимодействием гипоталамуса, гипофиза, яичников и эндометрия, а также нормальным функционированием щитовидной и адреналовых желез (Генри М. Кроненберг и соавт., 2011).
Отсутствие родов увеличивает риск РТМ в 3-5 раз. Во время беременности гормональный баланс смещается в сторону прогестерона. Таким образом, наличие неоднократных беременностей, закончившихся родами, снижает риск РЭ (Hinkula М. et al., 2006). Целый ряд авторов указывает на то, что риск возникновения РТМ возрастает с увеличением возраста первых родов и времени, прошедшего после последних родов (Дж. Ларэйн, 2002; Нечушкина В.М. и соавт., 2009). Пациентки, страдающие бесплодием, связанным с нарушением овуляции или дефицитом прогестерона, подвергаются длительному воздействию эстрогенов, обе эти причины являются факторами повышенного риска по РЭ (Kaaks R. et al., 2002; Kurabayashi Т. et al., 2003; FujiwaraH. et al., 2009). У больных РТМ репродуктивного возраста бесплодие наблюдается с частотой от 70% до 92%, в то время как у больных старше 50 лет частота бесплодия в анамнезе колеблется от 8,5% до 11% (Бахидзе Е.В. и соавт., 2002).
В группу риска по развитию РТМ включаются женщины с отсутствием, либо с кратковременной лактацией (Полякова В.А., 2004). Применение тамоксифена при лечении рака молочной железы повышает риск возникновения РТМ в 1,9-4,1 раза (Дж. Ларэйн, 2002; Нечушкина В.М. и соавт., 2009; Sturdee D.W. et al., 2000; Zeleniuch-Jacquotte A. et al., 2001; Baum M. et al., 2002).
Ожирение приводит к повышению уровней эстрона и эстрадиола, синтезируемых экстрагонадно в жировой ткани, и снижению уровня глобулина, связывающего половые гормоны, что сопровождается увеличением свободных эстрогенов в сыворотке и повышает риск возникновения РТМ в 2,5-4,5 раза (Максимов С.Я., 2009; Bergstrom A. et al., 2001; Key T.J. et al., 2001; Schouten L.J. et al., 2004; Haslam D.W., James W.P., 2005; Fader A.N. et al., 2009). Кроме того, значимым фактором риска РЭ является ожирение по мужскому типу (Дж. Ларэйн, 2002; Нечушкина В.М. и соавт., 2009) и избыточная масса тела в пубертатном периоде (Чернышова А.Л., 2009). По данным некоторых авторов, к факторам риска РТМ следует отнести повышение индекса массы тела более 30 кг/м2 (Rapp К. et al., 2005).
Сопутствующая гинекологическая патология у больных раком тела матки
Большинство морфологов и онкогинекологов рассматривают вопросы патогенеза РЭ в тесной взаимосвязи с гиперпластическими процессами эндометрия. Гиперпластические процессы эндометрия в большинстве случаев связаны с гормональными нарушениями (Вейн A.M., 2000; Чепик О.Ф., 2004). Многочисленными исследованиями доказан высокий риск злокачественной трансформации гиперпластических процессов эндометрия (Вихляева Е.М., 2000; Коломиец Л.А., 2003; Чулкова О.В., 2003; Новикова Е.Г. и соавт., 2004). Атипическая гиперплазия, в частности, подвергается переходу в эндометриоидный рак почти в 52% случаев (Lacey J.V. et al., 2010). Многие авторы указывают на коморбид-ность различной патологии эндометрия с миомой матки и эндометриозом (Гаспарян Н.Д. и соавт., 2007; Лазарев А.Ф. и соавт., 2007; Мунтян А.Б., 2007). Встречаемость миомы матки на фоне РЭ достаточно высока и составляет от 16,2 до 64% (Минько Б.А., 2009; Koshiyama М. et al., 2001). До половины злокачественных новообразований эндометрия сочетаются с миомой матки (Бочкаре-ва Н.В. и соавт., 2005). По данным Emons G. с соавторами (2000), РТМ, сочетающийся с миомой, относится к I патогенетическому типу РТМ. Полипы эндометрия на фоне миомы матки наблюдаются в 10-15%, типичная гиперплазия эндометрия в 13-63%, атипическая гиперплазия - в 4-37%, эндометриоз - в 22% случаев (Вишневская Е.Е., 2004). При этом полагают, что типичная гиперплазия эндометрия на фоне миомы матки обычно развивается в репродуктивном периоде, а атипическая - в перименопаузальном и постменопаузальном. В то же время, пролиферативная трансформация эндометрия у больных СПКЯ чаще всего (при отсутствии лечения) завершается атипической гиперплазией. Изучение частоты сочетания РЭ с миомой матки и эндометриозом, по нашим данным (табл. 3.6.1), показало, что у половины 149 (51,9%) больных моложе 46 лет РТМ развился на фоне неизмененного миометрия в отличие от более старших возрастных групп, что, вероятно, может указывать на отсутствие гиперэстрогении у пациенток репродуктивного периода и преимущественную роль в этом возрасте иных инициирующих факторов в развитии РЭ. Однако нельзя не отметить, что у достаточно большого процента (24,4%) больных моложе 46 лет отмечено сочетание рака с эндометриозом.
