Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. Современное состояние вопроса 6
Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений и методика проведения настоящего исследования 26
Глава 3. Возможности ММГ, УЗИ и МРТ с внутривенным контрастированием в диагностике РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью 45
3.1 Результаты маммографического исследования. ММГ семиотика РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью 45
3.2. Результаты УЗИ исследования. УЗИ-семиотика РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью 54
3.3. Результаты МРТ исследования, МРТ-семиотика РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью 61
Глава 4. Сравнительная оценка возможностей лучевых методов диагностики РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью 82
Заключение 92
Выводы 101
Практические рекомендации 103
Список сокращений 105
Список литературы
- Обзор литературы. Современное состояние вопроса
- Результаты маммографического исследования. ММГ семиотика РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью
- Результаты УЗИ исследования. УЗИ-семиотика РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью
- Результаты МРТ исследования, МРТ-семиотика РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью
Обзор литературы. Современное состояние вопроса
Генетически обусловленный РМЖ характерен больше для молодого возраста – более чем 50% заболеваний встречаются в возрасте до 50 лет. По результатам работы, проводимой в РОНЦ им. Н.Н. Блохина пик заболеваемости женщин, наследующих мутации гена BRCA1, отмечен в возрастной период 35—39 лет, в группе больных-носителей мутаций BRCA2 повышение заболеваемости наблюдалось в 43 и 54 года[27]. Диагностика мутаций в данных генах имеет большое значение для профилактики и раннего выявления РМЖ. BRCA-ассоциированные опухоли повышают риск развития РМЖ приблизительно до 3% к 30 годам, возрастая до 50% к 50 годам и составляя 50-80% при достижении 70 летнего возраста [19,20,28,29,30].
Для наследственного РМЖ характерен ряд особенностей, которые отличают его от спорадической опухоли. Во-первых, для носителей генетических мутаций характерно развитие второй опухоли молочной железы[31-33]. Частота развития ипсилатеральных РМЖ составляет 49%. Эти данные отличаются от результатов исследований в общей популяции (21% в год) [32]. Риск развития контралатерального РМЖ у носителей мутаций гена BRCA 1/2 составляет 26%, 30% и 50% в течение 10 лет, 15 лет и 25 лет соответственно, при сравнении с 3% и 7% в течение 10 и 15 лет у женщин с общепопуляционным риском после постановки первичного диагноза[33,34]. При этом, чем моложе пациентка при постановке первого диагноза, тем выше риск возникновения опухоли в другой молочной железе[34].
Во-вторых, было показано, что у пациенток с генетически предрасположенным раком молочной железы опухоли характеризуется более высокой степенью злокачественности, высокой частотой эстроген-, прогестерон-отрицательных рецепторов. РМЖ у носителей герминальных мутаций чаще представлен низкодифференцированным вариантом по сравнению с контрольной группой спорадического РМЖ: 57,2 и 8,8% соответственно[29,34-39]. Кроме того, семейные и особенно BRCA ассоциированные РМЖ демонстрируют высокую скорость пролиферации[34 43]. Время удвоения опухолей составляет 46 и 52 дня для ВРСА 1 и 2 соответственно, 129 дней при семейном раке[44]. Такой быстрый опухолевый рост объясняет высокую частоту больших по размерам опухолей на момент диагностики и высокую частоту интервальных раков (т.е. опухолей, клинические проявления которых обнаруживаются между профилактическими осмотрами) в сравнении с женщинами со спорадическим раком[45-49]. Большинство молодых женщин с РМЖ уже имеют клинические симптомы на момент постановки диагноза[14].
Все перечисленные особенности РМЖ у женщин этой популяции требует отдельного особого подхода в профилактике: раннее выявление заболевания посредством скрининговых программ, химиопрофилактика и хирургические профилактические методы.
Профилактическая мастэктомия (МЭ) с последующей реконструкцией считается наиболее эффективным методом снижения риска развития РМЖ[50]. Исследования демонстрируют результаты 85-100% снижения относительного риска среди носителей, которые подверглись билатеральной профилактической МЭ [51-53]. Целесообразность выполнения профилактических мастэктомий у носителей мутаций подтверждается высокой частотой обнаружения предраковых изменений и рака in situ в удаленных органах[54]. В РФ профилактическая мастэктомия с одномоментной реконструкцией внесена в перечень медицинских технологий, разрешенных к применению в медицинской практике на 18 марта 2011 года (www. roszdravnadzor.ru]. В настоящее время показания к выполнению профилактической мастэктомии с одномоментной реконструкцией является: -наличие мутаций генов BRCA1 и BRCA2; -наличие у пациентки впервые выявленного гистологически верифицированного одностороннего РМЖ, либо РМЖ в анамнезе. Удаление яичников у женщин пременопаузального возраста при наличии мутаций генов группы BRCA снижает риск развития рака молочной железы на 50-60%[55], рака яичников на 85-95%. Двусторонняя сальпингоовариэктомия рекомендована после 35 лет в тех случаях, когда беременность более не планируется. Но данные стратегии не приемлемы для многих женщин и ограничивают себя косметическим и психологическим факторами.
