Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Эпителиальные дисплазии шейки матки обзор литературы 11
1.1 .Этиология, патогенез, диагностика, тактика ведения 11
1.2. Эпигенетические нарушения как ранний маркер канцерогенеза 49
ГЛАВА II. Методы и объем исследований. 65
ГЛАВА III. Диагностика эпителиальных дисплазии шейки матки 81
3.1. Клиническая характеристика больных предраком шейки матки и пациенток с различным риском ПВИ (I и II группы) 81
3.2. Данные объективного обследования больных предраком шейки матки (I группа) 92
3.2.1. Цитологическая диагностика 92
3.2.2. Кольпоскопическая диагностика 94
3.2.3. ПЦР -диагностика 99
ГЛАВА IV. Инвазивные методы лечения больных предраком шейки матки 102
4.1. Инвазивных методов лечения больных предраком шейки мятки 102
4.2 Анализ осложнений после инвазивных методов лечения больных предраком шейки матки 109
4.3 Анализ рецидивов после инвазивного лечения больных предраком шейки матки 111
4.4 Сравнительная характеристика инвазивных методов лечения предрака шейки матки 115
ГЛАВА V. Влияние инвазивных методов лечения предрака шейки матки на репродуктивную функцию женщин 119
5.1. Репродуктивная функция после инвазивных методов лечения предрака шейки матки 119
5.2 Влияние беременности и родов на течение основного заболевания 126
ГЛАВА VI. Сопоставление результатов цитологического исследования и данных молекулярно-биологического метода Hybrid capture II 130
6.1. Цитологическое исследование 131
6.2. Hybrid Capture II как объективный метод в выявлении папилломавирусной инфекции 136
ГЛАВА VII. Состояние иммунного статуса у больных предраком шейки матки. иммунотерапия в комбинированном лечении цервикальных интраэпителиальных дисплазии 143
ГЛАВА VIII. Экспрессия тимидин фосфорилазы в нормальном эпителии и при дисплазиях шейки матки (CIN III) 159
ГЛАВА IX. Профиль метилирования генов-супрессоров в эпителиальных дисплазиях шейки матки 165
Заключение 173
Выводы 197
Практические рекомендации 201
Список литературы 204
- Эпигенетические нарушения как ранний маркер канцерогенеза
- Клиническая характеристика больных предраком шейки матки и пациенток с различным риском ПВИ (I и II группы)
- Инвазивных методов лечения больных предраком шейки мятки
- Репродуктивная функция после инвазивных методов лечения предрака шейки матки
Введение к работе
В структуре злокачественных опухолей репродуктивной системы рак шейки матки занимает третье место, что составляет 16 %. Следует отметить, что заболеваемость раком шейки матки до 1992 г. снижалась, однако в последние годы наблюдается тенденция возрастания частоты этой патологии (4). Развитие рака шейки матки не является стремительным процессом: по данным ВОЗ, переход легкой дисплазии в рак in situ в среднем занимает 3-8 лет, еще 10-15 лет проходит до развития микроинвазивного рака. Поэтому реальной профилактикой рака шейки матки является своевременное выявление и лечение предраковых заболеваний.
В современной морфологической классификации выделяют 3 степени дисплазии: легкую, умеренную и тяжелую. В соответствии с классификацией СИМ - цервикальная интраэпителиальная неоплазия — легкой степени дисплазии соответствует CIN I, умеренной - CIN II, тяжелой дисплазии и раку in situ — CIN III. В настоящее время установлено, что все эти состояния являются последовательными этапами развития одного злокачественного процесса.
Научные данные последних лет позволяют с уверенностью сказать, что в этиологии предраковых заболеваний ведущая роль принадлежит вирусу папилломы человека (ВПЧ), особенно его онкогенным штаммам 16 и 18. Поэтому оценка прогностического значения тестирования на наличие ВПЧ является практически важной областью дальнейших исследований.
Научными исследованиями установлено, что иммунодефицитное состояние является обязательным компонентом любой вирусной инфекции. Так у больных с поражением шейки матки вирусом
папилломы человека выявлено резкое снижение местного иммунитета в виде снижения в цервикальной слизи IgA и IgG и повышения концентрации IgM (17,19). По мнению Прилепской В.Н., такие нарушения системы местного иммунитета объясняют высокую частоту рецидивов папилломавирусных поражений шейки матки после проведенного лечения (18). Поэтому представляется целесообразным разработка оптимальных схем иммунокоррекции, как системного, так и местного иммунитета, с помощью иммуномодуляторов у определенных групп больных.