У большинства перименопаузальных пациенток РЭ развился на фоне миомы матки (25,2%), эндометриоза (21,3%) и их сочетания (16,1%).
В то же время у больных РТМ, находящихся в менопаузе, опухоль чаще возникала на фоне наличия миомы матки (65,8%). Таким образом, наличие миомы матки в менопаузе свидетельствует о высоком риске развития патологии эндометрия в связи с гиперэстрогенной ситуацией в организме женщины. Для понимания патогенеза этих опухолей, связанного с гормональным влиянием, большое значение приобретает изучение внегонадной продукции эстрогенов как в эндометрии, так и в миоматозных узлах (Адамян М.Л., 2011).
Согласно литературным данным, РЭ часто ассоциируется с дисфункцией яичников на фоне склерополикистоза и хронического воспаления (Бочкарева Н.В. и соавт., 2005; Минько Б.А., 2009; Koshiyama М. et al., 2001). По нашим данным о сочетании РТМ с патологией придатков матки, представленным в таблице 3.6.2., 19,2% больных РТМ репродуктивного возраста страдали хроническими аднекситами, у 22,6% пациенток отмечены СПКЯ и стромальная гиперплазия яичников. Кроме того, каждая вторая больная РЭ молодого возраста (50,9%) страдала метроэндометритами. В возрастных группах 46-55 лет и старше 55 лет обращает на себя внимание наличие в анамнезе хронических ад-некситов (13,2% и 7,8%) и метроэндометритов (42,5% и 15,5% соответственно). Таблица 3.6.2
Репродуктивные органы связаны между собой едиными гормональными взаимоотношениями: между патологией гениталий и заболеваниями молочных желез существует определенная взаимосвязь (Лапочкина Н.П., 2006; Овсянникова Т.В. и соавт., 2008; Верескунова М.И., 2011; Слонов А.В., 2011). Общепризнанным является то, что в развитии мастопатии решающая роль отводится прогестерондефицитным состояниям, нарушениям функции яичников, при которых имеется абсолютная или относительная гиперэстрогения (Каневцов В.В., 2004). Острые и хронические воспаления матки и ее придатков, кисты яичников, миома матки, эндометриоз, аборты, заместительная гормонотерапия дезорганизуют выработку половых гормонов, дисбаланс которых провоцирует развитие мастопатии (Кулюшина Е.А., 2003; Горяйнова Л.К. и соавт., 2007; Иванов О.А. и соавт., 2008).
В нашем исследовании также обращает на себя внимание высокая частота регистрации фиброзно-кистозной болезни у больных РТМ репродуктивного и перименопаузального возрастов: 40,1% и 38,1% соответственно (табл. 3.6.3).
ДНК-цитометрические параметры рака тела матки
Методом проточной цитометрии изучено и проанализировано содержание ДНК в опухолевых клетках при РТМ у 90 больных трех возрастных групп: репродуктивных (до 45 лет), перименопаузальных (46-55 лет) и менопаузаль-ных больных (старше 55 лет).
Содержание ДНК в нормальной жизнеспособной клетке не является постоянным, а зависит от фазы клеточного цикла. При разных формах патологии количество ДНК в покоящейся (неделящейся) клетке не всегда бывает одинаковым (диплоидным) и может отклоняться от нормального содержания (анеуплоидия) в сторону уменьшения (гипоплоидия) или чаще - в сторону увеличения (гиперплоидия) (Ахундов А.А. и соавт., 2002).
