Введение к работе
Актуальность. За последние десятилетия во всех экономически развитых странах мира заболеваемость раком тела матки (РТМ) приобрела выраженную тенденцию к росту, и, опережая заболеваемость раком шейки матки, занимает в настоящее время в структуре онкогинекологической патологии первое место (Колосов А. Е., Столярова И. В., 2000; Новикова Е. Г. с соавт., 2005; Gu M. et al., 2000; Bartels P. H. et al., 2001; Purdie D. M. et al., 2001).
В то же время смертность от РТМ за этот же период существенно не снизилась (Марьина Л. А. с соавт., 1998; Колосов А. Е., Столярова И. В., 2000; Elit l. et al., 2000; Umesaki N. et al., 2000; Irvin W.P. et al., 2002), несмотря на то, что при этой патологии используются почти все имеющиеся на сегодня основные методы лечения онкобольных: хирургический (Бохман Я. В., 2002; Bremond A. et al., 2001; Kitchener H. C., 2001), лучевой (Колосов А. Е., Столярова И. В., 2000; Бохман Я. В., 2002; Anderson J. M. et al., 2000; Mundt A. J. et al., 2001; Ng T. Y. et al.,2001), гормоно- и химиотерапия (Бохман Я. В. с соавт., 1992; Урманчеева А. Ф., 2004; Umesaki N. et al., 2000; Imai M. et al., 2001; Irvin W.P. et al., 2002).
Определенные трудности встречаются перед клиницистом уже при выявлении РТМ, обусловленные отсутствием скринирующих программ (Lundstrom M. S., 2000; Numa F. et al., 2001) и возможностью окончательной верификации диагноза лишь морфологическим методом (Бохман Я. В., 2002; Del Priore G. et al., 2001; Clark T. J. et al., 2002; Nagai N. et al., 2002).
Однако и результаты морфологической диагностики РТМ не всегда бывают удовлетворительными. Цитологическое исследование аспиратов из полости матки и раздельное диагностическое выскабливание с гистологическим исследованием соскобов позволяют поставить правильный диагноз лишь у 60-90% больных (Бохман Я. В., 2002; Самсонова А. с соавт., 2000; Suarez R. A. E. et al., 2000; Clark T. J. et al., 2002). Последнее, будучи инвазивной процедурой для большинства больных РТМ, учитывая их возрастной аспект (Бохман Я. В., 2002; Affargue F., 2001; Brinton L. A. et al., 2002), является достаточно травматичным, а также не вполне абластичным. (Бохман Я. В., 2002; Kobilkova J. et al., 2001).
Кроме того, указанные исследования не позволяют с достаточной точностью определить переход РТМ на слизистую оболочку цервикального канала (СОЦК), при котором необходимо расширение объема оперативного вмешательства (Марьина Л. А. 1998; Бохман Я. В., 2002; Zuna R. E. et al, 1996; Toki T. et al., 1998; Kobilkova J. et al., 2000).
Наиболее информативным методом диагностики РТМ на сегодня является гистероскопия, позволяющая не только визуализировать опухолевый процесс, установить с достаточной точностью его локализацию, в том числе и переход на СОЦК, но и произвести прицельную биопсию опухоли (Бохман Я. В., 2002; Gebauer G. et al., 2001; Symonds I., 2001).Однако, используемые в настоящее время гистероскопы, имеют ряд существенных недостатков, связанных с жестким тубусом. Из-за ригидности металлического тубуса имеют место конструктивные ограничения, которые не позволяют рассмотреть всю слизистую полости матки и цервикального канала (Symonds I., 2001; Shushan A. et al., 2002). Кроме того, возможно развитие осложнений: перфорация в области перешейка, дна матки, кровотечение (Wisawasukmongchol W. et al., 2001).
