Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 14
1.1. Факторы прогноза при раке тела матки 15
1.2. Лечение рака тела матки 32
1.3. Заключение 65
ГЛАВА II. Клиническая характеристика больных и методы исследования 66
2.1. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование 66
2.2. Методы исследования 90
2.3. Лечение больных, включенных в исследование 93
2.4. Наблюдение за больными, включенными в исследование 105
2.5. Статистическая обработка данных 108
ГЛАВА III. Выживаемость больных раком тела матки в зависимости от факторов прогноза 110
3.1. Выживаемость больных раком тела матки в зависимости от клинико-морфологических факторов прогноза (однофакторный анализ) 110
3.2. Выживаемость больных раком тела матки в зависимости от экспрессии опухолевых маркеров (однофакторный анализ) 155
3.3. Выживаемость больных раком тела матки в зависимости от параметров ДНК-проточной цитофлуорометрии (однофакторный анализ) 162
3.4. Заключение 168
ГЛАВА IV. Прогноз жизни больных раком тела матки и прогрессирования заболевания 170
4.1. Прогноз жизни больных раком тела матки 170 Стр.
4.2. Прогноз прогрессирования рака тела матки 183
4.3. Заключение 196
ГЛАВА V. Тактика лечения больных раком тела матки 197
5.1. Сравнительная эффективность хирургического лечения и лучевой терапии по радикальной программе 197
5.2. Селективная лимфаденэктомия 206
5.3. Пред- и послеоперационное лечение 207
5.4. Тактика лечения больных раком тела матки III—IV стадий 260
5.5. Осложнения и отдаленные последствия лечения 269
5.6. Заключение 278
ГЛАВА VI. Прогноз жизни больных раком тела матки и прогрессирования заболевания по стадиям 282
6.1. IA стадия 282
6.2. IB стадия 290
6.3. II стадия 298
6.4. III стадия 306
6.5. IV стадия 317
6.6. Заключение 328
ГЛАВА VII. Факторы риска метастазов в регионарных лимфатических узлах при раке тела матки 330
ГЛАВА VIII. Факторы риска прогрессирования рака тела матки 340
8.1. Факторы риска местного прогрессирования 341
8.2. Факторы риска регионарного прогрессирования 346
8.3. Факторы риска отдаленного прогрессирования 351
8.4. Заключение 357
Заключение 358 стр.
Выводы 395
Практические рекомендации 399
Список сокращений 401
Список литературы
- Лечение рака тела матки
- Лечение больных, включенных в исследование
- Выживаемость больных раком тела матки в зависимости от экспрессии опухолевых маркеров (однофакторный анализ)
- Прогноз прогрессирования рака тела матки
Лечение рака тела матки
В отсутствие данных гистологического исследования лимфатических узлов врач должен оценивать вероятность их поражения и прогрессирования РТМ в пределах малого таза, а также определять показания к послеоперационной ЛТ исходя из результатов гистологического исследования удаленной матки. Оценку риска можно проводить на основании результатов исследования GOG 33, PORTEC либо других аналогичных работ [349; 351]. Такой подход может приводить к существенному увеличению частоты назначения адъювантной ЛТ, особенно если принимать во внимание, что она эффективна прежде всего у больных с метастазами в лимфатических узлах. Таким образом, невыполнение лимфаденэк-томии и отсутствие информации о состоянии лимфатических узлов может, с одной стороны, приводить к «перелечиванию» части больных, а с другой — ухудшать их выживаемость.
Это демонстрирует анализ результатов лечения 99 больных низкодиффе-ренцированным РТМ IC стадии (FIGO, 1988 г.), не соответствовавшим критериям включения в исследование PORTEC [264]. Этим больным не выполняли тазовую лимфаденэктомию, но провели адъювантное ДОМТ. Последующее наблюдение показало, что 5-летняя общая выживаемость составила только 58%, а у 12% отмечены рецидивы в культе влагалища или метастазы в тазовых лимфатических узлах, несмотря на облучение этой зоны. Более того, результаты лечения этой группы больных оказались хуже результатов лечения больных РТМ IIIC стадии, которым была выполнена лимфаденэктомия и проведено послеоперационное облучение [102; 182; 388].
