![Формирование групп повышенного риска для выявления рака тела матки на основе многофакторного анализа экзо- и эндогенных факторов [Электронный ресурс]](/i/b/3339/195698.png "Формирование групп повышенного риска для выявления рака тела матки на основе многофакторного анализа экзо- и эндогенных факторов [Электронный ресурс]")
![Формирование групп повышенного риска для выявления рака тела матки на основе многофакторного анализа экзо- и эндогенных факторов [Электронный ресурс]](/i/d/3969/195698/450/1.png "Формирование групп повышенного риска для выявления рака тела матки на основе многофакторного анализа экзо- и эндогенных факторов [Электронный ресурс]")
![Формирование групп повышенного риска для выявления рака тела матки на основе многофакторного анализа экзо- и эндогенных факторов [Электронный ресурс]](/i/d/3969/195698/450/2.png "Формирование групп повышенного риска для выявления рака тела матки на основе многофакторного анализа экзо- и эндогенных факторов [Электронный ресурс]")
![Формирование групп повышенного риска для выявления рака тела матки на основе многофакторного анализа экзо- и эндогенных факторов [Электронный ресурс]](/i/d/3969/195698/450/3.png "Формирование групп повышенного риска для выявления рака тела матки на основе многофакторного анализа экзо- и эндогенных факторов [Электронный ресурс]")
![Формирование групп повышенного риска для выявления рака тела матки на основе многофакторного анализа экзо- и эндогенных факторов [Электронный ресурс]](/i/d/3969/195698/450/4.png "Формирование групп повышенного риска для выявления рака тела матки на основе многофакторного анализа экзо- и эндогенных факторов [Электронный ресурс]")
![Формирование групп повышенного риска для выявления рака тела матки на основе многофакторного анализа экзо- и эндогенных факторов [Электронный ресурс]](/i/d/3969/195698/450/5.png "Формирование групп повышенного риска для выявления рака тела матки на основе многофакторного анализа экзо- и эндогенных факторов [Электронный ресурс]")
Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Проблема формирования групп риска на основе многофакторного анализа с учетом экзогенных и эндогенных факторов и показателей крови при раке тела матки (обзор литературы) 10
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 38
2.1. Общая характеристика больных 38
2.2. Методы исследования 42
2.3. Статистическая обработка данных 44
ГЛАВА III. Относительный риск рака тела матки в зависимости от экзогенных, эндогенных факторов и некоторых морфологических и биохимических показателей крови 49
3.1. Экзогенные факторы риска 49
3.2 Эндогенные факторы риска 58
3.2.1. Общесоматические и генетические факторы риска 58
3.2.2. Факторы риска, характеризующие менструальную и репродуктивную функции 71
3.3. Относительный риск рака тела матки при изменении морфологических и биохимических показателей крови 84
3.3 Л. Изменения периферических показателей крови 84
3.3.2. Изменения биохимических показателей крови 88
ГЛАВА IV. Формирование групп риска в развитии рака тела матки среди населения на основе многофакторного анализа и корреляционной зависимости и дискриминантной функции 94
4.1. Прогностические критерии возникновения рака тела матки на основе корреляционного анализа 94
4.2. Использование дискриминантного анализа для выделения лиц с повышенным онкологическим риском развития рака тела матки 98
Заключение 102
Выводы 108
Практические рекомендации 109
Список литературы
- Методы исследования
- Статистическая обработка данных
- Общесоматические и генетические факторы риска
- Использование дискриминантного анализа для выделения лиц с повышенным онкологическим риском развития рака тела матки
Методы исследования
Ежегодно во всем мире регистрируется 140 000 новых случаев рака тела матки [16, 170]. В 1999 году было выявлено 37,4 тысяч новых случаев и 6,4 тысяч летальных исходов [58, 114]. В настоящее время в экономически развитых странах и в России рак тела матки занимает первое место в структуре заболеваемости среди злокачественных гинекологических опухолей и остается одной из самых актуальных проблем онкогинекологии [16, 171]. Существует несколько синонимов названия этого заболевания. Широкое распространение получил термин «РЭ» однако, более правильный термин «рак тела матки» (РТМ), поскольку рак, возникая в эндометрии, распространяется и на другие оболочки матки [44].