Несмотря на то, что многие клинические аспекты РТМ хорошо изучены и ряд факторов – ожирение, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, раннее менархе, поздняя менопауза, синдром Штейна-Левенталя и гормонально-активные опухоли яичников в сочетании с пониженной репродуктивной функцией рассматриваются в качестве онкологического риска (Сафина Н. С. с соавт., 2000; Берштейн Л. М. с соавт., 2000; Бохман Я. В., 2002; Маликова Л. В. с соавт., 2004; Weiderpass E. et al., 2000; Westhoff C. et al., 2000; Anderson K. E. et al., 2001), некоторые параметры общесоматического статуса этих больных не нашли достаточного отражения в данных литературы.
Малоизученным остается вопрос об иммунном статусе у больных РТМ (Минкина Г. Н., 1985; Вишневский А. С. с соавт., 1990; Бохман Я. В., 2002; Olt G. et al., 1996; Hashimoto I. et al., 2000). В то же время понимание механизмов иммунорегуляции имеет важное значение для решения как теоретических, так и практических задач, связанных с проблемой иммунодефицитных состояний у онкологических больных, и, в частности, у больных PТМ (Santin A. D. et al., 2000; Ripley D. et al., 2001; Vigano P. et al., 2001).
Известно, что иммунный дисбаланс может быть как причиной возникновения онкопатологии, так и влиять на результаты противоопухолевого лечения больных (Джирш Д. У., Флак Р. Е., 1982; Фрейдлин И. С., Ярилин А. А., 1999). Однако работ, углубленно и систематизированно касающихся этой темы у больных РТМ, до настоящего времени как в отечественной, так и в зарубежной литературе почти не имеется, как и исследований, посвященных изучению динамики показателей иммунной системы у этих больных в процессе комбинированного лечения и в отдаленные сроки. Важным аспектом в этой проблеме остаются вопросы коррекции иммунной резистентности у онкобольных (Моисеенко В. М. с соавт., 1999; Grange J. M., Stantford J. L., 1990; King-Thom Chung et al., 2001). Возможность применения с этой целью вакцины БЦЖ связано с риском ряда осложнений (King-Thom Chung et al., 2001), и, кроме того, необходима частая ревакцинация, которая может стимулировать опухолевый рост (Джирш Д. У., Флак Р. Е., 1982; Моисеенко В. М. с соавт., 1999; King-Thom Chung et al., 2001).
В то же время проводимая иммуностимуляция далеко не всегда бывает эффективной как для нормализации иммунологических показателей, так и для улучшения отдаленных результатов лечения (Джирш Д. У., Флак Р. Е., 1982; Моисеенко В. М. с соавт., 1999; Бохман Я. В., 2002;). В этом плане представляется актуальным изыскание способов повышения результативности иммунокоррекции у больных РТМ.
Ряд дискуссионных вопросов остается в плане гормонотерапии больных РТМ. Гормонотерапия синтетическими прогестинами давно применяется при РТМ не только в качестве адъювантного, но и самостоятельного метода лечения (Бохман Я. В. с соавт., 1992; Бохман Я. В., 2002; Emons G. et al., 2000; Kaku T. et al., 2001). Однако эффективность ее не всегда удовлетворительна (Бохман Я. В., 2002; Урманчеева А. Ф., 2004; Emons G. et al., 2000; Imai M. et al., 2001), что обусловливает важность изучения причин гормонорезистентности у этих больных и поиска путей ее преодоления.
Остаются нерешенными ряд вопросов и в плане комплексного лечения больных РТМ. Хирургический способ лечения РТМ на сегодня применяется у большинства больных с этой патологией даже при распространенных стадиях (Баринов В. В. с соавт., 1998; Марьина Л. А. с соавт., 1998; Бокина Л. С соавт., 2000; Бохман Я. В., 2002; Bristow R. E., 2000; Bremond A. et al., 2001; Kitchener H. C., 2001). Выполняется простая или расширенная экстирпация матки с придатками (Бохман Я. В., 2002; Kaiuk V. G., 2000; Nicklin J. L. et al., 2000). Однако хирургическое вмешательство у больных РТМ, чаще всего находящихся в постменопаузальном периоде, нередко с выраженной сопутствующей патологией – ожирением, сахарным диабетом, гипертонической болезнью, сопряжено с высоким риском хирургических осложнений, обусловливающим необходимость оптимизации выполнения основных этапов оперативного вмешательства и разработки методов профилактики интра- и послеоперационных осложнений.
