Введение к работе
Актуальность темы. Рак молочной железы (РМЖ) занимает
лидирующее положение в структуре онкологической заболеваемости и
смертности в России, странах Европы и Америки и является основной
причиной смерти женщин репродуктивного возраста. В последнее
десятилетие решение вопросов этиологии, патогенеза, ранней
диагностики и профилактики РМЖ связывают с открытиями в области
молекулярной генетики, благодаря чему появилась возможность
выявить гены предрасположенности, которые вовлекаются в процесс
канцерогенеза при РМЖ (Miki et al.1994; Wooster et al.1995).
Фундаментальные исследования в этой области существенно изменили и
конкретизировали представления о структуре генов, взаимоотношениях
ген-белок, ген-признак и генотип - фенотип, что имеет огромное
прикладное значение для трактовки клинического, биохимического,
морфологического фенотипа РМЖ, а так же для прогнозирования
развития, доклинической диагностики и профилактики злокачественных
новообразований. Это конкретно касается и наследственных вариантов
рака молочной железы (НРМЖ), при котором терминальные мутации в
одной из копий генов BRCA определяют наследственную
предрасположенность к развитию РМЖ и/или РЯ.
Критериями для постановки генетического диагноза НРМЖ служат наличие в семье двух и более родственниц I—II степени родства, страдающих РМЖ, ранний возраст манифестации заболевания, двухстороннее поражение молочных желез, первичная множественность новообразований у пробанда или его родственников, специфические опухолевые ассоциации (Lynch Н.,1973; Гарькавцева Р.Ф.,1999) Положительный результат формально-генетического анализа является показанием для проведения ДНК - диагностического исследования с целью выявления терминальных мутаций генов предрасположенности BRCA.
Мутации генов BRCA 1 и BRCA2 несут высокий, до 80-95% риск развития РМЖ, а также высокую вероятность возникновения рака яичников, рака желудка, толстой кишки, эндометрия, поджелудочной железы, меланомы, мочевого пузыря, опухолей головы и шеи (BCLC 1999). Различия в молекулярном патогенезе между BRCA -ассоциированный и ненаследственными опухолями молочной железы позволили использовать терминальные мутации генов BRCA 1 и BRCA 2 в качестве независимых прогностических молекулярно-генетических маркеров наследственного РМЖ.
Разработанные ранее принципы медико - генетического консультирования нуждаются в коррекции с учетом возможности проведения ДНК — диагностики и выявления лиц - носителей патологических генов BRCA, определяющих высокий риск развития заболевания, что позволит более дифференцированно подходить к проблеме ранней диагностики, профилактики и лечению таких пациентов.
Настоящее исследование посвящено детальной характеристике наследственной предрасположенности к возникновению рака молочной железы, анализа генетической и фенотипическои гетерогенности рака молочной железы, ассоциированного с терминальными мутациями генов BRCA 1 и BRCA 2 и разработке системного подхода для мониторинга пациентов - носителей онкопатологического BRCA генотипа. Целью данного исследования являлась генодиагностика наследственной предрасположенности к развитию рака молочной железы и разработка индивидуального прогнозирования развития, течения и профилактики заболевания.
Для выполнения исследования были поставлены следующие задачи:
-
Охарактеризовать спектр мутаций генов предрасположенности BRCA 1 и BRCA 2 у пробандов, создать канцер-регистр носителей онкопатологических генов BRCA.
-
Провести анализ частот агрегации злокачественных новообразований в семьях пробандов - носителей мутаций генов BRCA 1/2.
-
Расчитать риск развития вторых первичных опухолей у больных -носителей мутаций генов BRCA 1/2.
-
Оценить возможность исследования спонтанных хромосомных аберраций как цитогенетического маркера индивидуальной наследственной предрасположенности, связанной с терминальными мутациями генов BRCA 1/2.
-
Провести сравнительный многофакторный клинико - генотипический анализ наследственного рака молочной железы, ассоциированного с герминальнымими мутациями генов BRCA 1/2 и спорадического РМЖ.