Помимо противников и сторонников лимфаденэктомии при РТМ существует целый ряд исследователей, которые считают, что к вмешательствам на регионарных лимфатических узлах при РТМ следует прибегать только при высоком риске лимфогенных метастазов [179; 226; 320; 351]. Традиционно такой тактики придерживаются и большинство отечественных онкологических клиник.
Принимая во время операции решение о выполнении или невыполнении лимфаденэктомии при РТМ, хирург обычно руководствуется хорошо известными прогностическими факторами (они же факторы риска лимфогенных метастазов). Однако, что считать высоким риском лимфогенных метастазов при РТМ — 3; 5; 10% и т. д. — остается предметом дискуссий. Исследование GOG 33 выявило четкую зависимость между степенью дифференцировки опухоли и глубиной инвазии миометрия с одной стороны и частотой метастазов в регионарных лимфатических узлах с другой [351]. Эти данные могут использоваться для определения показаний к лимфаденэктомии. Так, при высокодифференцированных опухолях риск метастазов в тазовых лимфатических узлах составляет всего 3%, но повышается до 11% при инвазии наружной трети миометрия. Аналогичные показатели при низкодифференцированном РТМ составляют 18 и 34%. При поражении стромы шейки матки частота метастазов в тазовых лимфатических узлах достигает 16% [351]. Частота метастазов в лимфатических узлах при серозном и светлокле-точном РТМ достигает 30—50%, даже в отсутствие инвазии миометрия лимфо-генная диссеминация описана у 36% больных [400].
Некоторые авторы считают, что лимфаденэктомию больным РТМ можно не выполнять при опухолях, ограниченных эндометрием, независимо от степени их дифференцировки, поскольку частота метастазов в тазовых и поясничных лимфатических узлах при этом составляет примерно 1% [286; 351]. Довольно сложно решить, удалять или не удалять лимфатические узлы при умеренно- и низкодиф-ференцированных опухолях с инвазией внутренней половины миометрия, поскольку частота поражения лимфатических узлов при них 5% [320].
В 1988 г. FIGO рекомендовала оценивать состояние тазовых и поясничных лимфатических узлов как двух равнозначных регионарных бассейнов при РТМ. По данным GOG 33, метастазы в поясничных лимфатических узлах при РТМ встречаются примерно в 2 раза реже метастазов в тазовых [351]. Частота изолированного поражения поясничных лимфатических узлов при РТМ I клинической стадии составляет 2%. Удаление поясничных лимфатических узлов как лапаро-томным, так и лапароскопическим доступом технически сложнее удаления тазовых и сопряжено с более высоким риском осложнений. Это заставляет ряд авторов считать целесообразным выполнять только тазовую лимфаденэктомию при РТМ и лишь у некоторых больных дополнять ее поясничной.
В исследовании GOG 33 поражение поясничных лимфатических узлов в 98% случаев наблюдалось у больных с метастазами в тазовых лимфатических узлах, яичниках, а также с диссеминацией по брюшной полости или поражением наружной трети миометрия [320]. Эти факторы риска наблюдаются только у 25% больных РТМ, к которым и относятся большинство больных с метастазами в поясничных лимфатических узлах.
При таком подходе к определению показаний к лимфаденэктомии необходим осмотр макропрепарата в операционной. В идеале, чтобы не нарушать анатомию, нефиксированный макропрепарат должен осматривать патоморфолог, чтобы макроскопически оценить глубину инвазии миометрия, наличие перехода на шейку матки и затем вырезать материал для микроскопического исследования. Трудности при осмотре макропрепарата связаны с тем, что РТМ не имеет типичных макроскопических характеристик и макроскопическая оценка глубины инвазии требует определенного опыта. По данным Doering D. L. и соавт., точность оценки глубины инвазии при осмотре удаленного макропрепарата составляет 91% [214]. По данным проспективного исследования, результаты макроскопической оценки глубины инвазии при РТМ (менее или более половины толщины миометрия) совпадали с микроскопической оценкой в 85% случаев, однако чувствительность выявления инвазии более половины толщины миометрия была только 72% [132]. При инфильтративном росте опухоли глубина инвазии при микроскопическом исследовании может оказаться больше оцененной макроскопически. По данным ретроспективного исследования, точность макроскопической оценки глубины инвазии при умеренно- и низкодифференцированных опухолях оказалась низкой, даже если ее проводил патоморфолог [191].