Рак тела матки встречается чаще в развитых странах, причем наиболее высокие стандартизованные показатели отмечены в Северной Америке (около 20 на 100 тыс. населения), что почти в 2 раза выше, чем в странах Европы и значительно выше, чем в Азии, Африке [16, 106, 143, 154, 172]. Нарастание заболеваемости раком тела матки во многих развитых странах объясняется не только увеличением средней продолжительности жизни, но и связано с прогрессирующим ростом таких болезней цивилизации, как нарушение овуляции, ожирение, сахарный диабет [19, 32, 106]. В течение нескольких последних десятилетий отмечается повышение заболеваемости раком тела матки у иммигрирующего населения [65, 154, 204].
В США в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женского населения рак тела матки находится на 4-м месте после рака молочной железы, толстой кишки, легкого [106, 110]. В Российской Федерации (РФ) в 2003 г. рак тела матки находился на 5-м месте (6,8%) после рака молочной железы (19,4%), новообразований кожи (13,0%) с меланомой (14,8%), желудка (8,0%), ободочной кишки (6,9%) [95].
За последние десятилетие отмечается тенденция роста заболеваемости раком тела матки как в России- от 10,93 в 1994 г. до 13,46 в 2003 г. на 100 тыс. населения, так и в Алтайском крае- от 10,75 до 12,30 на 100 тыс. населения. Общий прирост заболеваемости раком тела матки в РФ в период с 1994 - 2003 гг. составил 22,06%, при среднегодовом темпе прироста 2,24% [95].
В РФ удельный вес данной локализации ранних стадий I-II в 2003 г. составил 76,5%, III стадии- 13,2% и IV- 7,1%. В Алтайском крае удельный вес 1-Й стадий в 2003 г. составил -75,4%, III - 12,1%, IV- 8,9% [96].
В России в 2003 г. показатель пятилетней выживаемости при данной патологии составил 60,0%, а в Алтайском крае- 60,3% [96]. Показатели смертности от рака тела матки в Алтайском крае (4,78%ооо) несколько превышают данные по РФ (4,38%ооо) [95].
Несмотря на совершенствование методов диагностического исследования, частота обнаружения рака тела матки при профилактических осмотрах не превышает 10,3% по РФ, по Алтайскому краю- 17,0% [58, 96].
При изучении заболеваемости раком тела матки и факторов, влияющих на ее динамику, большое значение придается соотношению между заболеваемостью раком шейки матки (РШМ) и раком тела матки. Заболеваемость раком тела матки в России за последние 20 лет увеличилась в два раза. Если раньше рак тела матки считался относительно редким заболеванием и его соотношение к РШМ равнялось 1:5, то в настоящее время разница в частоте этих типов рака резко сократилась -1:1,5 [61, 101].
Повсеместное существенное снижение заболеваемости РШМ достигнуто за счет широкого внедрения регулярного профилактического обследования женщин с использованием специальных методов обследования, решающим из которых является цитологический метод. Благодаря этому удалось существенно снизить заболеваемость РШМ за счет своевременного выявления и излечения фоновых и предопухолевых изменений шейки матки [79].
Для диагностики рака тела матки не существует такого метода, который был бы равноценен по простоте выполнения и точности цитологическому исследованию, как для диагностики РШМ. Поэтому обследование больных с целью подтверждения рака тела матки производится только при наличии жалоб и соответствующих объективных клинических симптомов, что далеко не часто соответствует ранней стадии заболевания и тем более предраковым изменениям эндометрия. Предложенные многими авторами [82, 93, 174, 199] критерии для отбора больных в группы повышенного риска в отношении рака тела матки с целью их последующего специального обследования не дали каких-либо ощутимых результатов в плане снижения данной заболеваемости в определенном регионе или среди определенного контингента женщин.