-
Разработать основные принципы медико-генетического консультирования пациентов - носителей мутаций генов BRCA 1/2.
Научная новизна
В результате выполнения исследования впервые в России были использованы ДНК-диагностические методы прямого выявления терминальных мутаций генов BRCA 1 и BRCA 2 с целью подтверждения диагноза наследственного рака молочной железы и выявления наследственной предрасположенности к развитию РМЖ, РЯ и других злокачественных новообразований. Впервые охарактеризован спектр мутаций и полиморфизмов генов предрасположенности BRCA у пробандов, страдающих наследственной формой рака молочной железы и здоровых пациентов из онкологически отягощенных семей. Показана высокая частота мутации 5382 insC в российской популяции. Мутации 4816 insG, П808М, L310IP гена BRCA 2 выявлены впервые в мире. Рассчитаны риски развития РМЖ и/или РЯ, злокачественных новообразований других
локализаций в семьях пробандов - носителей мутаций генов предрасположенности BRCA. Показана частота возникновения первично-множественных опухолей у носителей мутаций генов BRCA и их родственников. Впервые продемонстрирована взаимосвязь хромосомной нестабильности и мутантного BRCA генотипа. Впервые представлены сравнительные фено-генотипические характеристики рака молочной железы, ассоциированного с терминальными мутациями генов BRCA 1 и BRCA 2. Усовершенствованы принципы медико-генетического консультирования лиц-носителей патологического BRCA-генотипа с целью ранней диагностики и профилактики. Практическая значимость.
В ходе проведения данной диссертационной работы создан канце-
регистр носителей онкопатологических генов BRCA. Собрана коллекция
образцов крови и библиотеки ДНК онкологических больных и их
родствеников. На основании проведенного клинико-генетического
исследования продемонстрирована практическая значимость ДНК-
диагностики наследственной предрасположенности (мутаций генов BRCA 1
и BRCA 2) при раке молочной железы для индивидуального
прогнозирования развития РМЖ и/или РЯ, а также злокачественных
новообразований других локализаций. Цитогенетические методы
исследования с целью выявления хромосомной нестабильности могут быть
использованы в качестве косвенного биомаркера при медико-генетическом
обследовании. Выявление носительства онкопатологического BRCA
генотипа позволит дифференцировать наследственные и спорадические
формы РМЖ с целью оптимизации методов наблюдения и лечения в
зависимости от индивидуального генотипа пациента. Формирование
канцер-регистра поможет в организации патогенетически обоснованного
мониторинга с использованием лекарственной и хирургической
профилактики, а также ранней диагностики онкологических заболеваний в
целом.
Положения, выносимые на защиту:
-
Определены спектры мутаций и полиморфизмов генов BRCA в российской популяции.
-
Агрегация рака молочной железы в семьях, где идет наследование мутаций генов BRCA 1 и BRCA 2 составляет 48% и 58% соответственно; наследование терминальных мутаций гена BRCA 1 обуславливает высокий риск развития РЯ - 30,6%. Среди злокачественных новообразований других локализаций преобладают рак желудка, рак легкого, рак эндометрия и рак толстой кишки.
-
У пробандов-носигелей мутаций генов BRCA 1/2 и их родственников повышен риск развития ПМЗН.
-
Хромосомная нестабильность ассоциирована с носительством терминальных мутаций генов предрасположенности BRCA.
-
Фенотипическая гетерогенность наследственного и спорадического РМЖ ассоциирована с мутациями генов предрасположенности BRCA.
-
Разработана система индивидуального прогнозирования развития, ранней диагностики и профилактики РМЖ.
Апробация работы. Результаты работы были представлены на II Съезде медицинских генетиков 2000, Курск; II Съезде Онкологов 2000, Киев; The III International Workshop on Advanced Genomics 2000, Japan; The 10 International Congress of Human Genetics 2001, Veinna, Austria .
Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 работ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 145 страницах машинописного текста,
Похожие диссертации на Генодиагностика наследственной предрасположенности к раку молочной железы и разработка системы индивидуального прогнозирования развития, течения и профилактики заболеванияm