Несмотря на достигнутые результаты в лечении эпителиальных дисплазий, среди клиницистов нет еще полного единогласия по многим вопросам.
Окончательно не разработана тактика ведения и лечения больных, у которых выявлена легкая дисплазия шейки матки (CINI). В настоящее время выдвинуты две концепции ведения таких больных. Согласно первой, патологический эпителий шейки матки подвергается локальному воздействию в виде деструкции пораженного участка, вторая предлагает придерживаться выжидательной тактики (191, 302). Больные, у которых выявлена легкая дисплазия, могут быть подвергнуты динамическому наблюдению с проведением консервативной терапии, включающей противовоспалительное и иммунокоррегирующее лечение. При отсутствии эффекта от консервативной терапии в течение нескольких месяцев им показано деструктивное вмешательство (22, 329).
Не существует единого мнения о том, какое лечение наиболее целесообразно больным с умеренной дисплазией шейки матки (CIN II) в возрасте до 40 лет: криодеструкция, лазервапоризация, либо радиоволновая эксцизия.
f,
Нерешенным остается вопрос об объеме оперативного вмешательства у женщин после 40 лет при наличии CIN II и CIN III в сочетании с сопутствующей гинекологической патологией.
Преимущества и недостатки динамического наблюдения, стратегия немедленного лечения и оптимальный выбор метода лечения, вот те актуальные вопросы, которые требуют своего решения.
Принимая во внимание то, что лечение эпителиальных дисплазий в основном является органосохраняющим, а также тот факт, что в данной категории больных преобладают женщины репродуктивного возраста, ретроспективный анализ репродуктивной функции у этих пациенток будет является интересной проблемой.
Вышеизложенное, а также опыт института клинической онкологии РОНЦ РАМН позволили определить цель и задачи настоящей работы.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Повышение эффективности диагностики и лечения предрака
шейки матки путем обобщения результатов клинических,
морфологических, иммунологических, вирусологических
исследований, а также оптимизация диагностики и тактики ведения
этих бптп,нт,ту
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Разработать комплекс клинико-диагностических мероприятий для выработки оптимальной тактики лечения больных эпителиальными дисплазиями шейки матки.
2. Провести сравнительный анализ результатов лечения больных
эпителиальными дисплазиями шейки матки в пяти группах:
а) после ножевой ампутации шейки матки;
б) после диатермоконизации шейки матки;
в) после криодеструкции шейки матки;
г) после лазервапоризации шейки матки;
д) после радиоволновой эксцизии.
3. Оценить роль цитологического и гистологического методов
исследования для диагностики эпителиальных дисплазий шейки
мятки
Определить состояние иммунного статуса у больных предраком шейки матки, а так же роль иммунотерапии в комбинированном лечении эпителиальных лисплазий шейки матки.
Установить прогностическую значимость тестирования на наличие вируса папилломы человека (ВПЧ) для диагностики и лечения больных эпителиальными дисплазиями шейки матки.
Оценить роль органосохраняющего лечения эпителиальных дисплазий шейки матки, как возможности сохранения репродуктивной функции пациенток.
Определить уровень экспрессии тимидин фосфорилазы в нормальном эпителии и при тяжелой дисплазий шейки матки.
Исследовать профиль метилирования ряда генов-супрессоров в дисплазиях шейки матки. Оценить возможность использования таких маркеров для ранней диагностики заболевания.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
В результате проведенной работы разработаны рациональные клинические подходы к комбинированному лечению эпителиальных дисплазии шейки матки. Установлена прогностическая значимость тестирования на выявление вируса папилломы человека для диагностики и лечения эпителиальных дисплазии шейки матки, что позволило предложить новые возможности в оценке эффективности и прогноза лечения данной категории больных.
На значительном материале проанализированы отдаленные результаты различных методов лечения эпителиальных дисплазии шейки матки и их влияние на дальнейшую репродуктивную функцию.
Впервые проведена оценка иммунного статуса у больных предраком шейки матки в зависимости от возраста и гистологического варианта, а также роли иммунотерапии в комбинированном лечении данного контингента больных.
Впервые определен уровень экспрессии тимидин фосфорилазы в нормальном эпителии шейки матки и при тяжелой дисплазии.