Известно, что количество ДНК в ядре пропорционально общему содержанию хромосомного материала. В постмитотических нормальных соматических клетках человека с диплоидным набором хромосом (2п) это количество составляет 6,3+/-0,5 pq (10g), а число хромосом равняется 46. В количественных исследованиях «плоидность», выражаемая в числе хромосом (n-number), указывает и на специфическую кратность набора хромосом: диплоидная (2п), триплоидная (Зп), тетраплоидная (4п) опухоль. При этом единица плоидности «с» (content) обозначает количество ДНК в ядре клетки. Таким образом, диплоидное содержание ДНК (2с) соответствует диплоидному числу хромосом в клетке, находящейся в G0/1 фазе клеточного цикла; соответственно, в S фазе клеточного цикла это значение равняется Зс, а в G2+M фазе - 4с. Нарушения кариотипа в злокачественных опухолях варьируют в широких пределах, и эти изменения касаются как числа хромосом, так и их структурных трансформаций (Джаббаров СМ., 2010).
Злокачественные опухоли зачастую являются гетерогенными: то есть, в одной опухоли могут сочетаться диплоидные и анеуплоидные клетки. Анеуп-лоидия не выявляется при анализе образцов нормального эпителия полости рта, молочной железы, толстой кишки и эндометрия (Николаева Т.Г., Добрынин Я.В., 2006). Большинство авторов полагают, что содержание ДНК в опухолевых клетках является единственным достоверным фактором, позволяющим судить о прогнозе прогрессирования и продолжительности жизни при раке молочной железы, гортани, легкого, прямой кишки, яичников (Алферов B.C. и соавт., 1995; Добрынин Я.В. и соавт., 1995; Reinmuth N. et al., 2000; Silvestrini R., 2000; Valverde J.J. etal., 2001).
При изучении ДНК-цитометрических параметров опухолей в изучаемых группах выявлено преобладание диплоидных опухолей, с некоторым увеличением доли анеуплоидных опухолей в группе пациенток старше 55 лет. Так, в I и II группах, доля анеуплоидных опухолей была одинаковой и составила 33,3%, тогда как в III группе - 40%.
В соответствии с современными представлениями, рассматривающими плоидность опухолевых клеток как интегральный показатель поведения опухоли, а именно, способности к инвазивному росту и метастазированию (Николаева Т.Г., Добрынин Я.В., 2006), на наш взгляд, не менее значимым может быть характеристика среднего содержания анеуплоидных клеток в опухоли. Так, максимальное содержание анеуплоидных клеток в опухолях изучаемых групп наблюдалось в группе перименопаузальных больных; оно составило 53,5±2,1% (отличия показателей достоверны по отношению к III группе (р 0,05)). У репродуктивных и менопаузальных пациенток в опухолях преобладали диплоидные клетки. В III группе среднее содержание анеуплоид-ных клеток составило 40,7±1,8%; тогда как в I - среднее содержание анеуплои-дных клеток среди изучаемых групп было в 1,4 раза и 1,1 раза меньше среднего содержания анеуплоидных клеток в группах больных перименопаузального и менопаузального возраста, соответственно, и составило 37,4±1,2% (отличия показателей достоверны по отношению ко II группе (р 0,05)).
Частота анеуплоидии связана с количеством патологических митозов, приводящих к неравномерному распределению хромосом между делящимися клетками. Анеуплоидия связана с изменением содержания ДНК в клетках и сопряжена с изменением в их геноме, в первую очередь, в наборе и структуре хромосом. Опухолевые клетки несут многочисленные мутации, которые касаются, прежде всего, генов, регулирующих пролиферацию и апоптоз (Duesberg P. et al., 2005). Мутации приводят к значительному изменению количества ДНК, регистрируемому проточной цитометрией. Изменения в геноме, несомненно, определяют биологическое поведение опухоли.
Для характеристики степени анеуплоидии клеток опухоли нами вычислен индекс ДНК (ИДНК), который характеризует отношение интенсивности флуоресценции пика анеуплоидных клеток (номер канала) к диплоидному.