Таким образом, неудовлетворительные результаты диагностики и эффективности лечения РТМ определяют необходимость их дальнейшего совершенствования как с научной, так и с практической точек зрения.
Цель исследования. Разработать новые подходы к повышению эффективности диагностики и лечения рака тела матки.
Задачи исследования:
-
Изучить факторы риска у больных РТМ.
-
Оценить эффективность цитологического исследования аспиратов и гистологического – соскобов из полости матки и цервикального канала как метода дооперационной диагностики РТМ и его перехода на слизистую цервикального канала.
-
Оценить эффективность фиброцервикогистероскопии (ФЦГС) в диагностике РТМ и его перехода на слизистую цервикального канала.
-
Изучить иммунный статус и динамику иммунологических показателей у больных РТМ в процессе комбинированного лечения и в отдаленные сроки.
-
Оценить эффективность иммунокоррекции и иммунопротекторный эффект магнитотерапии и способов иммунизации туляремийной живой вакциной у больных РТМ как на этапах комбинированного лечения, так и в отдаленные сроки.
-
Оценить эффективность разработанного способа гормонотерапии 17-ОПК больных раком тела матки, проводимой совместно с антикоагулянтами.
-
Разработать способы выполнения основных этапов оперативных вмешательств у больных РТМ, снижающих частоту интра- и после-операционных осложнений.
-
Провести сравнительную оценку эффективности разработанных методов лечения больных РТМ.
Научная новизна. Выявлены дополнительные факторы риска развития РТМ: пикнический и гиперстенический типы конституции с андроидным типом ожирения, преобладание в рационе жирной и углеводистой пищи, гиподинамия, повышенный гемокоагуляционный потенциал, АВ0(IV) группа крови и ее резус-отрицательная принадлежность.
Использование эндоскопической техники позволило разработать и впервые внедрить в клиническую практику метод ФЦГС, которой создает более благоприятные условия для обзора слизистой полости матки и цервикального канала.
Впервые изучен иммунный статус у больных РТМ до начала лечения, в процессе комбинированной терапии и в отдаленные сроки после нее, включая феномен контрасупрессии с выявлением его прогностического значения. Выявлено, что у больных РТМ уже при I-II стадии наблюдается дисбаланс параметров как естественного, так и адаптивного иммунного ответа и эффекта контрасупрессии, усугубляемых на этапах комбинированного лечения, особенно после лучевой терапии с сохранением режима иммуносупрессии до 5 лет у больных РТМ III-IУ стадии. Нормализация параметров иммунной системы наблюдается только у больных с I-II стадией через 5 лет после лечения.
Впервые обоснована возможность использования иммуномодулятора бактериальной природы – туляремийной живой вакцины у больных РТМ. Выявлены некоторые клеточные и молекулярные механизмы влияния вакцины на функционирование иммунной системы.
Впервые проведена сравнительная оценка эффективности иммунокоррекции у больных РТМ с помощью магнитотерапии, туляремийной живой вакцины и туляремийной живой вакцины на фоне антикоагулянтов. Выявлено, что магнитотерапия обладает иммунопротекторным воздействием на параметры иммунной системы только в отношении оперативного лечения при I-II стадии заболевания. Иммуностимуляция туляремийной живой вакциной оказывает иммунопротекторное воздействие у больных РТМ с I-II стадией процесса на всех этапах комбинированного лечения. Иммунизации больных РТМ туляремийной живой, проводимой на фоне антикоагулянтов, позволяет нормализовать параметры как естественного, так и адаптивного иммунного ответа при всех стадиях процесса и обладает иммунопротекторным воздействием на всех этапах при I-II стадии и хирургического этапа комбинированного лечения при III-IV стадии.
