Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время в России отмечается негативная тенденция роста заболеваемости раком шейки и тела матки в репродуктивном периоде. Среди женщин до 29 лет прирост заболеваемости раком шейки матки составляет 7% в год (Чиссов В.И., 2006; Ульрих Е.А., 2008). Неблагоприятная эпидемиологическая ситуация складывается и в отношении рака тела матки. В возрастном интервале от 40-44 до 50-54 лет диагностируется скачкообразное увеличение этой патологии примерно в 4 раза (Берштейн Л.М., 2008). Несмотря на поиски и внедрение органосохраняющего лечения, вселяющего надежду на возможность сохранения репродуктивной и менструальной функции женщины (Ашрафян Л.А., 2002; Новикова Е.Г.; Чулкова О.В., 2005; Сидоренко Ю.С., 2009), основным методом лечения остается хирургический, комбинированный и лучевой. Это, безусловно, приводит к развитию искусственной менопаузы, клинические проявления которой отражаются на качестве жизни пациенток (Чиссов В.И., 2006; Лебедев А.И., 2009; Cella D., 2000, 2002, 2003). Проблемы изучения расстройств гомеостаза организма, развивающихся у женщин в состоянии тотальной овариоэктомии, становятся с каждым годом актуальнее в связи с ростом числа оперативных вмешательств у молодой когорты женщин (Юренева С.В., 2005; Радзинский В.Е.,2006; Гальцев Е.В.,2007; Балан В.Е., 2009; Zullo M.A. et al., 2005). Тяжелые проявление постовариоэктомического синдрома (ПОЭС) у больных репродуктивного возраста с гинекологическим раком протекает с более выраженной манифестацией (Золотова А.Н., Неродо Е.А., 2009), что диктует необходимость более детального подхода к изучению этиологических факторов, особенностей патогенетических механизмов и прогнозирования ПОЭС.
Качество жизни – категория, включающая в себя сочетание условий жизнеобеспечения и состояния здоровья, позволяющих достичь физического, психического и социального благополучия и самореализации. Изучение качества жизни больных в гинекологии и онкологии приобретает особое значение при различных видах оперативного вмешательства (Кулавский В.А., Голешева Ю.М., 2008, 2009). Создание математической модели прогнозирования патологических проявлений ПОЭС позволит своевременно обосновать и скорректировать комплексную медицинскую и психологическую помощь данной группы пациентов.
На сегодняшний день накоплены многочисленные сведения о сложности и многогранности постовариоэкомического синдрома (Сметник В.П., 2006; Балан В.Е., 2009). Исследования отечественных и зарубежных авторов посвящены детальному изучению психосоматического статуса данной категории больных (Перехов А.Я.,2009). При этом приходится констатировать слабую изученность феноменологии личностных психических образований в виде ресурсов стресс-резистентности, совладающего поведения (совладание со стрессами), социальной адаптации, составляющих группу психологических факторов субъективного качества жизни. В отдельных работах представлены эпизодические данные об уровне комплайнса (доверия врачу) у больных различных нозологических групп (Бондарчукс И.И., Малыгин В.П., 2008), однако данный феномен, рассматриваемый в качестве значимого ресурса позитивного взаимодействия в диаде «врач – пациент», у женщин в состоянии ПОЭС после противоопухолевого лечения еще не выделялся как объект исследования.
Отдельного внимания заслуживает изучение урогенитального тракта у женщин в состоянии постовариоэктомии после противоопухолевого лечения. Имеется достаточно научных работ, но в них преимущественно рассматриваются клинические аспекты физиологической менопаузы (Сметник В.П., 2006; Вихляева Е.М., 2008; Genazzani A.R., 2006). В существующих работах не отражены данные, демонстрирующие корреляционные взаимоотношения провоспалительного звена локального Т-клеточного влагалищного иммунитета у женщин после противоопухолевого лечения. Имеющиеся исследования рецепторного спектра стероидных гормонов в слизистой оболочке влагалища не определили аспекты особенностей их экспрессии у пациенток после хирургического и комбинированного (комплексного) лечения рака тела и шейки матки (Аляев Ю.Г. с соавт., 2007; Cavallini E., 2008).
Рядом ученых подробно изучены возрастные особенности кровоснабжения влагалищной стенки, что позволило сделать вывод о закономерной ответной реакции последней на старение при снижении уровня эстрогенов (Гальцев Е.В. и соавт., 2007; Ледина А.В. и соавт., 2009; Weisberg E.,2005). Однако данных, демонстрирующих состояние сосудистого звена влагалища у женщин после противоопухолевой терапии, практически нет. В связи с этим изучение экспрессии моноклонального антитела CD34 даст реальную возможность оценить состояние кровеносных сосудов влагалища в условиях ПОЭС.