Впервые проведено определение профиля метилирования генов-супрессоров опухолевого роста в эпителиальной ткани при дисплазиях шейки матки, которые представляют собой самые начальные этапы опухолевого процесса. Показана большая роль инактивации основных генов-супрессоров, посредством метилирования их промоторных областей, в развитии диспластических процессов и их злокачественной трансформации.
Установлено, что неизмененная морфологически ткань, взятая, как контрольный образец из района опухоли или дисплазии, на самом деле не может являться контролем, т.к. несет в себе аномалии
метилирования генов-супрессоров, идентичные опухолевой. Это позволяет считать метилирование промоторных районов ключевых генов-супрессоров наиболее ранним событием канцерогенеза.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
На основании проведенных исследований установлена высокая частота выявления цервикальных интраэпителиальных неоплазий низкой и средней степени тяжести (CIN П-Ш), а также высокая частота выявления папилломавирусной инфекции (ПВИ). Это делает актуальным вопрос о необходимости привлечения внимания практических врачей к проблеме предрака шейки матки с целью его раннего выявления и адекватного лечения, что в свою очередь будет способствовать снижению заболеваемости раком шейки матки и улучшению отдаленных результатов лечения. Намечены группы риска по развитию предрака и рака шейки матки.
Обоснована необходимость внедрения в практическое здравоохранение молекулярно-биологических методов исследования с целью выявления ВПЧ и их серотипов, что в сочетании с другими методами исследования CIN, обеспечит более надежную диагностику предрака шейки матки.
На основании проведенных исследований предложен алгоритм ведения пациенток с интраэпителиальными неоплазиями.
АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИОННОГО МАТЕРИАЛА
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на семинарах, научно-практических конференциях, симпозиумах в период с 2001 по 2004 г.г.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
Результаты исследования внедрены в клиническую практику Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина РАМН, применяются в виде лекционного материала и практических рекомендаций на курсах повышения квалификации практических врачей из различных регионов РФ. Результаты исследования изложены в публикациях (20 работ).
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация представлена в традиционном виде, состоит из 9 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, алгоритма ведения больных эпителиальными лисплазиями шейки матки. Список литературы состоит из 380 источников (63 — на русском и 317 — на иностранных языках). Диссертация изложена на 245 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 30 таблицами и 25 рисунками.
Эпигенетические нарушения как ранний маркер канцерогенеза
Ими исследованы 476 цитологических и гистологических образцов шейки матки с помощью PCR. При CIN І в 69% обнаружен HPV типов 6 и 16. При CIN II наиболее распространенным был 16 тип HPV, в то время как тип 6 обнаружен только в 7,5% случаев. При CIN III превалировал тип 16 HPV. О высоких уровнях HPV 16 ДНК при CIN П/Ш сообщают и Cuzick J и др. (1994) (125). В нескольких исследованиях было показано, что HPV 18 встречается при более тяжёлых формах дисплазии, чем HPV 16. Возможно, это свидетельствует о том, что HPV 18 способствует развитию более агрессивного неопластического фенотипа, чем HPV 16 (73, 237).
Образ жизни, включающий в себя такие факторы как курение, частота секса и количество различных сексуальных партнеров, другие инфекции, особенно HIV(AIDS), иммунодепрессивные препараты, могут облегчать инфицирование HPV и быть причиной её длительного течения (349).
Внедрение инфекции в эпителий происходит вследствие микроповреждений. Вирус папилломы человека является облигатным внутриклеточным паразитом, который обычно присутствует в эписомальной форме, т.е. находится в цитоплазме клетки. Однако для репродукции он может мигрировать в ядро. Когда вирусная ДНК внедряется в ядро клетки хозяина, это называется интеграцией. Только интегрированные формы HPV способны вызывать злокачественную трансформацию, потому что HPV —ДНК берет под контроль генетический материал клетки хозяина для выработки HPV-кодированных протеинов. Не интегрированная инфекция продуцирует неповрежденные вирусные частицы и очень инфекционна (заразительна). На этой стадии HPV присутствует в виде эписомальной формы и легко может передаваться партнеру при половом контакте, а также распространяться на другие слизистые и, возможно, на другие органы.