Одним из направлений профилактики является химиопревентивная терапия. Клинические испытания в США показали, что применение тамоксифена на 50% снижает заболеваемость РМЖ у женщин с высоким риском. Однако при длительном (в течение 5 лет) применении тамоксифена отмечаются побочные явления – увеличение процента рака эндометрии, катаракт. По мнению ряда авторов, эффективность химиопревентивной терапии среди женщин этой группы еще не доказана[56-62].
Результаты маммографического исследования. ММГ семиотика РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью
Одним из важных показателей эффективности метода является обнаружение преинвазивных форм рака, которые характеризуются пролиферацией злокачественных клеток эпителия в пределах базальной мембраны протоков МЖ. Диагностика DCIS является прогностически значимой. Возможность диагностировать опухоль до ее инвазии позволяет выполнять хирургические вмешательства в объеме секторальной резекции без дополнительной химиотерапии (ХТ) [176,177]. До широкого распространения скрининговой ММГ DCIS обычно диагностировался после оперативного удаления подозрительных участков ткани МЖ. По данным первых результатов ММГ скрининга (1980г.) DCIS выявлялся только в 2% [178]. В настоящее время показано, что маммографический скрининг у женщин общей популяции способствует значительному росту выявления случаев протоковой карциномы (DCIS). Сегодня около 20-30% РМЖ диагностируются в доинвазивной стадии [179,180]. Примерно в 72% случаев DCIS проявляется лишь очагами микрокальцификации, которые вызываются некрозом и последующей кальцификацией остатков опухоли, что способствует эффективной диагностике РМЖ даже у молодых женщин с рентгенологически плотными МЖ. В 12% наблюдений микрокальцификация сочетается с очагом уплотнения, в 10% –имеется только уплотнение, и, наконец, в 6% случаев DCIS протекает совершенно бессимптомно. Еще сложнее выявление дольковой карциномы in situ, так как при LCIS микрокальцинация наблюдается намного реже, чем при DCIS. МРТ также имеет возможность визуализации опухолевой ткани в просвете протока. S.A. Jansen et al. (2009), изучив физиологическую основу контрастного усиления при DCIS на МРТ, пришли к выводу, что контрастный препарат выходит из капилляров в межклеточное пространство и затем проникает в протоки через измененную под действием протеолитических ферментов, секретируемых злокачественными клетками, базальную мембрану [181].
В литературе имеются противоречивые мнения по поводу чувствительности МРТ к DCIS [127,128,138,155,168,172,173,182-184]. Ранние исследования, изучающие диагностические возможности МРТ МЖ, показали, что многие DCIS, видимые на маммограммах, не были диагностированы с помощью МРТ. Было предположено, что МРТ характеризуется меньшей чувствительностью, чем ММГ, для диагностики внутрипротоковых образований [96,138,165,185,186,139,187]. Однако в последние годы стало очевидным, что диагностика внутрипротоковых опухолей является выполнимым для МРТ, в основном благодаря улучшению технических параметров МР-аппаратов и появлению новых диагностических критериев, которые отличаются от используемых в диагностике инвазивных опухолей. Согласно BI-RADS системе выделяются объемные образования и необъемные зоны контрастирования. Было показано, что ассиметричные протоковые или сегментарные зоны контрастирования чаще являются признаками DCIS [188]. DCIS в 50% случаев имеют злокачественные морфологические черты и тип накопления, в 30% – среднюю скорость накопления, в 15 % – низкую скорость накопления, в 5% – не контрастируются [189]. По данным ряда исследований МРТ позволяет ставить проспективный диагноз DCIS и даже позволяет диагностировать DCIS, невидимые при ММГ [127,137,155,156,183, 188,190-193]. Ellen Warner и соавт.(2011] провели анализ данных нескольких исследований, который включил 1275 женщин–носительниц BRCA1,2 мутаций. В исследуемую группу, в которой исследование проводилось с МРТ молочных желез, вошло 445 женщин. В контрольную группу вошли 830 женщины, которым скрининг проводился без МРТ. В исследуемой группе количество выявленных РМЖ в ранней стадии (DCIS и I ст.) преобладало: 13,8% в сравнении с 7,2% в контрольной группе. Кол-во же РМЖ в ст. II-IV было меньше в исследуемой группе в сравнении с контрольной: 1,9% и 6,6% соответственно. Авторы полагают, что возможно именно МРТ, позволив диагностировать РМЖ на ранних стадиях, сможет привести к снижению смертности от РМЖ [194].