Впервые разработан и апробирован новый способ гормонотерапии 17-ОПК больных РТМ на фоне антикоагулянтов. Оценка его эффективности показала, что проведение его в неоадъювантном режиме статистически значимо ускоряет редукцию клинических симптомов РТМ, улучшает показатели гормонального патоморфоза, в адъювантном режиме повышает 2-х, 3-х и 5-летней общую выживаемость, статистически значимо увеличивает длительность безрецидивного периода и среднюю продолжительность жизни после лечения по сравнению с гормонотерапией, проводимой без антикоагулянтов, при этом в двое снижая число тромбоэмболических осложнений.
Впервые разработаны и апробированы новые способы выполнения основных этапов хирургических вмешательств у больных РТМ: пересечения и лигирования связочного аппарата матки и придатков, идентификации мочеточников, лигирования сосудов в глубине малого таза, ушивания культи влагалища, перитонизации, ушивания послеоперационной раны передней брюшной стенки, лечения послеоперационной атонии мочевого пузыря, которые статистически значимо увеличили безосложненное течение послеоперационного периода, уменьшили общую кровопотерю, сократили время выполнения основных оперативных вмешательств у больных РТМ.
Впервые проведен сравнительный анализ разработанных методов комплексного лечения больных РТМ по сравнению с традиционным. Показано, что способ лечения, включающий иммунизацию туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов + радикальную операцию + лучевую терапию + гормонотерапию на фоне антикоагулянтов статистически значимо увеличивает как 2-х, 3-х и 5-летнюю общую выживаемость, так длительность безрецидивного периода и среднюю продолжительность жизни после лечения.
Практическая значимость. Проведенное исследование выявило дополнительные факторы онкологического риска по РТМ: гиперстеническая и пикническая конституция с андроидным типом ожирения, гиподинамия, преобладание в рационе углеводистой и жирной пищи, повышенный гемокоагуляционный потенциал, АВ0(IV) группа крови и ее резус-отрицательная принадлежность, которые необходимо учитывать при формировании групп риска.
Использование ФЦГС с морфологическим исследованием гистеробиоптатов позволяет диагностировать с высокой точностью малигнизированные полипы эндометрия, атипическую железистую гиперплазию эндометрия, эндофитную и экзофитную формы рака тела матки и со 100% чувствительностью, специфичностью и диагностической точностью переход опухолевого процесса на слизистую цервикального канала (Т2).
Выявленный дисбаланс иммунной системы позволил обосновать необходимость разработки различных методов иммуностимуляции у больных РТМ. Разработаны новые способы иммунокоррекции у больных РТМ- туляремийной живой вакциной и туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов. Проведенная сравнительная оценка эффективности различных методов иммуностимуляции у больных РТМ выявила, что у больных РТМ I-II стадии процесса магнитотерапия обладает иммунопротекторным действием только в отношении оперативного вмешательства, а иммуностимуляция туляремийной живой вакциной уже на всех этапах комбинированного лечения. У больных РТМ III-IV стадией процесса иммунопротекторное действие оказывает только иммунизация туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов. Оценка эффективности иммуностимуляции больных РТМ в отдаленные сроки показала увеличение 2-х, 3-х и 5-летней общей выживаемости и статистически значимое – длительности безрецидивного периода и средней продолжительности жизни после лечения.