Обычные факторы риска, связанные с сексуальным поведением, увеличивают вероятность инфекции (191). Отмечено, что среди HPV-положительных женщин типами высокого риска длительное применение методов барьерной контрацепции уменьшает риск возникновения плоскоклеточного внутриэпителиального поражения (SIL) (ИЗ). Среди HPV-положительных женщин риск возникновения HSIL связан с продолжительностью половой жизни без применения барьерных контрацептивов, ранним возрастом возникновения кондилом и курением (234). Однако, существует и противоположное мнение, что барьерная контрацепция не ограничивает распространение инфекции вируса папилломы, так как вирус может быть перенесён руками, при невагинальном сексе, с мошонки на вульву и, наконец, во влагалище и шейку матки, минуя кондом. Кроме того, вирус может быть перенесен с влагалищных губ на шейку и во влагалище при введении тампонов. Поэтому попытки ограничить передачу инфекции тщетны (349). В связи с этим, лечение HPV инфекции не должно отличаться от лечения других вирусных инфекций таких как корь, паротит, ветрянка или грипп. Внимание медиков в большей степени должно быть направлено на лечение результатов инфекции нежели саму инфекцию. Когда HPV-ДНК интегрирована, вирусные частицы не выделяются. Поэтому такая инфекция называется непродуктивной. Парадоксально, что продуктивная инфекция связана с кондиломами и очень слабо - с предраком и раком, тогда как непродуктивная инфекция — со значительно более тяжёлыми поражениями. Типы HPV 6 и 11 из группы низкого риска существуют в виде эписомальной формы при легких степенях поражения шейки матки, тогда как типы HPV 16 и 18 из группы высокого риска интегрируются в клеточную ДНК в большинстве инвазивных форм рака шейки матки (108,225,309). Вирусы должны внедряться в незрелые делящиеся клетки, но наиболее хорошо себя чувствуют в частично дифференцированных клетках. Базально локализованные стволовые клетки являются важными клетками-мишенями. HPV копии внедряются в эти клетки, но, поскольку в процессе вызревания этих клеток они продвигаются к поверхности эпителия, инфекционные вирусные частицы выделяются в изобилии (310). Таким образом, субэпителиальные стромальные или резервные клетки являются резервуаром вируса. На границе соприкосновения эпителиев передача инфекции облегчается, поэтому цервикальная зона трансформации с её множественными открытыми железами, криптами предоставляет благоприятную возможность для внедрения частиц HPV. Это первая и главная причина, почему зона трансформации наиболее часто вовлечена при HPV инфекции. В дополнение к этому, зона трансформации строго подвержена влиянию циркулирующих эстрогенов, особенно в годы максимальной сексуальной активности. Отмечено, например, увеличение экспрессии HPV во время беременности и спонтанное её исчезновение после родов.
Клиническая характеристика больных предраком шейки матки и пациенток с различным риском ПВИ (I и II группы)
Для получения ДНК из лимфоцитов периферической крови использовали венозную кровь пациентов и членов их семей. В качестве консерванта использован 0.5 М раствор ЭДТА. При заборе крови в пробирку к 1 мл консерванта добавляли 10 мл крови и тщательно перемешивали. Фрагменты биопсийного или операционного материала опухоли замораживали и отправляли для дальнейшего исследования. Выделение геномной ДНК. Для получения ДНК из лимфоцитов периферической крови достаточного молекулярного веса и необходимой степени чистоты использовали следующий метод выделения ДНК (335): 1. Лизировали клетки крови, добавляли 9 объемов раствора, содержащего 0, 32 М сахарозы, ЮшМ Tris-HCl, рН 7,5, 5 тМ MgCl2,1% Triton Х-100. 2. Центрифугировали лизат при lOOOg в течение 10 мин для осаждения ядер клеток. 3. Супернатант тщательно удаляли и растворяли осадок в 1/10 от первоначального объема крови растворе ТЕ, рН 8.0. 4. Добавляли протеиназу К до концентрации 50 мкг/мл и SDS до 0.5 %. Образец тщательно перемешивали. 5. Инкубировали 2 часа при 37С. 6. Доводили объем образца до 5 мл раствором ТЕ, рН 8.0 и последовательно проводили экстракцию ДНК равными объемами фенола, смеси фенол-хлороформ и хлороформом. 