При анализе ИДНК опухоли у больных разных возрастных групп отмечено следующее. Опухоли с ИДНК менее 1,0 не встретились ни в одной из исследуемых групп. У менопаузальных пациенток наблюдались опухоли с ИДНК 1,1-1,9, где средний показатель в группе составил 1,5±0,1; тогда как у репродуктивных и перименопаузальных больных средний показатель ИДНК в группе был одинаков: 1,3±0,1. При этом у пациенток 46-55 лет, как и у больных старше 55 лет, встречались опухоли с ИДНК 1,1-1,9; а в группе женщин до 45 лет - с ИДНК 1,1-1,5. В 2 раза чаще у перименопаузальных больных по сравнению с менопаузальными встречались опухоли с ИДНК до 1,5 (85,7% и 42,9%, соответственно). В то время как у репродуктивных пациенток все опухоли имели ИДНК до 1,5. У менопаузальных больных опухоли с ИДНК свыше 1,5 преобладали и составили 57,1%, что в 4 раза больше этого показателя в группе перименопаузальных пациенток, где опухоли с ИДЫК больше 1,5 встретились в 14,3%.
Известно, что течение злокачественного процесса зависит от морфологических критериев опухоли, таких как гистологический тип и степень диффе-ренцировки (злокачественности), уровень инвазии опухоли в миометрий (Харитонова Т.В., 2000).
Распределение больных, которым проводилось ДНК-цитометрическое исследование удаленной опухоли, по гистологической структуре и степени дифференцировки представлено в табл. 4.2.1.
Содержание эстрогенов, их метаболитов и тестостерона в крови женщин больных раком тела матки различных возрастных групп
В результате исследования было установлено, что в периферической крови молодых женщин больных РТМ (I группа) произошло отклонение от нормы уровня практически всех исследованных половых гормонов (таблица 6.3.1).
Так содержание прогестерона у пациенток в I фазу менструального цикла было снижено в 4,6 раза (р 0,001) на фоне повышенных в 1,4 раза концентраций эстриола (р 0,05) и в 3,5 раза тестостерона (р 0,001). Повышение уровня эстрадиола в фолликулиновую фазу цикла у больных из I группы обнаружено не было. Достоверно не изменилась и сумма эстрогенов (эстрадиола и эстриола).
Во вторую, лютеиновую фазу цикла, прогестиновая недостаточность была более выраженной - уровень гормона в крови был снижен в 25 раз. Снизилась в среднем в 1,7 раза и концентрация эстрадиола (р 0,05). Содержание эстриола и тестостерона по-прежнему со статистической значимостью превышало физиологическую норму в среднем в 1,8 и 2,1 раз соответственно. Сумма эстра-диола и эстриола между тем оставалась на уровне физиологической нормы.
Известно, что ановуляция как на фоне гиперэстрогении (персистенция фолликула), так и гипоэстрогении (атрезия фолликула) всегда сопровождается нарушением эстрогенно-прогестиновых взаимоотношений в пользу эстрогенов и возникновением относительной гиперэстрогенизации в результате отсутствия компенсирующего действия прогестерона. В результате недостаточной выработки прогестерона, количество которого не в состоянии вызвать полноценную секреторную трансформацию эпителия, происходит развитие гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах (Татарчук Т.Ф., Сольский Я.П., 2003).
В ходе исследования гормонального статуса у больных РТМ представляют интерес не столько абсолютные показатели уровня того или иного гормона, сколько соотношение их в крови с определением доминирования того или иного класса. Поэтому в таблице 6.3.2 представлены коэффициенты соотношения эстрогенов к прогестинам и андрогенам.
Несмотря на то, что уровень эстрадиола в I фазу цикла у больных РТМ не превышал норму, а во II фазу был снижен в 1,7 раза, коэффициенты соотношения Е2 к прогестерону и суммы эстрогенных фракций к прогестерону повысились в 4,7 и 14,5 раза, соответственно, демонстрируя явное превалирование эстрогенов над прогестинами и, как следствие, выраженную относительную гиперэстрогению. Наряду с этим коэффициенты соотношения тестостерона к Е2 и сумме эстрогенов в фолликулиновую фазу цикла были повышены в 3,5 и 30,8 раза, соответственно, что указывало на значительную гиперандрогению.