Необходимо отметить, что BRCA1-связанные опухоли вероятно менее ассоцированы с DCIS, которые часто маммографически проявляются микрокальцинатами [193,200,201], соответственно, выявляются реже, чем ненаследственные [195,94,202-205]. Поскольку ВRСА-ассоциированные опухоли растут быстрее спорадических форм [206], было предположено, что эти опухоли становятся инвазивными до того как появляются микрокальцинаты. Это предположение основывается на относительно больших размерах выявляемых внутрипротоковых опухолей, без признаков кальцификации [207]. Данные факты уменьшают значимость ММГ у данной группы пациентов.
В исследовании Christopher C. Riedl было диагностировано большое количество повреждений, классифицированных как атипичная протоковая гиперплазия (АПГ). Эти повреждения составили 35% всех доброкачественных образований и большая часть из них была выявлена при МРТ. Последние исследования показали, что АПГ – предраковое поражение. Это подчеркивает необходимость раннего выявления предопухолевых образований, особенно в этой популяции пациентов.
Результаты УЗИ исследования. УЗИ-семиотика РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью
МРТ обнаружило 31 (97%) из 32 РМЖ. РМЖ на МР-томограммах представлен преимущественно в виде очаговых (P 0,001) или регионарных(P 0,02) зон контрастирования с дольчатой(P 0,001) или неправильной(P 0,001) формой. Чаще встречается бугристый контур(P 0,001) выявленных РМЖ. В исследовании преобладал гетерогенный тип контрастирования (P 0,001). В 8 из 31случая отмечалось кольцевидное усиление сигала(P 0,002). Одним из важных параметров анализа МР-изображений является изменение интенсивности сигнала в зависимости от времени. Наиболее характерным типом динамической кривой был третий тип (25 из 31случая) (P 0,001). При этом максимальная интенсивность сигнала в первые три минуты чаще всего находилась в диапазоне от 200 до 400 % (P 0,001).
Таким образом, МРТ диагностирует опухоли, характеризующиеся очаговыми и регионарными зонами контрастирования, с дольчатой и неправильной формой, бугристым контуром, с гетерогенным и кольцевидным типом усиление сигнала, 3 типом динамической кривой. DCIS был диагностирован в обоих случаях. Основными признаками стали ассиметричное негомогенное сегментарное усиление сигнала, неоднородной структуры. При динамическом исследовании - быстрое начальное контрастирование с последующим падением кривой (III тип кривой) (Рисунок 14а-г). постконтрастная МР-томограмма молочных желез: в ткани правой МЖ отмечено ассиметричное негомогенное сегментарное усиление сигнала неоднородной структуры; в) при динамическом исследовании - быстрое начальное контрастирование с последующим падением кривой (III тип кривой).
В четырех случаях (13%) МРТ выявило РМЖ у женщин без клинических симптомов и отрицательных результатах ММГ и/или УЗИ (у двух из этих пациенток ММГ не производилась из-за наличия имплантата, что повышает роль МРТ у женщин с эндопротезированием). Данные образования имели маленькие размеры: от 0,4см до 1,0см. В качестве примера приведем следующее наблюдение.