Внимание исследователей привлекала оценка кровотока влагалища с использованием допплерометрических методик. Сделаны выводы об изменении скорости кровотока в различных возрастных группах женщин (Лелюк В.Г., Лелюк С.Э., 2003). Однако особенности локального кровотока у больных в состоянии ПОЭС после противоопухолевого лечения до конца не ясны, сохраняется актуальность их дальнейшего исследования.
Следует отметить, что большое внимание отечественных и зарубежных ученых обращено к вопросам остеопороза, являющимся одним из проявлений ПОЭС (Серов В.Н., 2009). Изучены маркеры костного формирования и резорбции, проведены многоцентровые рандомизированные исследования минеральной плотности кости (Лесняк О.М., Беневоленская Л.И., 2009; Lopez-Bastida G. et al., 2004). В то же время, состояние костного ремоделирования у больных с гинекологическим раком репродуктивного возраста после противоопухолевого лечения до настоящего времени окончательно не решены.
Остаются также неразработанными принципы дифференцированного подхода к проявлениям ПОЭС у женщин репродуктивного возраста после противоопухолевого лечения по поводу рака тела и шейки матки.
Сказанное в совокупности обусловливает актуальность планируемого исследования, основанного на методологии комплексного подхода в решении проблем ПОЭС у больных раком шейки и тела матки после различных видов противоопухолевого лечения.
Цель исследования: Выявить закономерности и особенности патогенеза проявлений постовариоэктомического синдрома у больных раком шейки и тела матки репродуктивного возраста после противоопухолевого лечения и разработать новые критерии их диагностики и прогнозирования.
Задачи исследования:
1. Систематизировать клиническую характеристику особенностей проявлений постовариэктомического синдрома у больных раком шейки и тела матки репродуктивного возраста после различных видов противоопухолевого лечения.
2. Изучить частоту и характер урогенитальных расстройств, диагностированных на основании экспрессии рецепторов стероидных гормонов и маркера пролиферации Ki67 в слизистой оболочке влагалища у больных раком шейки и тела матки репродуктивного возраста после противоопухолевого лечения.
3. Оценить закономерности микроциркуляции и локального кровотока влагалища при помощи моноклонального антитела СD34 и допплерометрических показателей у больных раком шейки и тела матки репродуктивного возраста после противоопухолевого лечения.
4. Установить цитокин-опосредованную регуляцию местного иммунитета влагалища на основании секреции IL-1, IL-1, IL-2 у больных раком шейки и тела матки репродуктивного возраста после противоопухолевого лечения.
5. Проанализировать характер метаболических нарушений (на основе липидного, углеводного спектра крови; показателей инсулинорезистентности) и костного ремоделирования (по данным двухэнергетической рентгенологической абсорбциометрии и маркеров костной резорбции и моделирования) у больных раком шейки и тела матки репродуктивного возраста после противоопухолевого лечения.
6. Исследовать психические компоненты субъективного качества жизни женщин с постовариоэктомическим синдромом после различных объемов противоопухолевого лечения: выраженность тревожности, фрустрированности, депрессии.
7. Провести сравнительный анализ личностно-психологической сферы, обусловливающей субъективное качество жизни, в виде ресурсов совладающего (копинг) поведения, социальной адаптации, уровня комплайнса, характерных для больных, получивших противоопухолевое лечение в различных объемах.
8. Выделить клинико-патогенетические фенотипы течения (типологически значимые группы пациентов) и разработать математическую модель прогнозирования постовариоэкомического синдрома у больных раком шейки и тела матки репродуктивного возраста после противоопухолевого лечения.
Научная новизна. В диссертационной работе впервые:
- на основе проведенного комплексного анализа клинического течения постовариоэктомического синдрома показано, что в основе формирования патологических проявлений лежат устойчивые закономерные связи клинических, урогенитальных, метаболических и костных нарушений у больных репродуктивного возраста после различных видов противоопухолевого лечения.
-изучены особенности экспрессии стероидных эстрогеновых , и прогестероновых рецепторов во влагалище у больных раком шейки и тела матки репродуктивного возраста после различных видов противоопухолевого лечения.
-установлено, что снижение экспрессии Ki67 в ядрах базального эпителия слизистой оболочки влагалища является диагностическим критерием тяжести вагинальной атрофии.
-новыми являются данные о взаимосвязи степени снижения локального кровотока и формирования ишемии сосудов влагалища с уровнем гипоэстрогенного фона и объемом противоопухолевого лечения. Определена диагностическая ценность экспрессии моноклонального антитела CD34 в оценке нарушений микроциркуляции слизистой оболочки влагалища.