7. К образцу добавляли 1/10 объема 5М ацетата натрия, рН 5,3, перемешивали и осаждали ДНК 2,5 объемами холодного 96% этанола, выдерживали образец 30 мин. при температуре - 70С. 8. Пробу центрифугировали при 0С 15 мин. с ускорением 12000g. Высушивали осадок ДНК на воздухе и растворяли в 200 мкл ТЕ рН 8.0. Выход ДНК составлял 25-50 мкг на 1 мл крови. После полного растворения ДНК, измеряли ее концентрацию на спектрофлюориметре фирмы "Hoefer" и снимали спектр поглощения в диапазоне от 220 до 320 нм, с целью определения чистоты ДНК. При этом проверяли выполнение следующих условий: отношение поглощения на длинах волн 230 нм/260 нм 0.5, 260 нм /280 нм 1.8. Максимум поглощения наблюдался в районе 260 нм. При выделении ДНК из опухолевого материала 1г ткани отмывали в 1ml PBS, затем переходили к этапу 3 (335). Для определения молекулярного веса ДНК проводили электрофорез в агарозным геле. В качестве маркера молекулярного веса использовали ДНК фага А., гидролизованную рестриктазой HindUl. Для проведения исследований с использованием блот-гибридизации, пригодной считали ДНК длиной не менее 50 т.п.н. Для проверки возможности расщепления ДНК рестриктазами проводили пробную рестрикцию и электрофорез. В качестве маркера молекулярного веса использовали ДНК тимуса человека и ДНК фага X, обработанную рестриктазой Hind III. Полимеразная цепная реакция (ПЦР). Полимеразную цепную реакцию проводили по стандартной схеме (333) при помощи программируемого термоциклера МС2 фирмы «ДНК-технология» с использованием термофильной ДНК-полимеразы Taq фирмы "MBI" г. Вильнюс. Метод метил-чувствительной ПЦР промоторных районов генов-супрессоров. Метил-чувствительная полимеразная цепная реакция (МЧ-ПЦР) основана на использовании рестрикционных эндонуклеаз, чувствительных и нечувствительных к метилированию остатков цитозина (такие пары, как НраІІ и МзрІ, Smal и Xmal). Для анализа метилирования конкретных специфических последовательностей можно использовать и другие метилчувствительные рестриктазы {Hhal, EagI, NotI, SacII и др.), но наиболее эффективными, все-таки, являются часто щепящие НраІІ и Hhal т.к. районы CpG- островков имеют множество сайтов их узнавания, что практически устраняет возможность неполного гидролиза. Если фрагмент ДНК не содержит модифицированных оснований, то гидролиз проходит полностью, ПНР не идет и, соответственно, ее продукт не определяется (рис. 2). В то же время, если в сайте узнавания рестриктазой вместо цитозина присутствует метил-цитозин, то гидролиз не происходит и в геле выявляется фрагмент определенной длины. Единственным недостатком этого метода является то, что могут быть проанализированы только CpG-динуклеотиды, попадающие в сайт узнавания конкретной рестриктазы (52).
Инвазивных методов лечения больных предраком шейки мятки
Выбор тактики лечения CIN определяется индивидуально в зависимости от вида патологии и возраста больных, поскольку у молодых пациенток патологический процесс поражает преимущественно экзоцервикс, а в пожилом возрасте — эндоцервикс. У больных молодого возраста при наличии предрака шейки матки лечение носит преимущественно органосохраняющий характер. Пациентки, у которых при обследовании выявлена CIN I, могут быть подвергнуты динамическому наблюдению, со строгим кольпоскопическим и цитологическим контролем два раза в год. Метод диатермокоагуляции является наиболее старым методом лечения фоновых процессов и дисплазий шейки матки. Под действием тока высокой частоты в ткани образуется эндогенное тепло, что вызывает необратимую коагуляцию белков. Отличительной особенностью данного метода является простота выполнения и относительная дешевизна аппаратуры. Однако многолетний опыт применения электрокоагуляции позволил, помимо положительных аспектов этого метода, выявить и ряд его недостатков. К наиболее серьезным осложнения диатермокоагуляции относят кровотечения, нарушения менструальной функции, обострение воспалительных процессов в придатках матки, стеноз цервикального канала, возникновение эндометриоза и рубцовых изменений (45). Кроме того, в результате диатермокоагуляции нередко достигается только косметический эффект, в то время как более выраженные патологические процессы в глубоких слоях эпителия остаются неизлеченными, что в некоторых случаях сопровождается прогрессированием патологического процесса (13). Изложенные факты свидетельствуют о необходимости сужения показаний к диатермокоагляции при фоновых процессах, а тем более при дисплазиях шейки матки.