Кроме истинных половых гормонов огромное влияние на пролиферацию и, соответственно, на рост и развитие опухолей оказывают метаболиты эстрогенов. В последнее время все более популярной становится точка зрения, что именно нарушения гормонального равновесия играют ведущую роль в процессах опухолеобразования в гормонзависимых тканях. Основанием для этого послужил увеличивающийся с каждым днем объем информации, касающийся «агрессивных» (канцерогенных) свойств одного из ключевых метаболитов эстрогенов - 16-ОНЕ1. В отличие от 2-ОНЕ1, 16-ОНЕ1 является мощным агонистом эстрадиола. Данный метаболит обладает некоторыми особенностями химической структуры (уникальной взаимной ориентацией 16-ОН-группы и кетогруппы эстрона), которая позволяет ему образовывать ковалентные связи со специфичными рецепторами эстрогенов.
В результате проведенных исследований было установлено (таблица 6.3.3), что уровень эстрона, гидроксилированного у второго углеродного атома (2-ОНЕ1), в крови больных РЭ не отличался от нормы как в I, так и во II фазе менструального цикла. Тогда как агрессивный 16-ОНЕ1 у обследованных пациенток в крови был повышен в фолликулиновую фазу в 2 раза, а в лютеиновую фазу цикла - в 3,4 раза, в обе фазы цикла со статистической значимостью. В результате коэффициент соотношения исследованных метаболитов (2-ОНЕ1/16-ОНЕ1) снизился в 2 раза.
Таким образом, для больных РТМ молодого возраста были характерны однонаправленные, но разной интенсивности изменения гормонального фона в I и II фазы менструального цикла. В частности, это прогестиновая недостаточность, усугубляющаяся в лютеиновую (прогестероновую) фазу, повышение уровня тестостерона и увеличение содержания «агрессивных» 16-гидроксиме-таболитов эстрогенов в крови. Несмотря на то, что концентрация эстрадиола и суммы эстрогенных фракций достоверно не отличались от физиологической нормы, и абсолютная гиперэстрогения не была выявлена, коэффициенты соотношения прогестерона к эстрадиолу и сумме эстрогенов были снижены вне зависимости от фазы, демонстрируя относительную гиперэстрогению за счет прогестиновой недостаточности и смещения эстроген-прогестинового равновесия в сторону эстрогенов. Таблица 6.3.3
Так как в большинстве случаев для возникновения РТМ характерен более старший возраст больных, определенный интерес представляет изучение уровня половых гормонов и их метаболитов у женщин со злокачественными опухолями матки, пребывающих в менопаузе и перименопаузе. Результаты исследования половых гормонов в крови менопаузальных (III группа) и периме-нопаузальных (II группа) женщин больных РЭ представлены в таблице 6.3.4.
У перименопаузальных больных РЭ уровень прогестерона в крови не отличался от нормы. При этом содержание эстрадиола было повышено в 1,8 раза, а эстриола - в 2,2 раза; повысилась соответственно в 2 раза и сумма эстрогенных фракций. Концентрация тестостерона в крови также была увеличена в 1,6 раза.
Для менопаузальных больных (III группа) была характерна высокая индивидуальная вариабельность изученных показателей, что позволило провести деление больных на подгруппы. Практически у половины больных (55%) содержание прогестерона в крови не выходило за пределы физиологических границ, тогда как у оставшихся 45% - уровень гормона возрос в 3,6 раза. Концентрация эстрадиола у 64% менопаузальных пациенток была снижена в 1,9 раза, а у оставшихся 36% - повышена в 2 раза по сравнению с нормой. При этом у 55%) обследованных больных содержание эстриола не отличалось от нормы, а у 45% - было повышено почти в 4 раза. В исследовании не было выявлено закономерности между концентрациями исследованных эстрогенов. Сумма эстрадиола и эстриола у 55% пациенток не отличалась от нормы, а у 45% - превышала ее в 3 раза. Таблица 6.3.4
![Формирование групп повышенного риска для выявления рака тела матки на основе многофакторного анализа экзо- и эндогенных факторов [Электронный ресурс]](/i/i/4334/195698.png "Формирование групп повышенного риска для выявления рака тела матки на основе многофакторного анализа экзо- и эндогенных факторов [Электронный ресурс] Маликова Лилия Владимировна")