Попытки практического применения различных методов отбора групп риска при массовых профилактических осмотрах оказывались неудачными или разочаровывали своими результатами [53].
Учитывая приведенные статистические данные и отсутствие простых в выполнении, экономически доступных методов для ранней диагностики рака тела матки представляется необходимым детальное выявление различных факторов риска заболевания с применением многофакторного анализа, позволяющего выделить среди населения группы повышенного онкологического риска при раке тела матки с целью проведения дальнейшего углубленного обследования и наблюдения.
Статистическая обработка данных
В качестве медико-биологических (эндогенных) факторов риска были изучены: возраст, конституциональные особенности (масса тела, рост), степень ожирения. Степень ожирения определялась по избытку массы тела согласно общепринятой классификации [27]. Рассчитывался индекс массы тела (ИМТ), или индекс Кетле, по формуле: ИМТ = масса тела (кг) / рост (м)2. I степень - 25-29,9 II степень - 30-34,9 III степень-35-39,9 IV степень - 40 и выше. А так же были изучены следующие факторы: артериальное давление, группа крови, наследственность злокачественными заболеваниями, перенесенные заболевания, проведение операций, гемотрансфузий, особенности менструального цикла (возраст менархе, тип и продолжительность менструального цикла, возраст наступления менопаузы, маточные кровотечения в пременопаузе, менопаузе, наличие климактерического синдрома), репродуктивного анамнеза (возраст наступления первых родов, количество родов, абортов, длительность лактационного периода первого и второго ребенка), способы контрацепции, заболевания репродуктивных органов, половая активность.
Из лабораторных методов диагностики применяли: общеклинический анализ крови: гемоглобин, эритроциты, гематокрит, тромбоциты, лейкоциты, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), базофилы, эозинофилы, палочкоядерные нейтрофилы, сегментоядерные нейтрофилы, моноциты, лимфоциты; биохимический анализ крови: общий билирубин, общий белок, мочевина, остаточный азот, глюкоза, калий, натрий, тимоловую пробу.
По разработанным анкетам было опрошено 208 человек с диагнозом -РТМ, подтвержденным гистологически, и 98 человек контрольной группы (без онкологических заболеваний, соответствующих опытной группе по возрасту).
Беседа с каждой женщины проводилась индивидуально, чтобы на откровенность ответов не повлияло присутствие окружающих. Основная группа была набрана на базе Алтайского краевого онкологического диспансера.
Набор контрольной группы производился на выездных профосмотрах в районах Алтайского края и поликлиниках города.
Статистическая обработка данных проводилась методами вариационной статистики с определением показателя вероятности по таблице Стьюдента с помощью электронной таблицы Microsoft Excel в операционной системе Microsoft Windows. Статистически значимыми (достоверными) принимались различия при величине достоверности р 0,05 [29].
Кроме того, проводилось вычисление значений относительных рисков (RR) и их интервалов по следующим формулам: RR= AI/RI Ao/Ro, где Ai - количество больных данным заболеванием, имеющих изучаемый признак, Ао - количество больных данным заболеванием, не имеющих изучаемый признак, Ri- количество пациентов, не больных данным заболеванием, имеющих изучаемый признак, Ro- количество пациентов, не больных данным заболеванием, не имеющих изучаемого признака. Для характеристики точности полученных знаний RR определялся 95% , MRR)±\.96 ar(ln(KR)) ныи доверительный интервал по формуле: е , где е- основание натурального логарифма, приблизительно равное 2,718, In- логарифмическая функция по основанию е, var[ln(RR)]- дисперсия соответствующего логарифма, рассчитывается как: var[ln(RR)]= l/Ao+1/Ai+l/Rfl+l/Ri.
Выше приведенный доверительный интервал (ДИ) опирается на распределение Пуассона, аппроксимированное нормальным распределением.
Метод определения относительного риска свидетельствует о том, во сколько раз возрастает или уменьшается вероятность определенного заболевания при наличии изучаемого признака [85].
При RR= 1,0, либо при диапазоне ДИ, включающем 1, статистически значимое различие между группами отсутствует (р 0,05).