Криохирургический метод — это один из современных методов лечения патологии шейки матки, включая преинвазивный рак шейки матки. Основные достоинства метода могут быть сформулированы следующим образом: криовоздействие позволяет полностью разрушить заданный объем патологической ткани, расположенный как на поверхности, так и в глубине органа; безболезненность воздействия, не требующее обезболивания; возникший очаг крионекроза вызывает минимальную перифокальную реакцию окружающих тканей; гемостатический эффект замораживания предупреждает возможность вторичных кровотечений; очаги крионекроза быстро заживают, не вызывая образования грубых рубцов (33, 62). Наряду с этим, метод криодеструкции обладает весьма существенным недостатком, связанным с отсутствием возможности гистологического исследования "удаленной" шейки и оценки радикальности выполненного оперативного вмешательства. Именно с этим связана высокая частота рецидивов заболевания ( до 17,2%) (44).
Лазервапоризация — это современный и эффективный метод лечения предрака шейки матки. Основными свойствами лазерного излучения являются: высокая точность проводимых вмешательств, возможность регулировки глубины воздействия, абластичность лазерного излучения, асептичность производимых вмешательств, бескровность операций, способность лазерного излучения к стимуляции репаративных процессов (42).
Большинство авторов отмечают высокую эффективность лазерного лечения больных CIN III. Так, после первого сеанса лечения эффективность составила 93-95%. После повторных сеансов облучения эта цифра увеличилась до 99% (91, 221). Однако недостатком этого метода является невозможность гистологического исследования материала. Конусовидная электроэксцизия шейки матки благодаря таким качествам, как дешевизна аппаратуры, техническая простота выполнения и хорошая заживляемость, достаточно популярна и используется в лечении тяжелых дисплазий, карциномы in situ и микроинвазивного рака шейки матки (104, 166, 175). Тем не менее, такие недостатки электроэксцизии как опасность интраоперационного кровотечения, ограниченный объем удаляемого препарата, послеоперационные осложнения, а также вероятность термического повреждения эпителия шейки матки, сужают возможности для использования данного метода. Ножевая ампутация шейки матки — метод, применяемый для лечения тяжелой дисплазий и преинвазивного рака, а также другой патологии шейки матки на фоне резкой деформации и гипертрофии шейки, выраженных послеродовых разрывов и эктропионов. Операция по A.Shturmdorf явилась прототипом современной ножевой ампутации шейки матки, усовершенствованной за последние годы. Эта методика позволяет обеспечить необходимые с точки зрения онкологической радикальности размеры удаляемой части шейки матки; при этом зона резекции абсолютно пригодна к морфологическому исследованию и делает операцию наиболее приемлемой в качестве заключительного диагностического этапа. Послеоперационные осложнения не превышают 10,6%, при этом наиболее часто отмечаются кровотечения из культи шейки матки (6,4%) и стеноз цервикального канала (6,4%) (89, 198, 241). Радиоволповая эксцизия — это новый метод, который в последнее время внедряется в практику лечения предрака шейки матки. Это атравматический метод разреза и коагуляции мягких тканей без их разрушения при помощи тепла, выделяемого при сопротивлении, которое ткани оказывают проникновению высокочастотных радиоволн. Достоинством радиоволновой техники являются практически бескровное поле, простота получения биопсийного материала, пригодного к полноценному морфологическому исследованию, минимальная послеоперационная болезненность, быстрое заживление. В целом использование радиохирургической техники рассматривается как перспективное направление в онкогинекологии, однако, в связи с недавностью его применения, оно требует дальнейшего изучения.
Репродуктивная функция после инвазивных методов лечения предрака шейки матки
Большинство больных, страдающих предраком шейки матки — женщины молодого возраста. Так, в нашем исследовании наибольшее количество пациенток 1 группы (185-71,1%) были в возрасте от 21 до 40 лет, то есть репродуктивного возраста. Этот факт делает актуальным вопрос о полноценности репродуктивной функции женщин после инвазивных методов лечения CIN и о его влиянии на течение беременности и родов.
Нами проведен анализ состояния репродуктивной функции, а также течение беременности и родов у 198 пациенток после инвазивных методов лечения предрака шейки матки ( I группа).