-изучена особенность секреции цитокинов IL-1 и IL-2 во влагалищном секрете у больных раком шейки и тела матки репродуктивного возраста после противоопухолевого лечения. Отмечено, что у всех больных наблюдается подавление секреции IL-1 и IL-2 во влагалищном биотопе.
-показано, что костные нарушения в виде остеопороза преобладают у больных после комбинированной, комплексной и сочетанной лучевой противоопухолевой терапии через 6 месяцев по окончании лечения. Наличие остеопении характерно для пациентов после хирургических методов лечения.
-определено, метаболические нарушения превалируют у женщин после хирургического, комбинированного и комплексного противоопухолевого лечения. Отмечено, что у женщин после сочетанной лучевой терапии степень выраженности метаболических изменений меньше.
-установлены особенности личностных компонентов субъективного качества жизни больных репродуктивного возраста в состоянии тотальной овариоэктомии и лучевой супрессии яичников после различных видов противоопухолевого лечения. Исследованные психические состояния и психологические качества имеют специфику дифференцированно по видам проведенного лечения.
-на основе дискриминантного анализа создано четыре клинико-патогенетических фенотипа (типологически значимые группы по особенностям урогенитальных, метаболических, костных и психовегетативных проявлений) постовариоэктомического синдрома. Разработанная регрессионная математическая модель прогноза тяжести постовариоэктомического синдрома, включающая параметры: уровня холестерина, ХС-ЛПНП, индекса CARO, экспрессии ЭР, Ki 67 и CD 34, плазменного эстрадиола и ФСГ, пиковой систолической скорости (Vps),Т – критерия (Т–кр),–cross laps, уровня комплайнса, тревожности, субдепрессии и лабильности и обладающая 91,6%-ной чувствительностью, 75,3%-тью специфичностью, обеспечивает раннее прогнозирование тяжести постовариоэктомического синдрома у больных раком шейки и тела матки репродуктивного возраста после противоопухолевого лечения.
Теоретическая и практическая значимость. Полученные результаты исследования позволяют расширить теоретические представления о тяжести, сроках и особенностях клинических проявлений постовариоэктомического синдрома у женщин репродуктивного возраста с гинекологическим раком и доброкачественными опухолями тела и придатков матки после различных видов противоопухолевого лечения с обоснованием новых объективных критериев прогнозирования.
Формирование вагинальных атрофий связано с нарушением механизмов местного влагалищного иммунного ответа, обусловленного изменением локальной продукции провоспалительных цитокинов, снижением экспрессии эстрогеновых стероидных рецепторов, CD 34 и Ki67,что детерминирует тяжесть и особенность урогенитальных расстройств. Одним из значимых аспектов в нарушениях микроциркуляции и локального кровотока влагалища является снижение экспрессии CD34 и изменения в параметрах цветного допплеровского картирования: снижение пиковой систолической скорости и повышение индекса резистентности, что определило необходимость использования цветного допплеровского картирования, иммуногистохимической оценки экспрессии рецепторов стероидных гормонов, Ki67 и CD34 в качестве диагностических критериев урогенитальных расстройств.
В оценке нарушений костного ремоделирования и метаболических проявлений постовариоэктомического синдрома имеет значение определение показателей двухэнергетической рентгенологической абсорбциометрии, маркеров формирования и резорбции кости, липидного и углеводного спектра крови, предиктором изменений которых является вид противоопухолевого лечения.
Обоснована схема психодиагностического обследования больных с постовариоэктомическим синдромом, включающая анализ психических состояний ситуативной и личностной тревожности, фрустрированности, депрессии, а также личностных конструктов в виде ресурсов копинг-стратегий, профиля социальной адаптации, уровня комплайнса, что позволит улучшить качество оказания врачебной помощи и оптимизировать активность пациенток в противодействии психосоматическим проявлениям, связанным с тотальной овариоэктомией и лучевой супрессией яичников.
Полученные результаты дополняют аспекты патогенеза постовариоэктомического синдрома и позволяют создать новые клинико-патогенетические фенотипы (типологические группы пациентов) по проявлению урогенитальных, психовегетативных, костных и метаболических нарушений. Разработанная математическая модель дает возможность диагностировать тяжесть проявлений постовариоэктомии на доклиническом этапе и определить индивидуальную тактику ведения пациенток в состоянии тотальной овариоэктомии и лучевой супрессии яичников.