Лечение больных, включенных в исследование
Первое рандомизированное исследование, посвященное изучению данного вопроса, опубликовано более 20 лет назад, в 1990 г. [161]. В исследование GOG 34 включена 181 больная РТМ с высоким риском прогрессирования — РТМ IC—II стадий, IIIA стадии (поражение придатков матки), а также IIIC стадии (FIGO, 1988 г.). На первом этапе больным выполняли экстирпацию матки с придатками, тазовую и поясничную лимфаденэктомию, затем проводили ДОМТ до СОД 50 Гр, при поражении поясничных лимфатических узлов — их облучение до СОД 45 Гр. После рандомизации одну группу больных наблюдали, во второй назначали доксорубицин. Авторы не выявили статистически значимых различий 5-летней общей выживаемости и выживаемости в отсутствие прогрессирования, а также частоты рецидивов [161].
В 2006 г. RTOG опубликовала результаты II фазы клинических испытаний комбинации адъювантной ЛТ и ХТ (использовалась комбинация цисплатина и паклитаксела; RTOG 9708) [183]. В исследование включены 46 больных умеренно- и низкодифференцированным РТМ IC стадии, а также РТМ II—III стадий (при условии, что опухолевый процесс был ограничен малым тазом; FIGO, 1988 г.), которым на первом этапе была выполнена экстирпация матки с придатками. На втором этапе проводили ДОМТ до СОД 45 Гр и ВЛТ. Одновременно в 1 и 28-й дни ЛТ вводили цисплатин в дозе 50 мг/м2. После завершения ЛТ назначали 4 цикла ХТ комбинацией паклитаксела и цисплатина каждые 4 нед. Авторы получили многообещающие результаты. При медиане периода наблюдения 52 месяца частота местного, регионарного и отдаленного прогрессирования составила 2; 2 и 19% соответственно. Четырехлетняя общая и безрецидивная выживаемость составили 85 и 81%, при III стадии — 77 и 72% соответственно. У больных РТМ IC, IIA и IIB стадий не было выявлено ни одного случая прогрессирования [183].
В 2008 г. опубликованы результаты рандомизированного исследования по сравнению адъювантной ЛТ и последовательного химиолучевого лечения при РТМ I—IIIA стадии [356]. В исследование были включены 28 больных низко-дифференцированным РТМ IA—IB стадий и 128 больных РТМ IC—IIIA стадий (FIGO, 1988 г.). В послеоперационном периоде 72 больным проведено ДОМТ до СОД 56 Гр, 84 больным — ЛТ в сочетании с 3 циклами ХТ комбинацией циспла-тина, эпирубицина и циклофосфамида. Адъювантная ХТ не влияла на общую выживаемость больных и риск рецидива РТМ [356].
В 2010 г. Hogberg T. и соавт. проанализировали результаты двух рандомизированных исследований химиолучевого лечения при РТМ: NSGO-EC-9501 / EORTC-55991 и MaNGO ILIADE-III [332]. В исследование NSGO-EC-9501 / EORTC-55991 включены 372 больные РТМ I—II, IIIA (опухолевые клетки в смывах из брюшной полости) и IIIC (метастазы в тазовых лимфатических узлах) стадий (FIGO, 1988 г.). Лимфаденэктомия не являлась обязательной. После операции всем больным проводили СЛТ, затем одну группу больных наблюдали, в другой назначали 4 цикла ХТ следующими комбинациями: (1) цисплатин и доксоруби-цин или эпирубицин; (2) паклитаксел, эпирубицин и карбоплатин; (3) паклитаксел и карбоплатин. В исследование MaNGO ILIADE-III были включены 156 больных РТМ IIB—III стадий. После операции больным проводили ДОМТ или СЛТ, затем одну группу больных наблюдали, в другой назначали ХТ комбинацией цисплати-на и доксорубицина. После объединения данных двух исследований 5-летняя выживаемость в отсутствие прогрессирования в группе ЛТ составила 72%, в группе химиолучевого лечения — 80% (p = 0,01), 5-летняя общая выживаемость — 79 и 84% соответственно (p = 0,07). Таким образом, различия выживаемости в отсутствие прогрессирования оказались статистически значимыми, а различия общей выживаемости — нет, хотя и приближались к таковым [332]. В исследование GOG 184 включали больных РТМ III стадии после циторе-дуктивных вмешательств при максимальном размере остаточных опухолей не более 2 см с последующей ЛТ, которую проводили с учетом распространенности опухоли [83]. Сравнивали эффективность комбинаций доксорубицина и циспла-тина; доксорубицина, цисплатина и паклитаксела. Трехкомпонентная комбинация оказалась эффективнее только при наличии макроскопически определяемой остаточной опухоли после ЛТ, что проявилось снижением риска прогрессирования или смерти от РТМ на 50%.