Разработанный новый способ гормонотерапии, проводимой 17-ОПК на фоне АК, в неоадъювантном режиме позволяет статистически значимо ускорить редукцию клинической симптоматики у больных РТМ, а в адъювантном – увеличивает общую 2-х, 3-х и 5-летнюю выживаемость и статистически значимо длительность безрецидивного периода и среднюю продолжительность жизни после лечения и вдвое уменьшая число тромбоэмболических осложнений. Разработанные новые способы оптимизации основных этапов хирургических вмешательств и лечения послеоперационной атонии мочевого пузыря при РТМ, позволяют не только снизить частоту интра- и послеоперационных осложнений - кровотечения, повреждения мочеточников, параметритов, забрюшинных лимфокист, нарушений мочеиспускания, но и уменьшить общую кровопотерю и длительность выполнения оперативных вмешательств Проведенный сравнительный анализ разработанных методов лечения РТМ позволил выявить наиболее оптимальную схему, включающую иммунизацию туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов + радикальную операцию + гормонотерапию на фоне антикоагулянтов + лучевую терапию, позволяющую статистически значимо увеличить как 2-х, 3-х и 5-летнюю общую выживаемость, так длительность безрецидивного периода и среднюю продолжительность жизни после лечения.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Пикнический и гиперстенический типы конституции в сочетании с андроидным типом ожирения, жирная и углеводистая пища, гиподинамия, повышенный гемокоагуляционный потенциал, АВ0(IV) и резус-отрицательная принадлежность крови являются дополнительными факторами повышенного онкологического риска рака тела матки.
-
Фиброцервикогистероскопия с морфологическим исследованием гистеробиоптатов является оптимальным методом диагностики малигнизированных полипов эндометрия, атипической железистой гиперплазии эндометрия, экзо- и эндофитной форм рака тела метки и его перехода на слизистую оболочку цервикального канала .
-
У больных раком тела матки выявлен дисбаланс иммунной системы начиная с I-II стадии процесса, который усугубляется на этапах комбинированного лечения, особенно после ЛТ.
-
Иммунизация туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов обладает иммунокоррегирующим влиянием на показатели врожденного и адаптивного иммунного ответа при всех стадиях заболевания и оказывает иммунопротекторное воздействие на этапах комбинированного лечения.
-
Гормонотерапия 17-ОПК у больных РТМ, проводимая совместно с антикоагулянтами является более эффективной, чем проводимая без них.
-
Оптимизация основных этапов хирургических вмешательств у больных РТМ, включающих пересечение и лигирование связочного аппарата матки и придатков, идентификацию мочеточников, лигирование сосудов в глубине малого таза, ушивание культи влагалища с дренированием параметриев, перитонизацию и ушивание операционной раны передней брюшной стенки позволяет снизить частоту интра- и послеоперационных осложнений .
-
Оптимальной схемой комплексного лечения больных РТМ, статистически значимо увеличивающей 2-х, 3-х, 5-летнюю общую выживаемость, длительность безрецидивного периода и среднюю продолжительность жизни после лечения является иммунизация туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов + радикальная операция + лучевая терапия + гормонотерапия на фоне антикоагулянтов.
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на Всесоюзном симпозиуме “Системный патогенетический подход к профилактике, ранней диагностике и лечению гормонозависимых опухолей у женщин” (Новгород, 1988 г.), симпозиуме с международным участием “Карцинома эндометрия”(г. Батуми, 1988г.), I Всесоюзном иммунологическом съезде (Сочи, 1989 г.), II съезде онкологов стран СНГ с участием ученых Европы, Америки и Азии (Киев, 2000 г.), I съезде онкологов Республики Молдова (Кишинэу, 2000 г.), Международной конференции “Актуальные проблемы эндохирургии” (Ереван, 2000 г.), II Конгрессе онкологов закавказских государств (г. Баку, 2001 г.), Всеармянском международном хирургическом конгрессе (Ереван, 2003), III съезде онкологов и радиологов СНГ (Минск, 2004 г.).
Публикации. Результаты исследований, отражающие основные положения диссертации, опубликованы в 48 печатных работах, из них 20 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Внедрение в практику. Издано 8 методических рекомендаций, в том числе 1, утверждённые Минздравом СССР, получено 16 патентов Российской Федерации. Результаты исследования внедрены в гинекологическом отделении Национального центра онкологии им. В. А. МЗ РА и используются
в научно-педагогической работе на кафедре онкологии Харьковского ГИДУВа
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 256 страницах, включая 38 таблиц и 66 рисунков и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 336 источников, из них 68 отечественных и 268 иностранных.