Менструальная функция сохранена у всех пациенток, при чем у подавляющего большинства (176 — 88,9%) менструальный цикл не изменился. Из 22 больных, у которых отмечено изменение менструального цикла после лечения, 8 (36,3%) жаловались на болезненные менструации. Наиболее часто (у 5 из 8 пациенток) альгодисменорея наблюдалась после электроконизации шейки матки, что, вероятнее всего, связано со стенозом цервикального канала. Появление мажущих кровянистых выделений из половых путей до и после менструации отметили 6 (27,3%) женщин. Причиной этому может быть как наличие стеноза цервикального канала, так и возникновение эндометриоза после проведенного лечения. У 4 (18,2%) пациенток отмечена олигоменорея. Возникновение олигоменореи вряд ли можно связать с перенесенным лечением, так как последняя диагностирована у пациенток в возрасте 45-47 лет и возможно связана с гормональными изменениями в перименопаузальном периоде. Две (9,1%) больные отметили укорочение и 2 (9,1%) - удлинение менструального цикла.
После инвазивных методов лечения предрака шейки матки имело место 67 беременностей, сроки наступления которых колебались от 6 месяцев до 5 лет.
После электроконизации шейки матки возникло 17 (25,4%) беременностей, после ножевой ампутации — 15 (22,4%), после криодеструкции- 17 (25,4%), лазервапоризации- 10 (14,9%) и после радиохирургической эксцизии патологического очага — 8 (11,9%).
Наиболее часто беременность наблюдалась у женщин после криодеструкции - в 44,7% (17/38), примерно с одинаковой частотой - после ножевой ампутации, радиохирургической эксцизии и лазервапоризации (25%, 24,2% и 32,2% соответственно) и реже всего после электроконизации шейки матки - в 17,3% (17/98). Возможно, этот факт можно объяснить более щадящим методом лечения, каковым является криодеструкция, и более агрессивным — электроконизацией, после которой чаще, чем когда-либо возникает стеноз цервикального канала.
Как следует из таблицы, 68,7% беременностей закончились родами, 23,8% беременностей прерваны искусственно. После инвазивных методов лечения роды чаще всего начинались спонтанно, на фоне достаточной биологической готовности организма к родам. Быстрые роды отмечены у 2 пациенток после криотерапии и радиохирургической эксцизии шейки матки. Слабость родовой деятельности диагностирована в 11 (23,9%) из 46 родов. У одной пациентки после радиохирургической эксцизии патологического очага выявлены разрывы шейки матки. Только в одном случае беременность закончилась самопроизвольным выкидышем, произошедшим у пациентки после электроконизации шейки матки при сроке 16-17 недель беременности. Возможно, предшествующая манипуляция на шейке матки могла привести к возникновению истмико-цервикальной недостаточности и как следствие этого - самопроизвольный выкидыш. У одной женщины возникла внематочная беременность, у 3 -беременности были неразвивающимися. В 2 случаях неразвивающаяся беременность отмечена после электроконизации и ножевой ампутации шейки матки, когда практически полностью удаляется влагалищная порция шейки матки, что, на наш взгляд, могло привести к отсутствию формирования слизистой пробки, как защитного барьера от проникновения инфекции в полость матки и, как следствие этого, возникновение неразвивающейся беременности.
Осложнения беременности после инвазивных методов лечения представлены в таблице № 16. Основной проблемой ведения беременности после инвазивных методов лечения предрака шейки матки является угроза невынашивания и недонашивания. По мере убывания частота этих состояний наблюдалась у женщин, перенесших электроконизацию (9), криодеструкцию (6), ножевую ампутацию шейки матки (5), лазервапоризацию (5) и радиоволновую эксцизию (1). Однако при своевременном и адекватном лечении угрозы выкидыша беременность удавалось сохранить. В 4 случаях наложены швы на шейку матки в связи с диагностированной истмико-цервикальной недостаточностью.
У 4 (8,7%) женщин роды были преждевременными в сроке от 30 до 37 недель беременности, что несколько превышает таковые показатели в общей популяции. Однако, только в одном случае преждевременные роды отмечены после электроконизации шейки матки, когда недонашивание беременности можно объяснить отсутствием влагалищной порции шейки матки и возникновением функциональной недостаточности внутреннего зева, а также отсутствием слизистой пробки, играющей роль защитного барьера. В остальных случаях преждевременные роды отмечены после лазервапоризации (1 пациентка) и криодеструкции (2 пациентки) патологического очага. Все они имели отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, что, вероятнее всего, и было главным фактором недонашивания беременности.
![Рак культи шейки матки (клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза) [Электронный ресурс]](/i/i/4239/175110.png "Рак культи шейки матки (клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза) [Электронный ресурс] Усманова Людмила Шералиевна")