Какова же оптимальная последовательность применения ЛТ и ХТ при распространенном РТМ? Secord A. A. и соавт. провели многоцентровое ретроспективное исследование, в которое были включены 109 больных РТМ III—IV стадий, которым после операции проводили ЛТ и ХТ [80]. Наиболее эффективной была признана тактика, когда послеоперационное лечение начинают с ХТ, затем проводят ЛТ, а затем опять ХТ. При этом отмечено статистически значимое повышение общей выживаемости больных и выживаемости в отсутствие прогрессирова-ния. Наименее эффективной оказалось начало послеоперационного лечения с ЛТ.
В начале 1980-х гг. в неконтролируемых исследованиях было показано, что адъювантное назначение гестагенов после хирургического лечения или ЛТ снижает риск рецидива при РТМ ранних стадий [225]. Однако ни в одном из последующих рандомизированных исследований подтвердить это не удалось [79; 84; 96; 241]. В связи с этим адъювантную ГТ при РТМ сейчас не применяют [43; 75]. Это подтверждают данные 26-го ежегодного отчета FIGO, согласно которым адъювантная ГТ после хирургического или лучевого лечения проведена только 62 из 8070 больных (0,8%) [121].
В настоящее время адъювантная ГТ в рамках первичного лечения больных РТМ ранних стадий рассматривается только в одной клинической ситуации — лечение больных РТМ, у которых единственным неблагоприятным фактором является наличие опухолевых клеток в смывах из брюшной полости (высоко- и уме 65 реннодифференцированный РТМ с инвазией менее половины толщины миомет-рия) [174]. При этом ГТ мегестрола ацетатом в течение 12 месяцев дополняют ВЛТ.
Выживаемость больных раком тела матки в зависимости от экспрессии опухолевых маркеров (однофакторный анализ)
Данные о состоянии регионарных (тазовых и поясничных) лимфатических узлов имелись у 1186 из 1225 (96,8%) больных РТМ, которым проведено хирургическое лечение. Состояние поясничных лимфатических узлов оценено морфологически только у 4 из 1225 (0,33%), поэтому мы анализировали состояние регионарных лимфатических узлов в целом, не разделяя тазовую и поясничную группы. Под клиническими признаками поражения лимфатических узлов подразумевали их увеличение и изменение по данным предоперационного обследования, прежде всего ультразвукового исследования, или интраоперационной ревизии.
Общая и безрецидивная выживаемость больных, у которых не было клинических признаков метастазов в лимфатических узлах, была статистически значимо ниже аналогичных показателей больных, у которых метастазы в лимфатических узлах были исключены морфологически: ОР и 95% ДИ составили 1,82 (1,10—3,01) и 1,61 (1,03—2,53) соответственно (табл. 47 и 48, рис. 22 и 23). Одинаково низкая общая и безрецидивная выживаемость отмечена у больных с клиническими и морфологическими признаками поражения регионарных лимфатических узлов (5-летняя общая: 39,1 ± 9,6 и 47,3 ± 8,6%; 5-летняя безрецидивная: 31,0 ± 8,6 и 45,6 ± 8,5%). В обеих группах и общая, и безрецидивная выживаемость оказалась статистически значимо ниже, чем у больных, не имевших клинических признаков поражения лимфатических узлов.