При RR 1,0 и диапазоне ДИ, не включающем 1, вероятность возникновения изучаемого исхода в изучаемой группе статистически значимо выше, чем в контрольной группе (р 0,05).
При RR 1,0 и диапазоне ДИ, не включающем 1, вероятность возникновения изучаемого исхода в изучаемой группе статистически значимо ниже, чем в контрольной группе (р 0,05).
Статистическая значимость показателей RR проводилась методом определения показателя соответствия %\ Метод % позволяет подтвердить наличие причинно-следственной связи между двумя явлениями: развитием РТМ и определенным фактором. Суждение о наличии связи заболевания с признаком применялось с вероятностью 95% при % 3,84 (р 0,05) [29].
На основании метода определения относительного риска производился сокращенный набор факторов, которые в дальнейшем использовались для проведения корреляционного анализа и построения решающего алгоритма. Факторы, имеющие значения р 0,05, исключались из анкеты.
Общесоматические и генетические факторы риска
При изучении других тяжелых заболеваний у родственников (табл.27) больных РТМ и здоровых лиц выявлено, что родители у больных страдали чаще в 1,55 (1,43-1,68) раза сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем родители лиц контрольной группы (р 0,001). Частота встречаемости сахарного диабета у кровных родственников в группе больных в 1,19 (1,07-1,33) раза статистически значимо превосходила, данные контрольной группы.
Отсутствие тяжелой патологии у кровных родственников больных РТМ отмечалось реже на 38,8% (р 0,001), чем у родственников контрольной группы. Таблица 27.
Зависимость риска возникновения РТМ от наличия других тяжелых заболеваний у кровных родственников. Важное значение имеет изучение в анамнезе перенесенных заболеваний, как фоновых процессов, предрасполагающих к развитию РТМ (табл.28). Среди заболеваний лор-органов, а именно тонзиллит наблюдался в группе больных РТМ чаще в 1,38 (1,29-1,48) раза, чем в контрольной группе, а так же сочетание тонзиллита и герпес - вирусной инфекции, встречалось у больных чаще на 7% (р 0,001), чем в контрольной группе. Наличие герпес-вирусной инфекции в анамнезе отмечалось среди больных лиц чаще в 1,49 (1,41-1,58) раза, чем в контрольной группе (р 0,001).
Получены статистически значимые различия в отношении заболеваний органов дыхания. Наиболее частой патологией оказался бронхит, им страдали в группе больных в 1,40 (1,29-1,52) раза чаще, чем в контрольной группе, а отсутствие заболеваний органов дыхания отмечалось среди больных реже на 22,7% (р 0,002).
Сердечно-сосудистые заболевания, в частности, гипертоническая болезнь, и сочетание гипертонической болезни и варикозной болезни нижних конечностей встречались у больных РТМ чаще в 1,40 (1,30-1,51) и в 1,55 (1,49 1,62) раза, чем в контрольной группе, а отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний наблюдалось в группе больных реже на 49,4% (р 0,001).
При анализе заболеваний желудочно-кишечного тракта были получены статистически значимые различие в отношении колита и геморроя, которые наблюдались среди больных РТМ чаще в 1,37 (1,27-1,47) раза и в 1,39 (1,29-1,48) раза соответственно, чем у лиц контрольной группы. Отсутствие заболеваний желудочно-кишечного тракта наблюдалась в группе больных реже на 32,6 % (р 0,001).
Как известно, печень является органом, где происходит разрушение гормонов, в том числе и эстрогенов, а нарушение ее функции приводит к гормональному дисбалансу, что представляет интерес.
Среди заболеваний печени и желчевыводящих путей были получены статистически значимые различия в отношении холецистита и гепатита, которые наблюдались у больных РТМ чаще в 1,40 (1,30-1,50) раза, чем у лиц контрольной группы. В группе больных частота встречаемости заболеваний печени и желчевыводящих путей, наблюдались реже на 19,9% (р 0,004) , чем в группе контроля.