Клинический случай. Нами была обследована пациентка 55 лет. В анамнезе рак правой молочной железы TisN0M0, радикальная мастэктомия. Спустя 5 лет выполнено молекулярно-генетическое исследование с целью выявления структурных и функциональных изменений генов, вовлеченных в наследственный канцерогенез. При исследовании ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической крови, выявлена герминальная мутация 5382 ins C в 1755 кодоне 20 экзона гена BRCA1 в гетерозиготном положении. Заключение: наследственный BRCA1-ассоциированный рак молочной железы. При клиническом обследовании патологии не выявлено. При маммографическом и сонографическом исследованиях левой молочной железы на фоне равномерного распределения железистого, жирового и фиброзного компонентов ткани признаков узлового образования не выявлено. Однако при МРТ с контрастированием (Гадовист 7,5мл) на границе нижних квадрантов левой молочной железы выявлено образование высокой интенсивности сигнала на постконтрастных изображениях, с ровным контуром, гомогенным усилением сигнала, размером 0,4х0,3 см. При проведении динамического исследования характерно быстрое контрастирование в начальную фазу с последующим падением кривой (III тип динамической кривой изменения интенсивности сигнала). Диагноз: рак левой молочной железы, BI-RADS 5. (Рисунок 15а-е). При ретроспективном маммографическом и сонографическом исследованиях в этой области никаких изменений обнаружено не было. После планового морфологического изучения операционного материала установлен диагноз – инфильтративно-протоковый рак, 2 ст. злокачественности, размером 0,4 0,4 см. Данный пример демонстрирует возможность дополнительного метода МРТ выявить опухоль на ранней стадии при отрицательных результатах стандартного обследования.
Инфильтративный протоковый рак. МРТ МЖ: в) постконтрастный срез ткани левой МЖ: на серии МР-томограмм в ткани левой молочной железы образование высокой интенсивности сигнала, гомогенной структуры, четким контуром, размером 4 3 см; г) третий тип динамической кривой.
Инфильтративный протоковый рак, G3. Микропрепарат (ув.10 5). Причиной ложно-положительных результатов МРТ в нашем исследовании были нетипичные кривые накопления (быстрое увеличение интенсивности накопления и значительное вымывание препарата) в двух случаях фиброаденом, отнесенных к категории 4 по BI-RADS.
Ложноположительный результат (n=2) Ложноотрицательный результат (n=1) -Фиброаденома - 2 -инфильтративно-протоковый рак – 1 Ложноотрицательный результат при МРТ (таблица 31) в 1 случае был связан с отсутствием явных патологических изменений на фоне диффузного усиления сигнала по ткани всей железы. Опухоль в этом случае при ММГ проявлялась в виде микрокальцинатов на площади 1 1,1см. Данный пример показывает, что МРТ на сегодняшний день не может быть методом замены маммографии, но является обязательным методом в комплексной диагностике РМЖ у женщин с наследственной патологией.
Из 31 женщины, которым ММГ не проводилась, у 4-х был диагностирован РМЖ. Все 4 женщины с эндопротезированием молочных желез. При этом трем пациенткам диагноз был поставлен и при УЗИ, и при МРТ, в одном случае образование было верифицировано только при МРТ. В качестве примера приводим данное наблюдение.
Клинический случай. Пацинетка 44 лет, носитель гена BRCA1. Три года назад проходила лечение в РОНЦ им. Н.Н. Блохина по поводу рака левой молочной желез, была выполнена радикальная мастэктомия левой молочной железы с одномоментной реконструкцией обеих молочных желез. При очередном обследовании при УЗИ патологических изменений выявлено не было, маммография не выполнялась из-за наличия имплантов. Однако при МРТ (Рисунок 16а-в) на постконтрастных томограммах в зоне послеоперационного рубца левой молочной железы определилась зона высокой интенсивности сигнала неправильной формы, без четких контуров, негомогенным усилением сигнала. При динамическом наблюдении – быстрое увеличение интенсивности сигнала с последующим падением кривой (III тип кривой). Диагноз: рак (рецидив) левой молочной железы (BI-RADS 5). При гистологическом исследовании – инфильтративно-протоковый рак молочной железы.
Результаты МРТ исследования, МРТ-семиотика РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью
Одной из задач исследования является оценка семиотики РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью. Необходимость уточнения данного вопроса возникла из-за встречаемых в литературе сообщений о преобладании атипичной семиотической картины (четкий, ровный контур, однородная структура) наследственных форм рака. При анализе рентгенологической, ультразвуковой и МРТ семиотики диагностированных наследственных форм РМЖ в нашем исследовании никаких особенностей не было выявлено. Карциномы имели морфологические признаки, характерные для злокачественных изменений [93-96]. Это относится как к маммографии, так и к УЗИ и МРТ. Таким образом, предположения ряда авторов о преобладании в группе генетических раков морфологических признаков доброкачественного характера в нашем исследовании не подтвердилось.