Выявление опухолевых клеток в свободной жидкости или смывах из брюшной полости статистически значимо снижало общую и безрецидивную выживаемость больных (5-летняя: 40,0 ± 12,6 и 33,3 ± 12,2% соответственно) по сравнению с больными, у которых опухолевых клеток при цитологическом исследование обнаружено не было (5-летняя: 85,6 ± 5,4 и 83,2 ± 5,8% соответственно), и больных, у которых получен неинформативный материал (5-летняя: 81,0 ± 6,1 и 78,6 ± 6,3% соответственно) (табл. 49 и 50).
Данные о типе роста опухоли имелись у 476 из 495 (96,2%) больных, у которых были уточнены гистологические заключения. Наиболее прогностически благоприятным оказался оттесняющий тип роста, при котором рост опухоли эндометрия сходен с ростом доброкачественных новообразований, например лейо-миомы. Наиболее прогностически неблагоприятными были опухоли с инфильтра-тивным ростом, 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость при которых составила 72,5 ± 3,6 и 67,7 ± 3,7%, в то время как при опухолях с оттесняющим ростом — 89,1 ± 3,1 и 86,5 ± 3,2% (p 0,001 и p = 0,001 соответственно). Экзофит-ный, или полиповидный, тип роста увеличивал риск смерти больных и прогресси-рования РТМ в 2,3 и 2,1 раза соответственно (табл. 51 и 52, рис. 24 и 25).
Число апоптозов подсчитано у 479 и 495 (96,8%) больных, у которых были уточнены гистологические заключения. Число апоптозов считали в 10 полях зрения при большом увеличении микроскопа (х 400). С помощью ROC-кривых, метода Каплана—Мейера и регрессионного анализа Кокса выявлено, что пороговое значение числа апоптозов, статистически значимо влияющее на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, составляет 5. Статистически значимые различия общей и безрецидивной выживаемости демонстрируют табл. 55 и 56.
Число митозов подсчитано у 479 и 495 (96,8%) больных, у которых были уточнены гистологические заключения. Число митозов считали в 10 полях зрения при большом увеличении микроскопа (х 400). Оно варьировало от 0 до 38, медиа 148 на составила 6 (3—12). С помощью ROC-кривых, метода Каплана—Мейера и регрессионного анализа Кокса выявлено, что пороговое значение числа митозов, статистически значимо влияющее на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, составляет 8. Статистически значимые различия общей и безрецидивной выживаемости демонстрируют табл. 57 и 58.
Данные о выраженности очагов некроза в опухоли имелись у 474 из 495 (95,8%) больных, у которых были уточнены гистологические заключения. Обширные, выраженные очаги некроза в опухоли статистически значимо, в 2,2 раза, повышали риск смерти больных и прогрессирования РТМ. Эти данные демонстрируют табл. 59 и 60, рис. 26 и 27.
Данные о выраженности перитуморальной лимфоцитарной инфильтрации имелись у всех 495 больных, у которых были уточнены гистологические заключения. Неблагоприятное прогностическое значение имело отсутствие перитумо-ральной лимфоцитарной инфильтрации. Пятилетняя общая выживаемость при этом составила 73,8 ± 4,8%, безрецидивная — 67,1 ± 5,1%, при выраженной пери-туморальной лимфоцитарной инфильтрации — 86,4 ± 3,5 и 82,3 ± 3,9% соответственно (p = 0,006 в обоих случаях). Полученные результаты представлены в табл. 61 и 62, а также на рис. 28 и 29.
Прогноз прогрессирования рака тела матки
Та же закономерность отмечена при анализе безрецидивной выживаемости с той лишь разницей, что более низкая выживаемость в группе наблюдения отмечена только при РТМ I—IV стадий разной степени дифференцировки, но все различия были статистически незначимыми. При объединении высоко- и умеренно-дифференцированных опухолей безрецидивная выживаемость больных, которым не проводили ДЛТ, оказалась статистически значимо выше: 5-летняя выживаемость в группе наблюдения составила 84,6 ± 2,4%, в группе больных, которым проводили ДЛТ, — 76,2 ± 3,9% (p = 0,003). В группе низкодифференцированных опухолей и опухолей разной степени дифференцировки безрецидивная выживаемость больных, которым проводили и не проводили ДЛТ, была практически одинакова.