При изучении эндокринных заболеваний выявлено, что заболевания щитовидной железы встречались значительно чаще по сравнению с другими гормональными нарушениями и практически с одинаковой частотой в обеих группах. Статистически значимые различия получены в отношении нарушения углеводного обмена: нарушение толерантности к глюкозе наблюдалось только у 6,7% больных РТМ (р 0,001), частота встречаемости сахарного диабета в группе больных отмечалась чаще в 1,50 (1,44-1,56) раза, чем в контрольной группе. Гирсутизм, как признак гиперандрогении, наблюдался в 1,50 (1,44-1,57) раза чаще у больных РТМ, чем у лиц контрольной группы (р 0,001). Отсутствие эндокринных заболеваний отмечалось у больных реже на 36,4% (р 0,001).
Среди заболеваний мочеполовой системы выявлена высокая частота встречаемости цистита в группе больных РТМ в 1,48 (1,40-1,56) раза, чем в группе контроля (р 0,001), а отсутствие заболеваний мочеполовой системы наблюдалось среди больных реже на 32,2% (р 0,001).
При анализе литературных источников не было найдено информации изучения влияния таких факторов, как аллергия, гемотрансфузия, герпес-вирусная инфекция на риск развития РТМ. Наличие аллергии, гемотрансфузии, герпес-вирусной инфекции в анамнезе предполагает возможность изменения в иммунной системе и предрасположенность организма к развитию новообразований (табл.29).
Частота встречаемости в группе больных РТМ лекарственной аллергии и поллиноза в 1,30 (1,21-1,41) и в 1,30 (1,20-1,41) раза соответственно, статистически значимо превышала данные контрольной группы, а отсутствие аллергических реакций среди больных РТМ отмечалось реже на 26,8% (р 0,001).
Использование дискриминантного анализа для выделения лиц с повышенным онкологическим риском развития рака тела матки
Из общесоматических и генетических факторов повышение относительного риска (RR) РТМ установлено при наличии следующих признаков: возраст старше 60 лет; вес 80кг. и более, II- IV степени ожирения; повышение уровней систолического артериального давления (130 мм рт. ст. и выше), диастолического (90 мм рт. ст. и выше) и пульсового давления (45 мм рт. ст. и выше); АВ (IV) группа крови; отягощенная наследственность (наличие онкологических заболеваний у родственников), другие тяжелые заболевания у кровных родственников (сердечно-сосудистые, сахарный диабет). При анализе сопутствующих заболеваний отмечено, что среди больных чаще встречались следующие: тонзиллит, герпес-вирусная инфекция, тонзиллит и герпес-вирусная инфекция, бронхит, гипертоническая болезнь, гипертоническая болезнь и варикозная болезнь нижних конечностей, колит, геморрой, гепатит, сахарный диабет, гирсутизм, цистит.
Повышение относительного риска РТМ установлено при наличии в анамнезе лекарственной аллергии, поллиноза, гемотрансфузий.
Анализ признаков, характеризующих менструальную и репродуктивную функции, выделил среди них признаки статистически значимо повышающих вероятность возникновения РТМ: регулярные обильные, регулярные скудные менструации, продолжительность менструального цикла до 26 дней, возраст наступления менопаузы 50 лет и старше, маточные кровотечения в пременопаузе, менопаузе, наличие климактерических расстройств, отсутствие родов, первичное бесплодие, крупный плод (4 кг. и более ), лактационный период первого и последнего ребенка до 3 месяцев, 7 и более искусственных абортов, осложнения после абортов.
Более высокая частота возникновения РТМ отмечена при следующих заболеваниях органов репродуктивной системы: фиброзно-кистозной болезни, воспалительных процессов гениталий (кольпит, цервицит, хронический сальпиногоофорит, хронический эндометрит), полипы цервикального канала и полости матки, гиперплазия эндометрия, миома тела матки, кисты яичников. Таким образом, роль инфекционного агента является предполагаемой причиной, способствующей возникновению РТМ.
Отсутствие предохранения от беременности, а также применение в качестве контрацепции внутриматочной спирали определяет высокий риск развития РТМ.