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения. Полученные результаты используются в лечебной работе Краснодарского краевого клинического онкологического диспансера, Краснодарской клинической больницы № 2, медицинского центра ООО «Современные диагностические технологии», Новороссийской бассейновой больницы, Майкопского республиканского перинатального центра, на кафедре акушерства и гинекологии Сибирского государственного медицинского университета Росздрава; в научно-исследовательском институте онкологии г. Томска; на кафедре акушерства и гинекологии Адыгейского филиала Кубанского государственного медицинского университета.
Основные положения, выносимые на защиту.
1.В основе формирования постовариоэктомического синдрома у больных раком шейки и тела матки репродуктивного возраста после различных видов противоопухолевого лечения лежат устойчивые закономерные связи между клиническими, урогенитальными, метаболическими и костными проявлениями. Характер и сроки зависят от видов проведенного лечения, следствием которых является особенность уровня гипоэстрогении, с последующим формированием различных по выраженности психоэмоциональных, нейровегетативных, урогенитальных, метаболических и костных нарушений. Психологические компоненты субъективного качества жизни пациенток находятся под влиянием специфических психических состояний и имеют определенные личностные проявления.
2. Ведущую роль в развитии и клинической оценке урогенитальных проявлений занимают уровень экспрессии моноклонального антитела CD34, маркера пролиферации Ki67, рецепторов стероидных гормонов в слизистой оболочке влагалища, локальная продукция цитокинов IL-1; IL-1 и IL-2 и количественные показатели цветного допплеровского картирования. Формирование костных и активизация метаболических нарушений у больных репродуктивного возраста после различных видов противоопухолевого лечения происходит в течение первого года после противоопухолевого лечения
3. Применение регрессионной математической модели, включающей наиболее информативные показатели: холестерин, ХС-ЛПНП, индекс CARO, экспрессию ЭР, Ki 67 и CD 34, эстрадиол и ФСГ, Vps,Т–кр,–cross laps, комплайнс, тревожность, субдепрессию, лабильность позволяет с 91,6%-тью чувствительностью и 75,3%-тью специфичностью осуществлять доклиническое прогнозирование тяжести постовариоэктомического синдрома. Использование дискриминантного анализа с выделенными клинико-патогенетическими фенотипами (типологически значимыми группами) обеспечивает индивидуальную оценку и эффективную диагностику особенностей проявлений постовариэктомического синдрома.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на городских и областных конференциях акушеров-гинекологов в 2002–2009 гг., представлены на I Кубанском конгрессе по гинекологии «Актуальные вопросы оперативной гинекологии и репродукции человека» (Анапа, 2001); региональной научно-практической конференции департамента здравоохранения Краснодарского края «Актуальные вопросы оперативной гинекологии и репродукции человека» (Краснодар,2003); Международной конференции «PRES 2008-Гинекологии и урология. Встреча по исследованиям и практике в области фитониринга» (Майорка, 2008); IV Всероссийском Форуме «Здоровье нации – основа процветания России»; научно-практической конференции «Проблемы репродуктивного здоровья женщин» (Ростов, 2008); Международном Конгрессе по Онкохирургии (Краснодар, 2008); Региональной научно-практической конференции «Амбулаторная помощь в акушерстве и гинекологии» (Томск, 2009); Научно-практической конференции с международным участием, посвященной 30-летию НИИ онкологии СО РАМН (Томск, 2009); Четырнадцатой Российской научно-практической конференции "Решенные вопросы и установленные факты в акушерстве и гинекологии" (Кемерово, 2010); Межрегиональной научно-практическая конференции "Актуальные вопросы акушерства и гинекологии" (Красноярск, 2010); Региональной конференции «Новый этап современной терапии остеопороза» (Краснодар, 2010); Юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы перинатологии, акушерства и гинекологии» (Майкоп, 2010).
Апробация работы состоялась на кафедре акушерства и гинекологии Сибирского государственного университета 18.01.2010.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 29 научных работ и имеются 2 положительных решения № 2009128829 от 05.07.10. на получение патента РФ "Способ диагностики степени атрофии стенки влагалища у женщин после овариоэктомии"; № 2009128827 от 09.07.10. на получение патента РФ "Способ диагностики атрофии влагалища у женщин репродуктивного возраста в состоянии постовариоэктомии».
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 318 страницах машинописного текста, содержит 49 таблиц, иллюстрирована 63 рисунками и состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала, методов исследования и лечения, пяти глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель содержит 420 источников литературы, из которых 190 на русском и 230 на иностранных языках.
![Прогнозирование поздних осложнений после облучения зон регионарного метастазирования у больных раком шейки и тела матки [Электронный ресурс]](/i/i/4508/179086.png "Прогнозирование поздних осложнений после облучения зон регионарного метастазирования у больных раком шейки и тела матки [Электронный ресурс] Васильева Екатерина Борисовна")