При РТМ I стадии общая и безрецидивная выживаемость больных высоко-, умеренно и низкодифференцированными опухолями была выше в группе наблюдения (статистически значимые различия отмечены только при анализе общей выживаемости у больных умереннодифференцированным РТМ I стадии).
При объединении высоко- и умереннодифференцированных опухолей общая и безрецидивная выживаемость больных, которым не проводили ДЛТ, оказалась статистически значимо выше. Пятилетняя общая выживаемость в группе наблюдения составила 91,8 ± 1,9%, в группе больных, которым проводили ДЛТ, — 86,2 ± 3,7% (p = 0,008); 5-летняя безрецидивная выживаемость — 87,5 ± 2,3 и 83,0 ± 4,0% соответственно (p = 0,030).
Общая выживаемость больных высоко- и умереннодифференцированным РТМ I стадии в зависимости от проведения ДЛТ представлена на рис. 55, больных низкодифференцированным РТМ и РТМ разной степени дифференцировки — на рис. 56.
В анализ эффективности ДЛТ в зависимости от глубины инвазии миомет-рия включены 522 больные, у которых опухоль в удаленной матке определялась и была известна глубина инвазии миометрия (табл. 119 и 120).
При анализе общей и безрецидивной выживаемости больных РТМ I— IV стадий в зависимости от глубины инвазии опухоли статистически значимое повышение выживаемости при проведении ДЛТ отмечено только в небольшой группе больных РТМ с прорастанием серозной оболочки матки. Пятилетняя общая выживаемость в этой группе при проведении ДЛТ составила 50,0 ± 20,4%, безрецидивная — 33,3 ± 19,2%. В группе наблюдения оба эти показатели равнялись 0 (p = 0,003 для общей и p = 0,005 для безрецидивной выживаемости). Статистически значимое снижение общей и безрецидивной выживаемости больных при проведении ДЛТ отмечено при РТМ без инвазии миометрия. Пятилетняя общая выживаемость в этой группе составила 60,0 ± 21,9%, 10-летняя — 20,0 ± 17,9%; в группе наблюдения — 94,5 ± 2,7 и 91,7 ± 3,3% соответственно (p 0,001). Аналогичные различия отмечены при анализе безрецидивной выживаемости больных.
В анализ выживаемости больных РТМ в зависимости от наличия опухолевых эмболов в лимфатических щелях и проведения ДЛТ включены 222 больные, у которых имелись данные о наличии опухолевых эмболов в лимфатических щелях. Следует отметить, что назначение ДЛТ не повышало ни общую, ни безрецидивную выживаемость больных РТМ I—IV, а также I стадий, у которых определялись опухолевые эмболы в лимфатических щелях (табл. 121 и 122).
Общая выживаемость больных РТМ, которым проведено хирургическое
Проанализированы комбинации факторов, традиционно используемые в литературе для отнесения больных РТМ I стадии к группам низкого, промежуточного и высокого риска и, следовательно, для определения показаний к адъювантной ЛТ. В разных странах применяются разные критерии оценки риска прогрессиро-вания РТМ. Чтобы сравнить собственные данные с данными, полученными в крупных исследованиях, мы выбрали систему оценки риска, примененную в рандомизированных исследованиях MRC ASTEC и NCIC CTG EN.5 [97], систему, использованную в метаанализе Johnson N. и Cornes P. [219], а также систему из анализа по базе данных SEER, проведенного Chino J. P. и соавт. [368]. Их основные отличия представлены ниже. В исследования MRC ASTEC и NCIC CTG EN.5 включали больных неэндометриоидным РТМ и РТМ с поражением желез канала шейки матки (IIA стадия по классификации FIGO 1988 г.). В метаанализ Johnson N. и Cornes P. и исследование Chino J. P. и соавт. включали только больных эндометриоидным РТМ I стадии, при этом в метаанализе факторами риска были только степень дифференцировки и глубина инвазии миометрия, а в исследовании Chino J. P. и соавт. — еще и возраст больных (табл. 125).
Мы объединили больных РТМ, включенных в наше исследование, сформировав группы низкого, промежуточного и высокого риска в соответствии с указанными выше критериями, и проанализировали общую и безрецидивную выживаемость больных независимо от метода лечения (табл. 126 и 127).