Семейное положение вдова, число браков 2, бытовые и материальные конфликтные ситуации в семье, алкоголизм супруга являются достоверными признаками, повышающими относительный риск РТМ.
При оценке признаков, характеризующих половую активность, получено, что отличительными особенностями больных РТМ являлось пониженное половое влечение или полное его отсутствие, число сексуальных партнеров- 2-3, отсутствие половой жизни в течение последних 5 лет, предшествующих заболеванию, более раннее прекращение половой жизни (в возрасте 50-59 лет).
Определены значимые признаки среди морфологических показателей крови, повышающих вероятность выявления РТМ: уровень гемоглобина в пределах 110-119 г/л, содержание гематокрита меньше 36%; повышение: СОЭ до 20 мм/час и выше, количества лейкоцитов свыше 8,0x109/л, содержания эозинофилов 3% и выше, сегментоядерных нейтрофилов 70% и выше; снижение: количества лимфоцитов ниже 20%, моноцитов - 3%, содержания тромбоцитов ниже 200x109/л.
При изучении влияния биохимических показателей крови на риск возникновения РТМ выделены следующие значимые признаки: содержание глюкозы 5,6 ммоль/л и более, количество натрия ниже 140 ммоль/л.
Также выделены следующие экзогенные признаки, имеющие статистически значимые низкие относительные риски возникновения РТМ: уровень дохода на человека в рублях в месяц 2000- 3000, 5000 и более; легкий физический труд; отсутствие переездов; тип темперамента - сангвиник, меланхолик; отсутствие стрессовых ситуаций; отрицание употребления алкогольных напитков; количество употребляемого алкоголя за месяц до 50г., 500г. и более; употребление очищенной или кипяченой воды; смешанный характер питания; подвижный или обычный образ жизни; проживание в кирпичных и деревянных домах.
Среди эндогенных факторов отмечены следующие признаки, имеющие низкие относительные риски: возраст 30-39 лет; масса тела до 60кг., 60-69кг.; рост 170-179 см.; I степень ожирения и его отсутствие; систолическое артериальное давление до ПО и 110-129 мм рт. ст.; диастолическое 70-79 мм рт. ст.; пульсовое до 35 и 35-45 мм рт. ст.; О (I) группа крови; отсутствие онкологических заболеваний и тяжелых заболеваний у родственников; отсутствие сопутствующих заболеваний у пациенток; отсутствие аллергических реакций, гемотрансфузий.
В результате анализа факторов, характеризующих менструальную и репродуктивную функции и половую активность, отмечены следующие факторы, препятствующие развитию РТМ: регулярные средние менструации; продолжительность менструального цикла 27-30 дней; отсутствие маточных кровотечений в пременопаузе и менопаузе; отсутствие выраженного климактерического синдрома; лактационный период первого и последнего ребенка 7-9 месяцев, 10 месяцев и более; некрупный плод (менее 4 кг.); отсутствие бесплодия; количество абортов 1-3 без осложнений; отсутствие заболеваний репродуктивных органов; барьерный и смешанный способы контрацепции; причина конфликтов в семье - взаимное непонимание; количество сексуальных партнеров до 2-х; нормальное либидо; интенсивность половой жизни 2-4 раза в неделю.
Низкий относительный риск возникновения РТМ зарегистрирован при следующих морфологических и биохимических показателях крови: уровень гемоглобина 120-139 г/л; СОЭ ниже 20 мм/час; содержание лейкоцитов 4-7x10 9/л; эозинофилов 0-2%; сегментоядерных нейтрофилов 50-69%; лимфоцитов 20-29%; моноцитов 4-7%; тромбоцитов 200-399 и 400 х109/л и более; уровень глюкозы крови до 4, 4-5,5 ммоль/л; содержание натрия 140-150 ммоль/л. Таким образом, на основе проведенного анализа относительного риска и доверительного интервала определен перечень экзогенных, эндогенных факторов и показателей крови, увеличивающих вероятность возникновения и развития РТМ.