При анализе эффективностей методов диагностики были учтены возраст пациенток. Целью деления пациенток на возрастные группы младше и старше 40 лет было определить зависимость эффективности разных методов обследования от преобладания в ткани молочных желез фиброзно-железистого компонента, характерного для молодого возраста. Одной из важных задач является решение вопроса о необходимости использования ММГ у молодых женщин. Во-первых, женщины хоть и подвергаются воздействию относительно низкой дозы, наличие дефекта в одном из генов РМЖ может способствовать вредному эффекту радиации [99-103]. Во вторых, по данным зарубежных авторов чувствительность ММГ у женщин с наследственной предрасположенностью низкая. В нашем исследовании чувствительность составила лишь 67%. Чувствительность ММГ низкая особенно в группе женщин до 40 лет – 56%. Чувствительность ММГ в группе пациенток в возрасте старше 40 лет достоверно выше, но также невысокая – 75%. Это связано с тем, что средний возраст даже в этой группе находится в пределах 50 лет (48 лет). Утверждать о целесообразности использования ММГ в группе женщин молодого возраста затруднительно. ММГ не выполняется при наличии имплантатов в ткани молочных желез. В нашем исследовании среди 14 женщин с эндопротезированием МЖ у 4 диагностирован РМЖ (УЗИ выявило 3 РМЖ, МРТ – 4 РМЖ). В группе этих пациенток особенно необходимо использование дополнительного метода МРТ из-за сложности проведения пальпаторного метода и УЗИ недоступных для визуализации зон из-за наличия имплантата в ткани МЖ.
Эффективность УЗИ, как самостоятельного метода, представляется ниже, чем МРТ и маммографии. УЗИ выявило 4 РМЖ, не диагностируемых при ММГ. УЗИ дополняло ММГ, но не МРТ: УЗИ как единственный метод не выявил ни одного РМЖ. При УЗИ в нашем исследовании был высокий процент ложно-отрицательных результатов (38%). Однако показатель специфичности УЗИ не уступают МРТ, и даже превышают показатели специфичности ММГ. УЗИ не используется как самостоятельный метод, а является дополнительным методом к ММГ и МРТ. Оценив результаты данных УЗИ у женщин возраста до и после 40 лет было показано, что фактор преобладания фиброзно-железистого компонента в ткани молочных желез в репродуктивном возрасте не понижает эффективность сонографического исследования. Чувствительность УЗИ даже ниже у женщин более старшего возраста, для которых характерно преобладание жирового компонента в ткани молочных желез: чувствительность женщин младше 40 лет – 54%, старше 40 лет - 62%. УЗИ используется как доступный, экономичный метод навигации при проведении биопсии и оценки состояния лимфатических узлов регионарных зон (аксиллярных, подключичных, надключичных).
МРТ молочных желез характеризуется высокими показателями благодаря физико-техническим особенностям. Чувствительность МРТ достигает по данным ряда авторов 100%[154]. Поэтому использование его в исследовании молодых женщин с наследственной предрасположенностью к РМЖ стало рекомендоваться многим зарубежными авторами в качестве обязательного метода. [127,128,138,153,155,156,168,169]. В нашем исследовании также наиболее высокие показатели информативности вне зависимости от данных клинического обследования и возраста пациенток отмечаются при использовании МРТ (чувствительность 97%). МРТ позволила не только обнаружить большее количество РМЖ (31 из 32 РМЖ) при сравнении с ММГ и УЗИ (в том числе и протоковый РМЖ), но и диагностировать РМЖ при клинически и рентгенологически скрытых образованиях. В группе женщин без клинических признаков РМЖ МРТ продемонстрировала хорошую визуализацию РМЖ ранних стадий: минимальный размер диагностируемой опухоли составил 3 4 мм. МРТ не диагностировала 1 РМЖ, основными проявлениями которого были микрокальцинаты на рентгенологических снимках. При проведении МРТ получены два ложно-положительных результата, связанные с активной васкуляризацией фиброаденом. Разницы чувствительности МРТ в группах старше и младше 40 лет не наблюдается. Это свидетельствует в пользу независимости данного метода от фактора преобладания фиброзно-железистого компонента в ткани молочных желез. Метод характеризуется высокими показателями эффективности у женщин любого возраста. МРТ рекомендуется для обследования женщин с эндопротезированием МЖ. Метод позволяет определить целостность и состояние имплантов, а также оценить ткань молочной железой, перекрываемой имплантом и не видимой при других исследованиях.
![Ретроспективное исследование эволюции методов лечения и постановки ранней диагностики рака молочной железы (на примере Свердловской обл. за 1950 - 2000 гг.) [Электронный ресурс]](/i/i/4359/190560.png "Ретроспективное исследование эволюции методов лечения и постановки ранней диагностики рака молочной железы (на примере Свердловской обл. за 1950 - 2000 гг.) [Электронный ресурс] Титаренко Руслан Андреевич")
